Азатиоприн (Azathioprine)

Азатиоприн – это имидазольное производное 6-меркаптопурина (6-МП), конкурентный антагонист гипоксантина, по химическому строению и биологическому действию близок к пуриновым основаниям; оказывает иммунодепрессивное и цитостатическое действие. Включаясь в метаболические реакции, нарушает синтез нуклеиновых кислот, конкурирует с гипоксантином и гуанином за гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазу, переводящую пуринетол в тиоинозиновую кислоту (ТИК). ТИК подавляет ряд реакций с участием инозиновой кислоты (ИК), включая превращение ИК в ксантиновую и адениловую кислоты. В ходе метилирования ТИК образуется метаболит, блокирующий глутамин-5-фосфорибозилпирофосфат аминотрансферазу – фермент, инициирующий путь пуринового синтеза рибонуклеотидов. В связи с потерей способности клеток образовывать ТИК, возможно развитие резистентности опухолевых клеток к азатиоприну. Иммунодепрессивное действие обусловлено гипоплазией лимфоидной ткани, снижением количества Т-лимфоцитов, нарушением синтеза Ig, появлением в крови атипичных фагоцитов и подавлением клеточно-опосредованных аллергических реакций. В сравнении с меркаптопурином иммунодепрессивное действие выражено относительно сильнее (при меньшей цитостатической активности). В больших дозах (10 мг/кг) угнетает функцию костного мозга, подавляет пролиферацию гранулоцитов, вызывает лейкопению.

Всасывание. Азатиоприн хорошо всасывается в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Средняя относительная биодоступность 6-МП была примерно на 27 % ниже после приема с пищей и молоком по сравнению с приемом натощак. Время достижения максимальной концентрации – 1–2 ч.

Распределение. Связь с белками плазмы – низкая. Проникает через плаценту, накапливается в грудном молоке. Среднетерапевтические дозы создают в крови очень низкие концентрации (менее 1 мкг/мл), не коррелирующие с выраженностью и продолжительностью эффекта.

Биотрансформация. После «первого прохождения» через печень метаболизируется в 6-МП (активный метаболит), быстро захватывается из крови тканями. Окисление и метилирование – в печени, эритроцитах с образованием фармакологически неактивного метаболита (6-тиомочевая кислота) под воздействием ксантиноксидазы. Период полувыведения (Т½) – 4–6 ч.

Элиминация. Азатиоприн преимущественно выводится в виде 6-тиоурациловой кислоты почками. В моче также определяется в незначительном количестве 1-метил-4-нитро-5-тиоимидазол. Только небольшое количество принятой дозы азатиоприна выводится почками в неизмененном виде. Удаляется при проведении гемодиализа, быстро исчезает из кровеносного русла.

Особые группы пациентов. У пациентов с нарушением функции почек различий в фармакокинетике 6-МП у пациентов с уремией по сравнению с пациентами с трансплантацией почки не выявлено; азатиоприн и/или его метаболиты выводятся при гемодиализе (примерно 45 % радиоактивных метаболитов выводится за 8 часов диализа); следует рассмотреть вопрос о снижении дозы. У пациентов с нарушением функции печени воздействие 6-МП было в 1,6 раза выше при печеночной недостаточности без цирроза и в 6 раз выше при печеночной недостаточности с циррозом по сравнению с пациентами без заболеваний печени, в связи с чем следует рассмотреть вопрос о снижении дозы. Детям с избыточной массой тела могут потребоваться более высокие дозы (среднее значение AUC₀₋∞ 6-МП в группе выше 75-го процентиля по массе тела было в 2,4 раза ниже).

• Профилактика реакции отторжения при трансплантации почек, сердца, печени (в комбинации с глюкокортикостероидами и/или другими иммунодепрессантами) (T86.1, T86.2, T86.4) (Все формы)
• Воспалительные заболевания кишечника средней степени тяжести и тяжелые (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит) при необходимости глюкокортикостероидной терапии, при непереносимости глюкокортикостероидной терапии или при рефрактерности к другой стандартной терапии первой линии (K50, K51) (Все формы)
• Тяжелый ревматоидный артрит (M05–M06) (Все формы)
• Системная красная волчанка (M32) (Все формы)
• Дерматомиозит (M33) (Все формы)
• Аутоиммунный хронический активный гепатит (K73) (Все формы)
• Пузырчатка обыкновенная (L10) (Все формы)
• Узелковый периартериит (M30.0) (Все формы)
• Аутоиммунная гемолитическая анемия (D59.1) (Все формы)
• Хроническая рефрактерная идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (D69.3) (Все формы)
• Гангренозная пиодермия (L88) (Все формы)
• Псориаз (L40) (Все формы)
• Миастения (G70.0) (Все формы)
• Синдром Рейтера (M02.3) (Все формы)
• Лучевой дерматит (L58) (Все формы)
• Псевдогипертрофическая миопатия (G71.0) (Все формы)

• гиперчувствительность к азатиоприну, к 6-меркаптопурину (6-МП) и/или к любому из вспомогательных веществ;
• угнетение гемопоэза (гипопластическая и апластическая анемия, лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• детский возраст до 3 лет.

• при одновременном приеме с аминосалициловыми производными (олсалазин, месалазин или сульфасалазин);
• при одновременном приеме с иммунодепрессантами;
• при одновременном приеме с деполяризирующими и недеполяризирующими миорелаксантами;
• при печеночной недостаточности;
• при почечной недостаточности;
• не рекомендуется применять у пациентов с дефицитом фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (синдром Леша-Найена), одновременно с рибавирином, фебуксостатом;
• следует избегать совместного применения с цитостатиками/миелосупрессивными препаратами.

Беременность. Азатиоприн и/или его метаболиты обнаруживались в крови плода и амниотической жидкости у женщин, получающих азатиоприн. Азатиоприн противопоказан беременным женщинам или планирующим беременность в ближайшее время без тщательной оценки соотношения степени риска и пользы. Доказательства тератогенности азатиоприна у человека неоднозначны. Как и в случае любой цитотоксической химиотерапии, при приеме азатиоприна следует соблюдать адекватные меры контрацепции, если один из партнеров получает азатиоприн. Есть сообщения о преждевременных родах и дефиците массы тела детей, рожденных от матерей, получающих азатиоприн, особенно в комбинации с глюкокортикостероидами. Известно о самопроизвольных абортах вследствие применения азатиоприна любым из родителей. Лейкопения и/или тромбоцитопения определялись у новорожденных, чьи матери принимали азатиоприн на протяжении беременности. Повышенное внимание должно быть уделено наблюдению за гематологическими показателями во время беременности.

Лактация. 6-МП обнаруживается в грудном молоке женщин, получающих азатиоприн, однако имеющиеся данные показали, что уровень экскреции в грудное молоко низкий. Исходя из ограниченных имеющихся данных, риск для новорожденных/младенцев считается маловероятным, но не может быть исключен. Препарат Азатиоприн противопоказан в период грудного вскармливания.

Специфическое влияние азатиоприна на фертильность человека неизвестно. Уменьшение почечной недостаточности в результате трансплантации почек с последующим назначением азатиоприна сопровождалось усилением репродуктивной функции как у мужчин, так и у женщин, являющихся реципиентами трансплантатов.

Внутрь. Препарат Азатиоприн можно принимать с пищей или натощак, но пациентам следует выбрать один из методов применения. Некоторые пациенты испытывают тошноту при первом приеме азатиоприна, вероятность которой может быть снижена при приеме после еды. Однако прием после еды может снизить абсорбцию, поэтому в таком случае следует рассмотреть вопрос о контроле терапевтической эффективности. Препарат не следует принимать с молоком или молочными продуктами; препарат Азатиоприн следует принимать по крайней мере за 1 час до или через 2 часа после употребления молока или молочных продуктов.

Взрослые. Трансплантация: до 5 мг/кг/сут в первый день терапии; поддерживающая доза от 1 до 4 мг/кг/сут в зависимости от клинических показаний и гематологической переносимости. Даже в случае применения низких доз поддерживающую терапию азатиоприном следует проводить неопределенно длительно, поскольку существует риск отторжения трансплантата.

Взрослые. Другие заболевания: начальная доза 1–3 мг/кг/сут, подбирается в этом диапазоне в зависимости от клинического эффекта и гематологической переносимости. Если терапевтический эффект получен, поддерживающую дозу уменьшают до минимального уровня, который сохраняет эффект. Если в течение 3 месяцев клинический эффект не достигнут, препарат следует отменить. Однако при воспалительных заболеваниях кишечника лечение следует проводить по крайней мере в течение 12 месяцев, а терапевтический эффект может быть достигнут через 3–4 месяца. Поддерживающая доза может колебаться от менее чем 1 мг/кг/сут до 3 мг/кг/сут.

Дети старше 3 лет: режим дозирования при трансплантации и при других заболеваниях не отличается от режима дозирования для взрослых. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 3 лет не установлены. Детям с избыточной массой тела могут потребоваться дозы в более высоком диапазоне с тщательным мониторингом реакции на лечение.

Пациенты пожилого возраста: следует применять минимальные дозировки рекомендованного диапазона доз; особое внимание – мониторированию гематологических показателей.

Пациенты с почечной и/или печеночной недостаточностью: следует рассмотреть вопрос о снижении начальных доз; применяются минимальные дозы терапевтического диапазона с тщательным контролем гематологических показателей.

Пациенты с дефицитом фермента ТПМТ / мутацией гена NUDT15: требуется существенное снижение дозы; рекомендуется генотипическое тестирование до начала терапии и тщательный мониторинг показателей крови.

Взаимодействие с ингибиторами ксантиноксидазы: при одновременном применении с аллопуринолом дозу азатиоприна следует снизить до 25 % от обычной дозы.

Инфекции и инвазии

Вирусные, грибковые и бактериальные инфекции у пациентов с трансплантатами, получающих азатиоприн в сочетании с другими иммунодепрессантами — Очень часто

Вирусные, грибковые и бактериальные инфекции у других групп пациентов — Нечасто

ПМЛ, связанная с JC-вирусом, после применения азатиоприна в сочетании с другими иммунодепрессантами — Очень редко

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Новообразования, включая лимфопролиферативные заболевания, рак кожи (меланомы и не-меланомы), саркомы (Капоши и не-Капоши) и рак шейки матки in situ, острый миелоидный лейкоз и миелодисплазия — Редко

Гепатолиенальная Т-клеточная лимфома — Частота неизвестна

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Угнетение функции костного мозга, лейкопения — Очень часто

Тромбоцитопения — Часто

Анемия — Нечасто

Агранулоцитоз, панцитопения, апластическая анемия, мегалобластическая анемия, эритроидная гипоплазия — Редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности — Нечасто

Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз — Очень редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Обратимый пневмонит — Очень редко

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Часто

Панкреатит — Нечасто

Колит, дивертикулит, перфорация кишечника (при трансплантации органов); тяжелая диарея (при воспалительных заболеваниях кишечника) — Очень редко

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Холестаз — Нечасто

Опасное для жизни повреждение печени — Редко

Нарушения активности ферментов печени — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция — Редко

Синдром Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз), фотодерматоз — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Симптомы. Диспепсические явления, панцитопения, повышение активности «печеночных» трансаминаз, гипербилирубинемия. Изъязвление на слизистой оболочке глотки, кровоподтеки и кровотечения – это главные симптомы депрессии костного мозга, возникающей в результате передозировки азатиоприна, которые достигают максимума после 9–14 дней применения. Их появление более вероятно при хронической, чем при острой однократной передозировке. Сообщается о пациенте, который принял однократную сверхдозу 7,5 г азатиоприна; немедленными токсическими проявлениями были тошнота, рвота и диарея, а затем небольшая лейкопения и легкие нарушения функции печени.

Лечение. Промывание желудка. Специфического антидота не существует. Необходимо последующее наблюдение с гематологическим мониторированием, чтобы оказать быструю помощь при развитии побочных реакций. Эффективность диализа неизвестна, хотя азатиоприн частично выводится с помощью гемодиализа.

Рибавирин

Рибавирин ингибирует фермент инозинмонофосфатдегидрогеназу (ИМФДГ), что приводит к снижению продукции активных 6-тиогуаниновых нуклеотидов (6-ТГН) (активных метаболитов азатиоприна). Сообщалось о тяжелой миелосупрессии после одновременного применения азатиоприна и рибавирина, поэтому совместное применение не рекомендуется.

Цитостатические/миелосупрессивные препараты

По возможности следует избегать одновременного применения с азатиоприном цитостатических препаратов или препаратов с миелосупрессивным эффектом, таких как пеницилламин. Имеются клинические данные о взаимодействии азатиоприна и ко-тримоксазола с развитием гематологических нарушений. Есть предположение, что циметидин и индометацин могут усиливать миелосупрессивный эффект азатиоприна при одновременном применении.

Ингибиторы АПФ

Имеются сообщения о случаях, позволяющих предположить связь гематологических нарушений с одновременным приемом азатиоприна и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (каптоприл).

Ингибиторы ксантиноксидазы (аллопуринол/оксипуринол/тиопуринол, фебуксостат)

Активность ксантиноксидазы ингибируется аллопуринолом, оксипуринолом и тиопуринолом, что сопровождается снижением конверсии биологически активной 6-тиоинозиновой кислоты в биологически неактивную 6-тиоурациловую кислоту. Когда аллопуринол, оксипуринол и/или тиопуринол применяется одновременно с 6-МП или азатиоприном, дозу последних следует снизить до 25 % от первоначальной. Другие ингибиторы ксантиноксидазы, такие как фебуксостат, могут снижать метаболизм азатиоприна; одновременное применение не рекомендуется, так как данных недостаточно для определения адекватного снижения дозы.

Аминосалицилаты (олсалазин, месалазин, сульфасалазин)

Имеются данные in vitro и in vivo о том, что аминосалициловые производные ингибируют фермент ТПМТ, поэтому они должны применяться с осторожностью у пациентов, получающих терапию азатиоприном; может потребоваться рассмотрение возможности применения более низких доз азатиоприна.

Метотрексат

Метотрексат в дозе 20 мг/м² перорально увеличивал AUC 6-МП примерно на 31 %, а метотрексат в дозе 2 или 5 г/м² внутривенно увеличивал AUC 6-МП на 69 % и 93 % соответственно.

Инфликсимаб

Наблюдалось взаимодействие между азатиоприном и инфликсимабом. У пациентов, получающих азатиоприн постоянно, отмечено транзиторное повышение уровня 6-ТГН и снижение количества лейкоцитов в первые недели после инфузии инфликсимаба, которое восстановилось до первоначального значения через 3 месяца.

Нейромышечные блокаторы (миорелаксанты)

Азатиоприн может усиливать нейромышечную блокаду, вызываемую деполяризирующими миорелаксантами (сукцинилхолин), и может уменьшать блокаду, вызванную недеполяризирующими миорелаксантами (тубокурарин, панкурония бромид). Сила этих взаимодействий значительно варьирует.

Антикоагулянты (варфарин, аценокумарол)

Сообщается о подавлении антикоагулянтного эффекта варфарина и аценокумарола при их одновременном применении с азатиоприном. Поэтому может потребоваться увеличение дозы антикоагулянта. Рекомендуется тщательно контролировать коагуляционные тесты при одновременном применении с азатиоприном.

Фуросемид

Фуросемид in vitro нарушает метаболизм азатиоприна тканью печени. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна.

Вакцины

Иммунодепрессивная активность азатиоприна может вызвать атипичный или потенциально неблагоприятный ответ на живые вакцины, поэтому живые вакцины противопоказаны пациентам, принимающим азатиоприн, и в течение 3 месяцев после окончания лечения. Вполне вероятно снижение ответа на убитые вакцины, и такая реакция наблюдалась на вакцину против гепатита В у пациентов, получающих комбинированную терапию азатиоприном и глюкокортикостероидами.

Мониторирование. При применении азатиоприна существует потенциальная опасность развития токсических осложнений, поэтому его можно назначить только при условии адекватного наблюдения на протяжении терапии. В течение первых 8 недель терапии полный анализ крови, включая определение тромбоцитов, должен выполняться еженедельно или чаще (при высокой дозе или тяжелых нарушениях функции почек и/или печени). В дальнейшем полный анализ крови повторяют ежемесячно или с интервалом не более 3 месяцев. При первых признаках аномального снижения показателей крови лечение следует немедленно приостановить.

Гепатотоксичность. Азатиоприн гепатотоксичен; во время лечения следует регулярно контролировать функциональные пробы печени. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленного прекращения приема азатиоприна в случае появления желтухи.

Дефицит ТПМТ и мутация гена NUDT15. Пациенты с врожденным дефицитом фермента ТПМТ могут быть гиперчувствительны к миелосупрессивному эффекту азатиоприна. У пациентов с наследственной мутацией гена NUDT15 отмечен повышенный риск тяжелой токсичности (ранняя лейкопения и алопеция), особенно у гомозигот. Необходим тщательный мониторинг показателей крови.

Гиперчувствительность. У пациентов с подозрением на ранее проявленную реакцию гиперчувствительности к 6-МП противопоказано применять его пролекарство – азатиоприн.

Канцерогенность и мутагенность. Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, имеют повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний и других злокачественных новообразований, в частности рака кожи, сарком и рака шейки матки in situ. Следует ограничить пребывание на солнце и воздействие ультрафиолетового облучения. Хромосомные нарушения были обнаружены у пациентов, получающих азатиоприн.

Инфекционные осложнения. Следует быть внимательным к синдрому активации макрофагов (САМ), инфекции, вызванной вирусом Varicella Zoster (VZV), прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) и реактивации гепатита В у носителей ВГВ. Живые вакцины противопоказаны пациентам, принимающим азатиоприн, и в течение 3 месяцев после окончания лечения.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу (пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией принимать не следует). Капсулы содержат краситель солнечный закат желтый, который может вызывать аллергические реакции.

Нет данных. Однако предсказать нарушение способности управлять автомобилем/механизмами, исходя из фармакологических свойств азатиоприна, нельзя.