Дантролен (Dantrolene)

Механизм действия. Рецептор для дантролена не определен. Дантролен, меченный радиоактивным изотопом, связывается со специфическими компонентами клеток поперечнополосатых мышц, а именно с Т-трубочками и саркоплазматическим ретикулумом, однако кинетика связывания между двумя органеллами различается. Связывание рианодина конкурирует со связыванием кальция в данных органеллах; ещё одним доказательством специфичности связывания является то, что дантролен ингибирует связывание рианодина с везикулами саркоплазматического ретикулума, полученного из скелетной мышцы кролика. В состоянии покоя дантролен снижает концентрацию кальция в саркоплазме. Это может быть более важным для поражённых мышц (например, при злокачественной гипертермии у человека и при стрессовом синдроме у свиней), чем для мышц с нормальной функцией. Дантролен связывается с другими рецепторами в отличие от блокаторов кальциевых каналов, нитрендипина или кальмодулина. Электрофизиологические доказательства того, что дантролен препятствует притоку кальция в клетку, отсутствуют. Не сообщалось о вызванном дантроленом параличе у животных или человека; в миоцитах имеются альтернативные источники кальция, которые не подвержены воздействию дантролена.

Фармакодинамические эффекты. Дантролен снижает внутриклеточную концентрацию кальция в скелетных мышцах. Концентрация кальция может быть ниже как в состоянии покоя, так и в результате снижения высвобождения кальция из саркоплазматического ретикулума в ответ на стандартное воздействие. Данный эффект наблюдается в волокнах поперечнополосатой мышцы нескольких видов и не наблюдается в миокарде. Быстрые волокна могут быть более чувствительны к действию дантролена, чем медленные. Клиническая эффективность и безопасность. В исследованиях in vitro и на животных наблюдались другие различные свойства дантролена. Дантролен может ингибировать высвобождение кальция из гладкого эндоплазматического ретикулума гладких мышц, однако дантролен не оказывает влияния на изолированные гладкие мышцы мочевого пузыря человека. Кальций-зависимый пресинаптический выброс нейротрансмиттера может также ингибироваться дантроленом. Клиническая значимость данного наблюдения не продемонстрирована. Исследования изолированных функциональных мышц. Повышение внутриклеточной концентрации свободных ионов кальция является обязательным этапом в сопряжении возбуждения-сокращения скелетной мышцы. Дантролен действует как миорелаксант периферического действия, который совершенно отличен от такового у препаратов, блокирующих нервно-мышечную передачу в мышцах. В отличие от лекарственных препаратов, миорелаксантов центрального действия, дантролен действует непосредственно на клетки скелетных мышц. На ткань предсердия кролика дантролен не воздействует, но он может быть антагонистом инотропных средств, которые действуют за счёт увеличения интрамиокардиального внутриклеточного содержания ионов кальция, например антоплеурина-а.

Распределение. Дантролен является чрезвычайно липофобным препаратом. Кроме того, он не обладает гидрофильностью. Дантролен in vitro связывается с человеческим сывороточным альбумином в молярном соотношении от 0,95:1,68. Константа ассоциации in vitro составляет от 2,3 до 5,4 × 10⁻⁵ моль⁻¹. In vitro дантролен может вытесняться из связи с альбумином варфарином, клофибратом и толбутамидом. Сведения об указанных взаимодействиях не подтверждены у человека. При однократном внутривенном введении первичный объем распределения составляет около 15 литров.

Биотрансформация. Инактивация происходит в первую очередь посредством метаболизма в печени. Имеются два альтернативных метаболических пути. Большая часть препарата гидроксилируется до 5-гидроксидантролена. Вспомогательный метаболический путь включает нитро-восстановление до аминодантролена, который затем ацетилируется (соединение F-490). 5-гидрокси-метаболит является миорелаксантом, обладающим почти такой же специфической активностью, как и исходная молекула, и может характеризоваться более длительным периодом полувыведения, чем исходное соединение. Соединение F-490 обладает намного меньшей специфической активностью и, вероятно, неактивно в концентрациях, достигаемых в клинических образцах.

Элиминация. Период полувыведения из плазмы крови у большинства людей составляет от 5 до 9 часов, хотя имеются сообщения о диапазоне зарегистрированного периода полувыведения после однократной внутривенной дозы 12,1 ± 1,9 часа. Метаболит 5-гидроксидантролен, соединение F-490 и неизмененный дантролен (соль или свободная кислота) выводятся с мочой в соотношении 79:17:4, соответственно. Доля препарата, выводимая с калом, зависит от введенной дозы.

• Лечение злокачественной гипертермии (Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 20 мг)

• Гиперчувствительность к дантролену.

• Симптомы гиперкалиемии (мышечный паралич, изменения на ЭКГ, нарушения ритма при брадикардии) или уже существующая гиперкалиемия (почечная недостаточность, интоксикация дигиталисом и т.д.).

Беременность. Данные о применении дантролена у беременных женщин отсутствуют. Дантролен проникает через плаценту. Препарат не следует применять во время беременности, если только клиническое состояние женщины не требует терапии дантроленом.

Лактация. Необходимо прекратить грудное вскармливание при применении препарата. Дантролен проникает в грудное молоко человека и определяется в низкой концентрации (менее 2 мкг/мл) после повторного внутривенного введения в течение 3 дней.

Данные о влиянии препарата на фертильность у человека отсутствуют.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 20 мг:

Режим дозирования. При появлении признаков злокачественной гипертермии следует прекратить применение средств для общей анестезии. После этого необходимо быстро ввести препарат внутривенно в начальной дозе 1 мг/кг. Если физиологические и метаболические нарушения сохраняются или появляются снова, следует ввести препарат повторно до достижения суммарной суточной дозы 10 мг/кг. В соответствии с опытом клинического применения дантролена, средняя доза, необходимая для купирования проявлений злокачественной гипертермии, составляет 2,5 мг/кг. В случае обострения или рецидива следует повторно ввести препарат в последней эффективной дозе.

У некоторых пациентов для купирования злокачественной гипертермии требуется введение до 10 мг/кг дантролена. Человеку с массой тела 70 кг для введения этой дозы потребуется приблизительно 36 флаконов препарата. Такой объем вводится в течение приблизительно полутора часов.

Способ применения. Препарат предназначен только для внутривенного введения. Препарат подлежит восстановлению перед введением. Внешний вид препарата перед восстановлением: порошок или пористая масса желто-оранжевого цвета; внешний вид восстановленного раствора: прозрачный желто-оранжевый или оранжевый раствор. Содержимое каждого флакона восстанавливают добавлением 60 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения препарата. Восстановленный раствор необходимо использовать не позднее 6 часов после восстановления. Полученный раствор дантролена необходимо профильтровать непосредственно перед введением.

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Гиперкалиемия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Частота неизвестна

Сонливость — Частота неизвестна

Судороги — Частота неизвестна

Нарушение речи — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Сердечная недостаточность — Частота неизвестна

Брадикардия — Частота неизвестна

Тахикардия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Отек легких — Частота неизвестна

Плевральный выпот — Частота неизвестна

Дыхательная недостаточность — Частота неизвестна

Одышка — Частота неизвестна

Угнетение дыхания — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в животе — Частота неизвестна

Спазмы в животе — Частота неизвестна

Тошнота — Частота неизвестна

Рвота — Частота неизвестна

Диарея — Частота неизвестна

Желудочно-кишечное кровотечение — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушение функции печени, включая печеночную недостаточность со смертельным исходом — Частота неизвестна

Желтуха — Частота неизвестна

Гепатит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Гипергидроз — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Слабость мышц кистей — Частота неизвестна

Слабость в ногах — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Кристаллурия — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Общая слабость — Частота неизвестна

Усталость — Частота неизвестна

Сыпь — Частота неизвестна

Эритема — Частота неизвестна

Боль в месте введения — Частота неизвестна

Тромбофлебит — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных частоту оценить невозможно).

Симптомы. О случаях передозировки не сообщалось.

Блокаторы кальциевых каналов

Комбинация терапевтических доз дантролена и верапамила при внутривенном введении свиньям, находящимся под анестезией галотан/альфа-хлоралоза, приводила к фибрилляции желудочков и сосудистому коллапсу в сочетании с выраженной гиперкалиемией. Имеются также редкие сообщения о случаях сердечно-сосудистой недостаточности в сочетании с выраженной гиперкалиемией у пациентов, получивших дантролен внутривенно в сочетании с блокаторами кальциевых каналов. Не рекомендуется применять дантролен совместно с блокаторами кальциевых каналов, например с верапамилом, при купировании злокачественной гипертермии до установления релевантности данных результатов для человека.

Недеполяризующие миорелаксанты

Введение дантролена может усиливать нервно-мышечную блокаду, вызываемую векурония бромидом.

Злокачественная гипертермия. При появлении признаков злокачественной гипертермии все анестетики следует незамедлительно отменить. Рекомендуется подача 100 % кислорода. Применение дантролена для купирования злокачественной гипертермии не является заменой поддерживающего лечения. Следует прекратить применение препаратов-триггеров (средства для ингаляционной анестезии, миорелаксанты деполяризующие периферического действия), следить за повышением потребности в кислороде, при развитии метаболического ацидоза проводить симптоматическую терапию. При необходимости следует охлаждать пациента, оценивать количество выделяемой мочи и корректировать возникающие нарушения электролитного баланса.

Миорелаксирующее действие. Дантролен является миорелаксантом и требует соответствующего поддержания проходимости дыхательных путей; при необходимости должны быть доступны средства механической респираторной поддержки (для интубации трахеи и искусственной вентиляции легких).

Введение и риск некроза тканей. Из-за высокого значения pH раствора дантролена и возможного некроза тканей необходимо соблюдать осторожность при внутривенном введении препарата, чтобы избежать экстравазации раствора в окружающие ткани. Следует избегать попадания раствора на кожу. При попадании раствора на кожу его необходимо смыть достаточным количеством воды. Из-за возможного появления нерастворенных кристаллов / частиц в восстановленном растворе и последующего потенциального риска усиления реакций в месте введения / некроза тканей, всегда необходимо фильтровать приготовленный раствор.

Гиперкалиемия. Следует соблюдать осторожность при появлении симптомов гиперкалиемии (мышечный паралич, изменения на ЭКГ, нарушения ритма при брадикардии) или в случаях уже существующей гиперкалиемии (почечная недостаточность, интоксикация дигиталисом и т.д.), поскольку в ходе исследований на животных было продемонстрировано повышение уровня калия в сыворотке крови в результате применения дантролена.

Нарушения функции печени. Имеются сообщения о нарушениях функции печени на фоне терапии дантроленом, в том числе о случаях гепатита и печеночной недостаточности со смертельным исходом. Несмотря на кратковременное применение препарата, риск нарушения функции печени может возрастать с увеличением дозы и продолжительности лечения, в соответствии с опытом применения дантролена в лекарственной форме для приема внутрь. Однако у некоторых пациентов поражение печени может возникать после однократного введения и иметь характер идиосинкразической реакции или реакции гиперчувствительности.

Прием пищи. Следует предупредить пациентов о необходимости соблюдать осторожность при приеме пищи в день введения препарата, поскольку сообщалось о трудностях при глотании и риске обструкции дыхательных путей.

В послеоперационном периоде могут отмечаться такие симптомы, как общая слабость, слабость мышц кистей, слабость в ногах (особенно при ходьбе вниз по лестнице), а также головокружение. Поскольку данные симптомы могут сохраняться до 48 ч, пациентам следует отказаться от управления транспортными средствами и механизмами или от занятий другой опасной деятельностью в течение этого времени.