Инотузумаб озогамицин (Inotuzumab Ozogamicin)

Механизм действия

Инотузумаб озогамицин представляет собой конъюгат антитело-лекарственное средство (АЛС), состоящий из моноклонального антитела к CD22, ковалентно связанного с N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразидом. Инотузумаб представляет собой гуманизированный иммуноглобулин класса G 4-го подтипа (IgG4), специфически распознающий человеческий CD22. Малая молекула, N-ацетил-гамма-калихеамицин, является цитотоксическим продуктом. N-ацетил-гамма-калихеамицин ковалентно присоединён к антителу через расщепляемый кислотой линкер. Доклинические данные позволяют предположить, что противоопухолевая активность препарата проявляется благодаря связыванию АЛС с клетками опухоли, экспрессирующими CD22, с последующей интернализацией комплекса ADC-CD22 и внутриклеточным высвобождением N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида через гидролитическое расщепление линкера. Активация N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида вызывает двухцепочечные разрывы ДНК с последующей индукцией остановки клеточного цикла и гибелью клеток путём апоптоза. Фармакодинамические эффекты В период лечения фармакодинамический эффект при применении инотузумаба озогамицина характеризовался уменьшением количества CD22-позитивных лейкозных клеток. Электрофизиология сердца На основании популяционной оценки фармакокинетики/фармакодинамики было сделано предположение о наличии корреляции между повышением концентраций инотузумаба озогамицина в сыворотке крови и удлинением интервала QTc у пациентов с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) и неходжкинской лимфомой (НХЛ). Медиана (верхняя граница 95% ДИ) для изменения QTcF при значении Cmax, превышающем терапевтические концентрации, составила 3,87 мс (7,54 мс).

Всасывание. У пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ, получавших лечение инотузумабом озогамицином в рекомендованной начальной дозе 1,8 мг/м² на цикл, экспозиция в равновесном состоянии была достигнута к циклу 4. Средняя (СО) максимальная концентрация (Cmax) инотузумаба озогамицина в сыворотке крови составила 308 нг/мл (362). Среднее (СО) значение смоделированной общей площади под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) в течение цикла в равновесном состоянии составило 100 мкг·час/мл (32,9).

Распределение. В условиях in vitro связывание N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 97%. В условиях in vitro N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид является субстратом Р-гликопротеина (P-gp). В организме человека общий объём распределения инотузумаба озогамицина составляет приблизительно 12 л.

Биотрансформация. В условиях in vitro N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид, главным образом, метаболизируется путём неферментативного восстановления. Уровни N-ацетил-γ-калихеамицина диметилгидразида в сыворотке крови человека обычно были ниже предела количественного определения (50 пг/мл), однако у некоторых пациентов регистрировались единичные измеримые концентрации неконъюгированного калихеамицина до 276 пг/мл.

Элиминация. У 234 пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ клиренс инотузумаба озогамицина в равновесном состоянии составил 0,0333 л/ч, а конечный период полувыведения (t½) в конце цикла 4 составил приблизительно 12,3 дня. После введения многократных доз между циклами 1 и 4 наблюдали повышение накопления инотузумаба озогамицина в 5,3 раза. Фармакокинетика инотузумаба озогамицина хорошо характеризовалась с помощью 2-компартментной модели, включающей компоненты линейного и зависимого от времени клиренса.

Особые группы. По данным фармакокинетического популяционного анализа возраст, раса и пол не влияли в значительной мере на распределение инотузумаба озогамицина. У пациентов с нарушением функции печени (категории B1 и B2 по классификации NCI ODWG) клиренс был аналогичен клиренсу у пациентов с нормальной функцией печени; у пациентов с нарушением функции печени категорий C и D снижение клиренса не отмечалось. У пациентов с нарушением функции почек лёгкой, средней или тяжёлой степени (КК 60–89, 30–59 или 15–29 мл/мин) клиренс был аналогичен клиренсу у пациентов с нормальной функцией почек; применение у пациентов с терминальной стадией болезни почек не изучалось. При применении дозы, рекомендованной для взрослых, медиана системного воздействия у пациентов детского возраста с ОЛЛ (в возрасте от ≥ 1 до < 18 лет) была на 25% выше, чем у взрослых.

• Монотерапия для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным CD22-положительным B-клеточным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) из клеток-предшественников. В том числе у взрослых пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме (Ph+) B-клеточным ОЛЛ из клеток-предшественников после неудачной терапии как минимум одним ингибитором тирозинкиназы (ИТК) (Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий)

• Гиперчувствительность к инотузумаб озогамицину.
• Пациенты, у которых ранее была выявлена или отмечается на данный момент веноокклюзионная болезнь печени/синдром синусоидальной обструкции (ВОБП/ССО).
• Пациенты с тяжёлым заболеванием печени (например, цирроз, узловая регенеративная гиперплазия, гепатит в активной стадии).

• Пациенты с удлинением интервала QT в анамнезе или с предрасположенностью к его удлинению.
• Пациенты, получающие лекарственные препараты, обладающие известной способностью удлинять интервал QT.
• Пациенты с электролитными нарушениями.
• Пациенты, ранее перенёсшие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).
• Пациенты с наличием в анамнезе заболеваний печени.

Беременность. Данные о применении инотузумаба озогамицина у беременных женщин отсутствуют. Результаты доклинических исследований показали, что инотузумаб озогамицин может оказывать отрицательное воздействие на эмбрион и плод при применении беременной женщиной. В исследованиях на животных обнаружена репродуктивная токсичность. Препарат нельзя применять у беременных женщин, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Беременные женщины или пациентки, забеременевшие во время терапии, или мужчины — партнёры беременных женщин, получающие терапию, должны быть проинформированы о потенциальном риске для плода. Женщины с детородным потенциалом должны избегать беременности во время лечения; женщины должны использовать надёжные методы контрацепции во время терапии и в течение не менее 8 месяцев после введения последней дозы, мужчины, чьи партнёрши способны к деторождению, — во время терапии и в течение не менее 5 месяцев после введения последней дозы.

Лактация. Сведения о проникновении инотузумаба озогамицина или его метаболитов в грудное молоко человека, его влиянии на новорождённых, находящихся на грудном вскармливании, или на выработку грудного молока, отсутствуют. В связи с возможностью развития нежелательных реакций у новорождённых, находящихся на грудном вскармливании, женщинам не следует кормить грудью во время лечения препаратом и, по меньшей мере, в течение 2 месяцев после получения последней дозы препарата.

По данным доклинических исследований, при применении инотузумаба озогамицина у женщин и мужчин может быть нарушена репродуктивная функция. Данные о влиянии на репродуктивную функцию пациентов отсутствуют. И мужчинам, и женщинам необходимо получить рекомендации по сохранению репродуктивной функции, прежде чем начинать лечение.

Препарат предназначен для внутривенного введения. Инфузию следует проводить в течение 1 часа. Препарат не следует вводить внутривенно струйно или болюсно. Препарат следует вводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний, в условиях, где могут быть немедленно проведены все необходимые реанимационные мероприятия.

Режим дозирования (взрослые): Препарат следует вводить циклами продолжительностью от 3 до 4 недель. Для пациентов, которым планируется ТГСК, рекомендуемая продолжительность лечения составляет 2 цикла (третий цикл рассматривается у пациентов, не достигших полной ремиссии (ПР) или полной ремиссии с неполным гематологическим восстановлением (ПРНГВ) и без минимальной остаточной болезни после 2 циклов). Пациентам, которым не планируется ТГСК, может проводиться максимум до 6 циклов. У всех пациентов, у которых не была достигнута ПР/ПРНГВ в течение 3 циклов, лечение должно быть прекращено.

Цикл 1 (все пациенты): Рекомендуемая общая доза составляет 1,8 мг/м² на цикл при введении в виде 3 отдельных доз: в день 1 — 0,8 мг/м², в день 8 — 0,5 мг/м² и в день 15 — 0,5 мг/м². Продолжительность цикла 1 составляет 21 день, но может быть продлена до 28 дней в случае достижения пациентом ПР или ПРНГВ и (или) с целью разрешения явлений токсичности.

Последующие циклы: Для пациентов, достигших ПР или ПРНГВ, рекомендуемая общая доза составляет 1,5 мг/м² на цикл (по 0,5 мг/м² в дни 1, 8 и 15); для пациентов, у которых не была достигнута ПР или ПРНГВ, — 1,8 мг/м² на цикл (0,8 мг/м² в день 1, по 0,5 мг/м² в дни 8 и 15). Продолжительность последующих циклов составляет 28 дней.

Премедикация: До введения препарата рекомендуется проведение премедикации глюкокортикостероидами, жаропонижающими и антигистаминными препаратами. Для пациентов с высокой опухолевой нагрузкой перед началом введения рекомендуется провести премедикацию для снижения уровня мочевой кислоты и регидратационную терапию. Для пациентов с циркулирующими лимфобластами до введения первой дозы рекомендуется проведение циторедуктивной терапии.

Модификация дозы: Может потребоваться временное прекращение применения, снижение дозы или полная отмена препарата на основе индивидуальной безопасности и переносимости (при явлениях гематологической и негематологической токсичности, гепатотоксичности, реакциях на инфузию). Если дозу снижают по причине связанной с препаратом токсичности, её нельзя повышать повторно.

Особые группы пациентов: Корректировка начальной дозы у пожилых пациентов, у пациентов с нарушением функции печени (общий билирубин ≤ 1,5×ВГН и АСТ/АЛТ ≤ 2,5×ВГН) и у пациентов с нарушением функции почек лёгкой, средней или тяжёлой степени не требуется. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены; рекомендаций по режиму дозирования дать невозможно.

Нежелательная реакция — Частота

Инфекции и инвазии

Инфекция (в том числе сепсис и бактериемия, грибковая инфекция, инфекция нижних и верхних дыхательных путей, бактериальная, вирусная инфекция, инфекция желудочно-кишечного тракта, инфекция кожи) — Очень часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Фебрильная нейтропения — Очень часто

Нейтропения — Очень часто

Тромбоцитопения — Очень часто

Лейкопения — Очень часто

Лимфопения — Очень часто

Анемия — Очень часто

Панцитопения — Часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Часто

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Очень часто

Синдром лизиса опухоли — Часто

Гиперурикемия — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Нарушения со стороны сосудов

Кровотечения (включая кровотечения в центральной нервной системе, из верхних и нижних отделов ЖКТ, носовое кровотечение) — Очень часто

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в животе — Очень часто

Рвота — Очень часто

Диарея — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Стоматит — Очень часто

Запор — Очень часто

Асцит — Часто

Вздутие живота — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гипербилирубинемия — Очень часто

Повышенный уровень трансаминаз — Очень часто

Повышенный уровень гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) — Очень часто

Веноокклюзионная болезнь печени/синдром синусоидальной обструкции (ВОБП/ССО) — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Пирексия — Очень часто

Повышенная утомляемость — Очень часто

Озноб — Очень часто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышенный уровень щелочной фосфатазы — Очень часто

Повышенный уровень амилазы — Часто

Повышенный уровень липазы — Часто

Удлинение интервала QT на ЭКГ — Часто

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Инфузионная реакция — Очень часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. В клинических исследованиях у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ максимальная разовая и общая доза инотузумаба озогамицина составляла 0,8 мг/м² и 1,8 мг/м² на цикл соответственно при введении в виде трёх отдельных доз в дни 1, 8 и 15. Передозировка может вызвать нежелательные реакции, соответствующие реакциям, наблюдаемым в рекомендованной терапевтической дозе.

Лечение. В случае передозировки следует временно прекратить инфузию и наблюдать за пациентами на предмет развития нежелательных реакций. Следует рассмотреть вопрос о применении соответствующих поддерживающих мер. Все последующие решения о возобновлении применения препарата в надлежащей дозе должны приниматься с учётом индивидуальной клинической ситуации.

Ингибиторы и индукторы изоферментов цитохрома P450 (CYP) и уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (УГТ)

На основании данных, полученных in vitro, совместное введение инотузумаба озогамицина и ингибиторов или индукторов изоферментов цитохрома P450 (CYP) или уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (УГТ), то есть ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, вряд ли может изменить экспозицию N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида. Также маловероятно, что инотузумаб озогамицин и N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид изменят экспозицию субстратов изоферментов CYP, субстратов ферментов УГТ или основных транспортёров лекарственных препаратов.

Препараты, удлиняющие интервал QT

У пациентов, получающих инотузумаб озогамицин, наблюдали удлинение интервала QT. Следует тщательно рассматривать совместное применение инотузумаба озогамицина и лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT или вызывающих полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт». В случае совместного применения с такого типа препаратами следует осуществлять мониторинг интервала QT.

Живые вирусные вакцины

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами во время или после применения препарата не изучалась. Не рекомендуется вакцинировать пациентов живыми вирусными вакцинами в течение, по меньшей мере, 2 недель перед началом лечения, во время лечения и до восстановления уровня B-лимфоцитов после последнего цикла лечения.

Прослеживаемость. Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов в медицинской карте пациента следует чётко указывать торговое название и номер серии введённого препарата.

Гепатотоксичность, включая ВОБП/ССО. У пациентов, получавших препарат, регистрировалась гепатотоксичность, в том числе тяжёлые, угрожающие жизни, а иногда летальные случаи ВОБП/ССО. Лечение приводило к значительному повышению риска развития ВОБП/ССО по сравнению со стандартными схемами химиотерапии; данный риск был наиболее заметным среди пациентов, которым впоследствии проводили ТГСК. Следует избегать применения режимов кондиционирования для ТГСК, включающих 2 алкилирующих препарата. У всех пациентов до и после введения каждой дозы следует осуществлять мониторинг биохимических показателей функции печени (АСТ, АЛТ, общий билирубин, щелочная фосфатаза). При развитии ВОБП/ССО терапию следует полностью прекратить.

Миелосупрессия/цитопении. Были зарегистрированы случаи нейтропении, тромбоцитопении, анемии, лейкопении, фебрильной нейтропении, лимфопении и панцитопении, некоторые из которых представляли угрозу для жизни. До введения каждой дозы следует проводить клинический анализ крови, осуществлять контроль признаков и симптомов инфекционных заболеваний, кровотечений/кровоизлияний и других последствий миелосупрессии. При необходимости следует применять профилактические противомикробные средства.

Реакция на инфузию. Пациентов следует тщательно наблюдать в ходе инфузии и, по меньшей мере, в течение 1 часа после её окончания на предмет потенциального возникновения реакций на инфузию (гипотензия, приливы крови, нарушение дыхания). До введения препарата рекомендуется проведение премедикации. При тяжёлых или угрожающих жизни реакциях на инфузию лечение должно быть полностью прекращено.

Синдром лизиса опухоли (СЛО). Были зарегистрированы случаи СЛО, которые могут быть жизнеугрожающими или летальными. У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой до начала введения рекомендуется проводить премедикацию для снижения уровня мочевой кислоты и регидратацию.

Удлинение интервала QT. У пациентов наблюдали удлинение интервала QT. Препарат следует вводить с осторожностью пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе или с предрасположенностью к его удлинению, получающим препараты с известной способностью удлинять интервал QT, и пациентам с электролитными нарушениями. До начала лечения и периодически в ходе лечения пациентам следует выполнять ЭКГ и определять уровень электролитов в крови.

Повышенные уровни амилазы и липазы. Были зарегистрированы случаи повышения амилазы и липазы. Следует осуществлять мониторинг повышения уровня данных ферментов, оценивать возможность развития заболеваний гепатобилиарной системы.

Иммунизация. Не рекомендуется вакцинировать пациентов живыми вирусными вакцинами в течение, по меньшей мере, 2 недель перед началом лечения, во время лечения и до восстановления уровня B-лимфоцитов после последнего цикла лечения.

Препарат оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Во время лечения пациенты могут испытывать повышенную утомляемость. В связи с этим при управлении транспортными средствами и работе с механизмами следует соблюдать осторожность.