Эптаког альфа (активированный)

Эптаког альфа (активированный) — это рекомбинантный фактор VIIa. Он связывается с тканевым фактором, активирует факторы IX и X, что ведёт к образованию тромбина, активации тромбоцитов и факторов V/VIII, а затем — фибриновой пробки. В высоких дозах действует и без тканевого фактора, напрямую активируя фактор X на тромбоцитах, что даёт массивное образование тромбина.

Фармакодинамика: усиление локального синтеза Xa, тромбина и фибрина. Теоретически возможен риск ДВС-синдрома. В исследованиях у пациентов с дефицитом VII фактора тромбоэмболии отмечены у 3 из 91 после операций.

Всасывание
Внутривенно, фармакокинетика дозозависима.

Распределение
Vss у здоровых: 130–165 мл/кг, клиренс 33–37 мл/ч×кг.
При гемофилии А/В: Vss 159 мл/кг.
При дефиците VII фактора: Vss 280–290 мл/кг, клиренс 71–79 мл/ч×кг.
У детей (2–12 лет): Vss 196 мл/кг.

Биотрансформация
Предположительно протеолиз, как у эндогенного VIIa.

Выведение
T½ у здоровых: 3,9–6 ч.
При гемофилии А/В: клиренс 53 мл/ч×кг, T½ 2,3 ч.
При дефиците VII: T½ 2,8–3,1 ч, восстановление ~20%.
У детей: клиренс 78 мл/ч×кг, T½ 2,3 ч.

Особые популяции
ФК не зависит от пола и расы. Клиренс выше на >50% у молодых.
При тромбастении Гланцмана ФК предположительно схожа с гемофилией А/В.

• Остановка кровотечений и предупреждение кровотечений при хирургических вмешательствах и инвазивных процедурах у пациентов с наследственной гемофилией с титром ингибиторов факторов свёртывания крови VIII или IX >5 единиц Бетезда (МКБ-10: D66, D67)
• Остановка кровотечений и предупреждение кровотечений у пациентов с наследственной гемофилией с ожидаемой иммунной реакцией на введение фактора свёртывания крови VIII или IX (МКБ-10: D66, D67)
• Остановка кровотечений и предупреждение кровотечений у пациентов с приобретённой гемофилией (МКБ-10: D68.3)
• Остановка кровотечений и предупреждение кровотечений у пациентов с врождённым дефицитом фактора свёртывания крови VII (МКБ-10: D68.2)
• Остановка кровотечений и предупреждение кровотечений у пациентов с тромбастенией Гланцмана и рефрактерностью к трансфузиям тромбоцитарной массы (МКБ-10: D69.1)
• Профилактика кровотечений у пациентов с наследственной ингибиторной гемофилией А или В с частыми кровотечениями (≥4 эпизодов в месяц) (МКБ-10: D66, D67)

Повышенная чувствительность к действующему веществу, вспомогательным веществам или к белкам мышей, хомячков или коров может служить противопоказанием к назначению эптакога альфа (активированного).

– Патологические состояния, сопровождающиеся повышенным высвобождением тканевого фактора (тяжёлый атеросклероз, размозжённые раны, септицемия, ДВС-синдром) — в связи с потенциальным риском развития тромботических осложнений или ДВС-синдрома.

– Пациенты с повышенным риском развития тромботических осложнений или ДВС-синдрома.

– Ишемическая болезнь сердца в анамнезе.

– Заболевания печени.

– Пациенты в послеоперационном периоде.

– Новорождённые дети.

– Дети менее 12 лет при профилактическом применении (ограниченные клинические данные). [2]

Беременность

В качестве меры предосторожности применение не рекомендуется. Имеющиеся ограниченные данные по одобренным показаниям не указывают на негативное влияние на беременность или плод. Эксперименты на животных также не выявили вреда.

Лактация

Данные о выделении rFVIIa с грудным молоком отсутствуют. Решение о продолжении вскармливания или терапии принимается индивидуально с учётом пользы для ребёнка и женщины.

Данные доклинических исследований, а также данные постмаркетингового применения показывают, что rFVIIa не оказывает неблагоприятного воздействия на фертильность мужчин и женщин.

Лечение следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гемофилии и/или патологии системы свёртывания крови.

Способ применения: внутривенно струйно медленно в течение 2−5 минут. Нельзя смешивать с инфузионными растворами или назначать в капельнице.

Приготовление раствора:

– 1,2 мг: растворить в 2,0 мл воды для инъекций → концентрация 0,6 мг/мл.

– 2,4 мг: растворить в 4,0 мл воды для инъекций → концентрация 0,6 мг/мл.

– 4,8 мг: растворить в 8,0 мл воды для инъекций → концентрация 0,6 мг/мл.

Гемофилия А или В с ингибиторами или с ожидаемой иммунной реакцией (взрослые и дети)

Рекомендуемая начальная доза — 90 мкг/кг внутривенно струйно — следует вводить как можно раньше после начала кровотечения.

Кровотечения лёгкой и средней степени тяжести:

– 2–3 инъекции по 90 мкг/кг через 3 ч; при необходимости одна дополнительная доза 90 мкг/кг.

– Альтернатива: однократная инъекция 270 мкг/кг. Продолжительность амбулаторного лечения не должна превышать 24 ч. Клинический опыт применения дозы 270 мкг/кг у пожилых пациентов отсутствует.

Кровотечения тяжёлой степени:

– Начальная доза 90 мкг/кг (можно вводить на этапе транспортировки). В начале лечения — каждые 2 ч до наступления клинического улучшения. Затем интервалы последовательно увеличивают до 3 ч (1−2 суток), далее до 4, 6, 8 или 12 ч. Продолжительность может составлять 2−3 недели или более.

Профилактика кровотечений (≥4 эпизодов в месяц):

– 90 мкг/кг один раз в день. Длительность — до 3 месяцев.

Инвазивные вмешательства/хирургические операции:

– Начальная доза 90 мкг/кг непосредственно перед вмешательством. Вторая доза через 2 ч, затем с 2−3-часовыми интервалами на протяжении первых 24−48 ч. При больших операциях — 6−7 суток с 2−4-часовыми интервалами, затем ещё 2 недели с интервалами 6−8 ч. Общая продолжительность после больших операций может составлять 2−3 недели до заживления раны.

Дети младшего возраста: клиренс выше, чем у взрослых, поэтому могут потребоваться более высокие дозы.

Приобретённая гемофилия

Начальная доза — 90 мкг/кг внутривенно струйно. При введении начальных доз интервал 2−3 ч. После достижения гемостаза интервалы можно увеличивать до 4, 6, 8 или 12 ч.

Дефицит фактора свёртывания крови VII

Рекомендуемая доза — 15−30 мкг/кг каждые 4−6 ч до достижения гемостаза. Доза и частота введения подбираются индивидуально.

Мониторинг: у пациентов с дефицитом FVII следует контролировать протромбиновое время и активность фактора FVII до и после введения препарата.

Тромбастения Гланцмана

Рекомендуемая доза — 90 мкг (80−120 мкг)/кг каждые 2 ч (1,5−2,5 ч). Для стойкого гемостаза требуется не менее трёх доз. Рекомендуется внутривенный болюсный способ введения (при капельном введении эффективность снижается). У пациентов без рефрактерности препаратом выбора является тромбоцитарная масса.

Мониторинг в процессе лечения

Терапия не требует обязательного лабораторного контроля. Было показано, что после введения rFVIIa протромбиновое время (ПВ) и АЧТВ снижаются, однако корреляции между ПВ/АЧТВ и клинической эффективностью rFVIIa не выявлено.

Частота нежелательных реакций, наблюдавшихся только в процессе постмаркетингового применения (а не в ходе клинических исследований), приведена как «частота неизвестна».

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

\* Описаны случаи недостаточной эффективности (снижение терапевтического действия). Необходимо, чтобы режим дозирования препарата соответствовал рекомендуемым схемам терапии. Тромбоэмболия может приводить к остановке сердца.

Ингибиторные антитела
В постмаркетинговых и клинических данных подтверждённых случаев образования антител к эптакогу альфа или фактору VII у пациентов с гемофилией А/В не зафиксировано. При врождённом дефиците VII фактора такие случаи отмечались (частота 1–10%). Предрасполагающие факторы: предшествующая терапия плазмой/плазменным VII фактором, тяжёлая мутация гена FVII, передозировка.

Тромбоэмболии
При применении вне одобренных показаний артериальные тромбоэмболии возникали часто (1–10%). Мета-анализ показал риск 5,6% против 3,0% в плацебо. Применение off-label не рекомендуется.

Симптомы

Данных о дозолимитирующей токсичности нет. При передозировке у гемофилии — лишь преходящее повышение АД у подростка (24 мг вместо 5,5 мг). У пациентов с дефицитом VII фактора (рекомендуемая доза 15–30 мкг/кг) описано тяжёлое осложнение — тромбоз сосудов мозга у пожилого (>80 лет) при превышении дозы в 10–20 раз, а также развитие антител к препарату в одном случае.

Лечение

Антидота нет. Рекомендованные дозы превышать нельзя — данных о дополнительных рисках недостаточно. Проводится симптоматическая и поддерживающая терапия.

Концентраты протромбинового комплекса (активированные или неактивированные) (B02BD)

Данные о риске возможного взаимодействия между эптакогом альфа (активированным) и концентратами факторов свёртывания крови отсутствуют. Не следует одновременно вводить концентраты протромбинового комплекса (активированные или неактивированные) и эптаkog альфа (активированный).

Рекомендация: одновременное применение противопоказано.

Антифибринолитики (B02A)

По имеющимся данным, антифибринолитики снижают интраоперационную кровопотерю у пациентов с гемофилией, особенно при ортопедических операциях и операциях на тканях с высокой фибринолитической активностью (например, в полости рта). Опыт комбинированного применения антифибринолитиков и эптакога альфа (активированного) ограничен.

Рекомендация: применять с осторожностью; данные ограничены.

Рекомбинантный фактор свёртывания крови XIII (rFXIII) (B02BD)

На основании результатов доклинического исследования на экспериментальной сердечно-сосудистой модели (маках-крабоед) возможное синергическое действие факторов rFVIIa и rFXIII привело к избыточному фармакологическому эффекту (тромбоз и смерть) при применении более низких доз препаратов, чем при монотерапии каждым из них. Клинические данные о взаимодействии факторов rFVIIa и rFXIII отсутствуют.

Рекомендация: комбинированная терапия rFVIIa и rFXIII не рекомендуется.

Тромботический риск

При состояниях с повышенным тканевым фактором (тяжёлый атеросклероз, сепсис, ДВС, размозжённые раны) возможны тромбозы или ДВС. Необходима оценка пользы/риска и тщательное наблюдение.

Гиперчувствительность

Возможны реакции на следовые белки мыши, коровы или хомячка. При аллергии — немедленная отмена, при анафилаксии — стандартная терапия. Пациентов информируют о ранних симптомах.

Условия применения

При тяжёлых кровотечениях — в стационарах со специализацией по гемофилии или по согласованию со специалистом. При некупируемом кровотечении — обязательная госпитализация.

Домашнее применение

О каждом случае использования дома нужно сообщать врачу.

Мониторинг при дефиците FVII

Контроль протромбинового времени и активности FVII до и после введения. При отсутствии эффекта — проверка на антитела.

Дети

Профилактика у детей до 12 лет — с осторожностью, данные ограничены.

Off-label

Применение вне показаний не рекомендуется — безопасность не подтверждена, риск артериальных тромбоэмболий значительно повышен.

Исследования влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились.