Брекспипразол (Brexpiprazole)

Механизм действия. Брекспипразол — атипичный антипсихотический препарат. Считается, что фармакологические эффекты брекспипразола обусловлены его модулирующим действием на серотониновые и дофаминовые рецепторы, сочетающим частичный агонизм к серотонинергическим 5-НТ₁A и дофаминергическим D₂ рецепторам, частичный антагонизм к серотонинергическим 5-НТ₂A рецепторам и высокую аффинность ко всем этим рецепторам (Ki: 0,1–0,5 нМ). Брекспипразол также является антагонистом норадренергических α₁B/α₂C рецепторов в сочетании со степенью аффинности в том же субнаномолярном диапазоне (Ki: 0,2–0,6 нМ) [1].

Фармакодинамика. Влияние генетических особенностей на фармакодинамические эффекты брекспипразола не изучалось [1]. Влияние на интервал QT. Влияние брекспипразола на интервал QT изучали у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством. При объединенном анализе данных исследований брекспипразол в терапевтических дозах или в дозах, превышающих терапевтическую (4 мг/день, n = 62 или 12 мг/день, n = 53), не удлинял интервал QTc до клинически значимых значений. Корреляции между концентрацией брекспипразола и удлинением интервала QTc не наблюдалось [1]. Результаты анализа в подгруппах с тщательным исследованием влияния брекспипразола на интервал QTc предполагают, что удлинение интервала QTc было более выраженным у женщин, чем у мужчин. В группе брекспипразола в дозе 4 мг/сутки максимальное среднее изменение QTcI, скорректированного относительно плацебо, по сравнению с исходными показателями составило 5,2 мсек (доверительный интервал ДИ 90 %: 1,5; 8,9) у мужчин (n = 48) и 15,0 мсек (ДИ 90 %: 7,7; 22,3) у женщин (n = 14) через 6 часов после приема препарата. В группе брекспипразола в дозе 12 мг/сутки максимальное среднее изменение QTcI, скорректированного относительно плацебо, по сравнению с исходными показателями составило 2,9 мсек (ДИ 90 %: −1,2; 6,9) у мужчин (n = 40) через 12 часов после приема препарата и 10,4 мсек (ДИ 90 %: 2,7; 18,2) у женщин (n = 13) через 24 часа после приема препарата. Меньшее количество женщин по сравнению с количеством мужчин, включенных в исследование, не позволило сделать определенные выводы [1]. Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность и безопасность брекспипразола у взрослых пациентов с шизофренией изучали в двух международных и одном локальном (Япония) рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях с применением фиксированной дозы (исследования 1, 2, 3) продолжительностью 6 недель, в одном международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании с препаратом сравнения (кветиапин) и применением брекспипразола в гибкой дозе (исследование 4) продолжительностью 6 недель и в одном международном плацебо-контролируемом клиническом исследовании с применением поддерживающей дозы брекспипразола продолжительностью 52 недели (исследование 5). В исследования было включено 2690 пациентов в возрасте от 18 до 65 лет. В исследованиях 1, 2, 3 дозу брекспипразола титровали, как описано в разделе «Способ применения и дозы», начиная лечение с дозы 1 мг в сутки в течение 4 дней, увеличивая до 2 мг в сутки с 5 по 7 день. На 8-й день дозу увеличивали до 4 мг в некоторых группах пациентов [1]. Краткосрочные исследования. В трех краткосрочных исследованиях (1, 2, 3) с применением препарата в фиксированных дозах пациенты рандомизировано получали брекспипразол в дозе 2 мг в сутки, 4 мг в сутки или плацебо. В исследовании 4 изучали эффективность, безопасность и переносимость брекспипразола в гибкой дозе от 2 до 4 мг в сутки и кветиапина с пролонгированным высвобождением в дозе от 400 до 800 мг для оценки чувствительности исследования. В краткосрочных исследованиях за первичный конечный показатель эффективности было принято среднее изменение суммарной оценки по шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS) от исходного показателя к 6 неделе. В клинических исследованиях 1, 2 и 4 вторичным конечным показателем была оценка по шкале общей оценки тяжести шизофрении (CGI-S), 7-балльная оценка клиницистом тяжести заболевания. Оценка по CGI-S также использовалась в исследованиях 3 и 5 как вторичный конечный показатель. Эффективность брекспипразола оценивали по многим заранее определенным вторичным конечным показателям, таким как оценка по шкале PANSS, по подшкале возбуждения PEC (PANSS), по шкале факторов Мардера PANSS (позитивный, негативный, дезорганизованное мышление, неконтролируемая враждебность/возбуждение и тревога/депрессия), а также анализ ответа на лечение (улучшение на 30 % суммарной оценки по шкале PANSS по сравнению с исходной оценкой) или показатель по шкале общей клинической оценки улучшения CGI-I («1» — очень значительное улучшение, «2» — значительное улучшение) [1]. Эффективность брекспипразола была продемонстрирована в клиническом исследовании 1 для доз 2 мг и 4 мг в сутки, повторно показана в исследовании 2 только для дозы 4 мг в сутки и в исследовании 3 только для дозы 2 мг в сутки. В клиническом исследовании 4 с гибким подбором дозы у пациентов в группе брекспипразола на 6 неделе наблюдалось более выраженное улучшение по показателю суммарной оценки по шкале PANSS, чем у пациентов в группе плацебо, хотя разница на 6 неделе еще не достигала статистической значимости при первичном анализе эффективности (p = 0,0560). В этом исследовании активный препарат сравнения кветиапин с пролонгированным высвобождением использовался только для анализа чувствительности независимо от плацебо [1]. В клиническом исследовании 1 статистически значимое улучшение по шкале CGI-S, ключевому показателю вторичной эффективности, было продемонстрировано для брекспипразола в дозе 2 и 4 мг в сутки по сравнению с плацебо на 6 неделе лечения. Учитывая иерархическую структуру проведения анализа, более выраженное улучшение показателя по шкале CGI-S, продемонстрированное для брекспипразола в дозе 2 и 4 мг в сутки, может считаться доказательным только для исследований 2, 3 и 4 [1]. Исследование эффективности при поддерживающем лечении. В долгосрочном клиническом исследовании 5 оценивалась эффективность поддерживающего лечения брекспипразолом по времени до наступления рецидива шизофрении. Пациенты с шизофренией, которые ответили на терапию брекспипразолом в дозе 1–4 мг в сутки, получали постоянную дозу препарата в период от 12 до 36 недель, а затем были рандомизированы двойным слепым методом для продолжения лечения брекспипразолом в постоянной дозе (n = 96) или для получения плацебо (n = 104) в течение 52 недель или до наступления рецидива. Первичный анализ времени до наступления рецидива показал, что у пациентов в группе брекспипразола наблюдался более длительный период до наступления рецидива по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (p < 0,0001). На 52 неделе брекспипразол (13,5 %) снижал риск угрозы рецидива на 71 % по сравнению с плацебо (38,5 %). В период стабилизации брекспипразол улучшил клинические симптомы заболевания (согласно PANSS, CGI-S, CGI-I) и функциональные показатели (согласно шкале общей оценки функционирования GAF). При анализе применялся метод LOCF (метод переноса данных последнего наблюдения вперед) и ковариационный анализ ANCOVA. У пациентов, получавших брекспипразол, улучшение сохранялось в течение 52 недель поддерживающей терапии в двойном слепом режиме, в то время как у пациентов, рандомизированных в группу плацебо, наблюдалось ухудшение показателей по шкалам PANSS, CGI-S, CGI-I, GAF (ANCOVA LOCF). Брекспипразол позволял контролировать симптомы заболевания и функциональные показатели в отличие от плацебо [1].

Всасывание. Брекспипразол хорошо всасывается при приеме внутрь. Максимальная концентрация брекспипразола в плазме (Cmax) достигается быстро, в пределах 4 часов после приема однократной дозы препарата. Абсолютная биодоступность брекспипразола в лекарственной форме таблетки составляет 95,1 %. Равновесная концентрация достигается в течение периода от 10 до 12 дней приема препарата внутрь. Прием брекспипразола в форме таблеток в дозе 4 мг вместе с пищей со стандартным высоким содержанием жиров не оказывал значительного влияния на Cmax или площадь под фармакокинетической кривой (AUC) брекспипразола. Показатели системной экспозиции брекспипразола (Cmax и AUC) при приеме однократной и повторных доз в режиме один раз в сутки повышались пропорционально принятой дозе. Результаты исследований in vivo не указывают на то, что брекспипразол является субстратом или ингибитором эффлюксных переносчиков, таких как P-gp (P-гликопротеин, кодируемый геном MDR1 (множественной резистентности к лекарственным препаратам)) и BCRP (белок резистентности рака молочной железы) [1].

Распределение. Объем распределения брекспипразола после внутривенного введения высокий (1,56 ± 0,418 л/кг), что указывает на его внесосудистое распределение. Брекспипразол обладает высокой способностью связываться с белками плазмы (более 99 %), с сывороточным альбумином и α1-кислым гликопротеином, причем наличие почечной или печеночной недостаточности не влияет на его связывание с белками плазмы. По данным in vitro исследований прием варфарина, диазепама и дигитоксина также не влияет на способность брекспипразола связываться с белками плазмы [1].

Биотрансформация. На основании данных исследований in vitro с использованием рекомбинантных изоферментов системы цитохрома человека P450 (CYP) было показано, что брекспипразол метаболизируется преимущественно с помощью изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 с образованием окислительных метаболитов. Согласно данным исследований in vitro ингибирующее влияние брекспипразола на ферменты CYP450 минимальное или отсутствует. In vivo брекспипразол метаболизируется главным образом с помощью изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 с образованием окислительных метаболитов, из которых только один метаболит — DM-3411 — содержится в плазме с концентрацией более 10 %. Экспозиция DM-3411 в равновесном состоянии составляет 23,1–47,7 % от экспозиции брекспипразола (площади под фармакокинетической кривой, AUC) в плазме крови. В доклинических исследованиях in vivo было показано, что при наличии клинически значимой концентрации брекспипразола в плазме концентрация DM-3411 в головном мозге была ниже предела обнаружения. Таким образом, DM-3411 не влияет на терапевтический потенциал брекспипразола [1].

Элиминация. После приема внутрь однократной дозы [¹⁴C]-меченого брекспипразола около 24,6 % и 46 % меченого радиоизотопами вещества выводилось через почки и кишечник соответственно. Менее 1 % брекспипразола выводится в неизмененном виде через почки и примерно 14 % брекспипразола — в неизмененном виде через кишечник. Кажущийся общий клиренс брекспипразола в таблетках после приема внутрь один раз в день составляет 19,8 (±11,4) мл/ч/кг. После введения нескольких доз в режиме один раз в день конечный период полувыведения брекспипразола и его основного метаболита DM-3411 составляет 91,4 ч и 85,7 ч соответственно [1].

Линейность/нелинейность. Фармакокинетика брекспипразола пропорциональна дозе и не изменяется во времени после приема однократной дозы (0,2–8 мг) и повторных доз (0,5–4 мг) при применении один раз в день [1].

Особые группы пациентов. Возраст: после приема однократной дозы 2 мг у субъектов пожилого возраста (старше 65 лет) показатели системной экспозиции брекспипразола (Cmax и AUC) практически не отличались от таковых у взрослых субъектов 18–45 лет. Пол: популяционные фармакокинетические исследования показали, что пол является статистически значимой ковариатой; экспозиция (AUC) брекспипразола у женщин была на 25 % выше, чем у мужчин. Раса: популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых связанных с расой различий в фармакокинетике брекспипразола. Пациенты с медленным метаболизмом, связанным с активностью изофермента CYP2D6: по данным популяционных фармакокинетических исследований экспозиция брекспипразола у таких пациентов на 47 % выше, чем у пациентов с экстенсивным метаболизмом. Курение: по данным исследований in vitro с использованием ферментов печени человека брекспипразол не является субстратом изофермента CYP1A2, поэтому курение не должно влиять на его фармакокинетику. Почечная недостаточность: при приеме внутрь брекспипразола в однократной дозе 3 мг у пациентов (n = 10) с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина CLcr < 30 мл/мин) AUC брекспипразола повышалась на 68 % по сравнению со здоровыми сопоставимыми субъектами, тогда как Cmax не изменялась; у пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (CLcr < 60 мл/мин) максимальная доза брекспипразола должна быть снижена до 3 мг один раз в день. Печеночная недостаточность: при приеме брекспипразола внутрь в однократной дозе 2 мг у пациентов (n = 22) с различной степенью печеночной недостаточности (класс A, B, C по Чайлд-Пью) AUC брекспипразола повышалась на 24 % при легкой печеночной недостаточности, на 60 % при умеренной печеночной недостаточности и не изменялась при тяжелой печеночной недостаточности по сравнению со здоровыми сопоставимыми субъектами; у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени (класс B, C по Чайлд-Пью) максимальная доза брекспипразола должна быть снижена до 3 мг один раз в день. Дети: эффективность и безопасность брекспипразола у детей и подростков до 18 лет не установлены [1].

• Лечение шизофрении (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1 мг, 3 мг)

• Гиперчувствительность к брекспипразолу.
• Детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).
• Применение препарата у пациентов с установленным медленным метаболизмом, связанным с активностью изофермента CYP2D6, принимающих сильные/умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4.
• Применение препарата у пациентов, принимающих сильные/умеренные ингибиторы изофермента CYP2D6 в сочетании с сильными/умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4.

• Высокий риск совершения суицида.
• Гипергликемия; факторы риска развития сахарного диабета.
• Артериальная гипотензия и состояния, способствующие развитию артериальной гипотензии (дегидратация, гиповолемия, прием гипотензивных препаратов) или артериальной гипертензии (включая прогрессирующую и тяжелую).
• Цереброваскулярные и сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, нарушения проводимости сердца).
• Наследственное удлинение интервала QT и одновременный прием с препаратами, которые удлиняют интервал QT; электролитные нарушения.
• Факторы риска развития венозной тромбоэмболии.
• Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) в анамнезе.
• Экстрапирамидные симптомы (ЭПС) в анамнезе.
• Судорожные припадки в анамнезе и состояния, при которых снижен судорожный порог.
• Повышенный риск развития аспирационной пневмонии (например, при дисфагии, дискинезии пищевода).
• Состояния, способствующие повышению температуры тела (например, усиленная тренировка, воздействие высокой температуры, прием антихолинергических препаратов).
• Расстройство контроля над побуждениями в анамнезе.
• Лейкопения/нейтропения и лекарственная лейкопения/нейтропения в анамнезе.
• Период грудного вскармливания.
• Пожилой возраст (65 лет и старше).
• Одновременный прием с сильными ингибиторами изоферментов CYP3A4/CYP2D6.
• Одновременный прием с индукторами изофермента CYP3A4.
• Одновременный прием с лекарственными средствами для лечения заболеваний ЦНС, вызывающими аналогичные нежелательные реакции.
• Умеренная и тяжелая почечная и печеночная недостаточность.

Беременность. Данные о применении брекспипразола у беременных женщин ограничены. Исследования на животных показали токсическое действие на репродуктивную функцию. Применение брекспипразола не рекомендуется у беременных женщин и у женщин детородного возраста, не использующих средства контрацепции. Новорожденные, которые подвергались воздействию антипсихотических препаратов, включая брекспипразол, в период внутриутробного развития в третьем триместре беременности, подвержены риску развития экстрапирамидных симптомов и/или проявлений синдрома отмены, которые могут варьировать по степени тяжести и продолжительности в послеродовом периоде. Отмечались случаи возбуждения, повышенного и пониженного мышечного тонуса, тремора, сонливости, респираторного дистресс-синдрома, расстройства приема пищи. Новорожденные должны находиться под тщательным наблюдением [1].

Лактация. Неизвестно, выделяются ли брекспипразол и его метаболиты в грудное молоко. Фармакодинамические и токсикологические исследования на животных показали, что брекспипразол и его метаболиты выделяются в молоко в период лактации крыс. Риск для новорожденных и грудных детей не может быть исключен. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/отказе от терапии брекспипразолом, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для матери [1].

Влияние брекспипразола на фертильность не изучали. Исследования на животных показали снижение фертильности у самок [1].

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1 мг, 3 мг (взрослые): принимают внутрь один раз в сутки независимо от приема пищи. Рекомендованная начальная доза составляет 1 мг один раз в сутки в период 1–4 день. Диапазон рекомендованных доз — от 2 мг до 4 мг один раз в сутки. Дозу увеличивают до 2 мг один раз в сутки в период 5–7 день, а затем увеличивают до 4 мг один раз в сутки на 8-й день в зависимости от клинического ответа пациента на лечение и переносимости лечения. Максимальная рекомендованная доза составляет 4 мг в сутки [1].

Переход с других антипсихотических препаратов на брекспипразол: следует предусмотреть постепенное титрование дозы обоих препаратов с постепенной отменой предшествующего препарата с началом приема брекспипразола [1].

Переход с брекспипразола на другие антипсихотические препараты: титрование дозы обоих препаратов не требуется. После отмены брекспипразола назначается новый антипсихотический препарат в минимальной дозе. Следует учитывать, что концентрация брекспипразола в плазме будет снижаться постепенно до полного вымывания препарата в течение 1–2 недель [1].

Пациенты пожилого возраста: эффективность и безопасность брекспипразола для лечения шизофрении у пациентов в возрасте 65 лет и старше не установлены. Невозможно дать рекомендации по минимальной эффективной и безопасной дозе для этой популяции пациентов [1].

Почечная недостаточность: у пациентов с умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности максимальная доза должна быть снижена до 3 мг один раз в сутки [1].

Печеночная недостаточность: у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (оценка по шкале Чайлд-Пью > 7) максимальная суточная доза должна быть снижена до 3 мг один раз в сутки [1].

Пациенты с медленным метаболизмом, связанным с активностью изофермента CYP2D6:

• Пациенты с установленным медленным метаболизмом CYP2D6: начальная доза — 1 мг один раз в сутки в течение 7 дней; в зависимости от клинического ответа и переносимости доза может быть увеличена до 2 мг на 8-й день.
• Пациенты с установленным медленным метаболизмом CYP2D6, уже принимающие брекспипразол и нуждающиеся в приеме сильных/умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4: снизить поддерживающую дозу до 1 мг.
• Пациенты с установленным медленным метаболизмом CYP2D6, принимающие сильные/умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4: начинать терапию брекспипразолом не рекомендуется [1].

Коррекция дозы при одновременном приеме ингибиторов изоферментов CYP2D6 и/или CYP3A4:

• Пациенты, принимающие сильные ингибиторы изофермента CYP2D6: начальная доза — 1 мг один раз в сутки в течение 7 дней; в зависимости от клинического ответа и переносимости доза может быть увеличена до 2 мг на 8-й день.
• Пациенты, принимающие сильные ингибиторы изофермента CYP3A4: начальная доза — 1 мг один раз в сутки в течение 7 дней; в зависимости от клинического ответа и переносимости доза может быть увеличена до 2 мг на 8-й день.
• Пациенты, уже принимающие брекспипразол и нуждающиеся в приеме сильных/умеренных ингибиторов изофермента CYP2D6 в сочетании с сильными/умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4: снизить поддерживающую дозу до 1 мг.
• Пациенты, принимающие сильные/умеренные ингибиторы изофермента CYP2D6 в сочетании с сильными/умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4: начинать терапию брекспипразолом не рекомендуется.

При отмене ингибиторов/индукторов изофермента CYP3A4 или ингибиторов изофермента CYP2D6 может потребоваться возврат к первоначальной дозе. В случае развития нежелательных реакций, несмотря на корректировку дозы, следует провести повторную оценку необходимости одновременного приема брекспипразола и ингибиторов изоферментов CYP3A4 или CYP2D6 [1].

Пациенты, принимающие сильные индукторы изофермента CYP3A4: при применении брекспипразола с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицином) пациентам, стабилизированным на терапии брекспипразолом, следует постепенно увеличить суточную дозу в 2 раза в течение 1–2 недель. Затем, если в зависимости от индивидуального клинического ответа требуется дополнительная корректировка дозы, рекомендованную суточную дозу можно максимально увеличить в 3 раза. Суточная доза не должна превышать 12 мг при одновременном применении с сильными индукторами изофермента CYP3A4. Суточную дозу рекомендуется принимать дробно два раза в сутки, так как применение препарата один раз в сутки приводит к выраженному колебанию концентрации брекспипразола от максимальных до минимальных ее значений. Действие индукторов изофермента CYP3A4 характеризуется накопительным эффектом; для достижения максимального эффекта может потребоваться не менее 2 недель. После отмены индукторов изофермента CYP3A4 их действие сохраняется еще на протяжении как минимум 2 недель [1].

Дети: эффективность и безопасность брекспипразола у детей и подростков до 18 лет не установлены [1].

Нарушения со стороны иммунной системы

Сыпь — Часто

Ангионевротический отек — Нечасто

Крапивница — Нечасто

Отек лица — Нечасто

Нарушения метаболизма и питания

Увеличение массы тела — Часто

Психические нарушения

Попытки суицида — Нечасто

Суицидальные мысли — Нечасто

Патологическое влечение к азартным играм — Частота неизвестна

Импульсивное поведение — Частота неизвестна

Компульсивное переедание — Частота неизвестна

Компульсивный шоппинг — Частота неизвестна

Компульсивное расстройство сексуального поведения — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Акатизия — Часто

Головокружение — Часто

Тремор — Часто

Седация — Часто

Паркинсонизм — Нечасто

Судороги — Частота неизвестна

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Венозная тромбоэмболия (включая легочную эмболию и тромбоз глубоких вен) — Нечасто

Ортостатическая гипотензия — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Часто

Тошнота — Часто

Боль в верхней области живота — Часто

Зубной кариес — Нечасто

Метеоризм — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение печеночных ферментов в сыворотке крови — Нечасто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в спине — Часто

Боль в конечностях — Часто

Миалгия — Нечасто

Рабдомиолиз — Частота неизвестна

Беременность, послеродовый период и перинатальные состояния

Синдром отмены препарата у новорожденных — Частота неизвестна

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение пролактина в сыворотке крови¹ — Очень часто

Повышение креатинфосфокиназы в сыворотке крови — Часто

Повышение артериального давления — Нечасто

Повышение триглицеридов в сыворотке крови — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Симптомы. В источнике специфические симптомы передозировки не описаны. Следует провести ЭКГ-исследование и при выявлении удлиненного интервала QT назначить кардиомониторинг [1].

Лечение. Промывание желудка и назначение средств, вызывающих рвоту, могут быть полезными сразу после передозировки. Рекомендуется проводить поддерживающую терапию, направленную на поддержание проходимости дыхательных путей, оксигенацию и вентиляцию легких, симптоматическую терапию. Тщательное медицинское наблюдение и мониторинг должны проводиться вплоть до выздоровления пациента. Прием активированного угля и сорбитола (50 г/240 мл) внутрь через час после перорального приема брекспипразола в дозе 2 мг снижал Cmax и AUC брекспипразола приблизительно на 5–23 % и на 31–39 % соответственно; однако достаточная информация о терапевтических возможностях применения активированного угля для лечения передозировки брекспипразола отсутствует. Информация об эффективности гемодиализа при передозировке брекспипразола отсутствует, но маловероятно, что гемодиализ будет полезен, поскольку брекспипразол значительно связывается с белками плазмы [1].

Брекспипразол метаболизируется главным образом с помощью изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 [1].

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4

Однократный пероральный прием брекспипразола в дозе 2 мг одновременно с кетоконазолом (200 мг 2 раза в день в течение 7 дней), сильным ингибитором изофермента CYP3A4, увеличивал экспозицию (AUC) брекспипразола на 97 %, при этом изменения величины максимальной концентрации (Cmax) не наблюдалось. На основании результатов исследований взаимодействия рекомендуется снижение терапевтической дозы брекспипразола до ½ от поддерживающей терапевтической дозы при его применении вместе с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, ритонавир и кларитромицин) [1].

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4

Не рекомендуется начинать терапию брекспипразолом у пациентов с установленным медленным метаболизмом, связанным с активностью изофермента CYP2D6, принимающих сильные/умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, и у пациентов, принимающих сильные/умеренные ингибиторы изофермента CYP2D6 в сочетании с сильными/умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4. По данным популяционных фармакокинетических исследований ожидается, что у пациентов с высокой активностью изофермента CYP2D6, которые одновременно получают ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2D6, или у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6, которые получают сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, возможно повышение концентрации брекспипразола приблизительно в 4–5 раз. Для пациентов, которые уже принимают брекспипразол, рекомендуется снизить поддерживающую дозу до минимально возможной (1 мг) [1].

Сильные индукторы изофермента CYP3A4

Однократный пероральный прием брекспипразола в дозе 4 мг одновременно с рифампицином (600 мг два раза в день в течение 12 дней), сильным индуктором изофермента CYP3A4, приводил к снижению Cmax и AUC брекспипразола приблизительно на 31 % и 73 % соответственно. При совместном применении брекспипразола с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицином) рекомендованная суточная доза брекспипразола увеличивается приблизительно в 3 раза. Прием брекспипразола один раз в сутки в период применения сильного индуктора изофермента CYP3A4 сопровождается изменениями концентрации брекспипразола от максимальных до минимальных значений, что делает деление суточной терапевтической дозы на два приема более предпочтительным [1].

Сильные ингибиторы изофермента CYP2D6

Однократный пероральный прием брекспипразола в дозе 2 мг одновременно с хинидином (324 мг/день в течение 7 дней), сильным ингибитором изофермента CYP2D6, увеличивал AUC брекспипразола на 94 %, при этом Cmax оставалась неизмененной. На основании результатов исследования взаимодействия рекомендуется снижение терапевтической дозы брекспипразола до ½ от поддерживающей терапевтической дозы при его одновременном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP2D6 (хинидин, пароксетин, флуоксетин) [1].

Влияние брекспипразола на другие лекарственные препараты

По данным исследований in vitro маловероятно, что брекспипразол вступает в клинически значимые фармакокинетические взаимодействия с препаратами, метаболизирующимися с помощью ферментов системы цитохрома P450. Брекспипразол не влияет на всасывание препаратов, которые являются субстратами переносчиков BCRP (белок резистентности рака молочной железы) и P-gp (P-гликопротеин) [1].

Препараты, удлиняющие интервал QT, или нарушающие баланс электролитов

Следует проявлять осторожность при одновременном назначении брекспипразола с лекарственными препаратами, которые удлиняют интервал QT или нарушают баланс электролитов [1].

Препараты, повышающие креатинфосфокиназу

При одновременном применении брекспипразола с препаратами, которые повышают креатинфосфокиназу в сыворотке крови, следует учитывать возможный аддитивный эффект брекспипразола в отношении повышения активности креатинфосфокиназы [1].

Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему

Данные о фармакодинамических взаимодействиях брекспипразола отсутствуют. Учитывая влияние брекспипразола на центральную нервную систему (ЦНС), следует проявлять осторожность при применении брекспипразола вместе с алкоголем или другими лекарственными препаратами, обладающими влиянием на ЦНС и способными вызвать такие же нежелательные реакции, как брекспипразол, например, седативный эффект [1].

Наблюдение в начале терапии. Клинический эффект антипсихотической терапии может наступить в период от нескольких дней до нескольких недель. В этот период пациенты должны находиться под тщательным наблюдением [1].

Суицидальные мысли и суицидальное поведение. Суицидальное поведение является характерным признаком психических заболеваний и расстройств настроения. В некоторых случаях сообщалось о раннем возникновении суицидального поведения после начала лечения или при переходе на другой антипсихотический препарат, включая брекспипразол. Пациенты высокого риска, принимающие антипсихотические препараты, должны находиться под строгим наблюдением [1].

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы. Брекспипразол не изучался у пациентов с инфарктом миокарда/ишемической болезнью сердца или другими клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, поскольку такие пациенты исключались из клинических исследований. Брекспипразол следует назначать с осторожностью пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями (инфаркт миокарда или ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, нарушение проводимости в анамнезе), цереброваскулярными заболеваниями, состояниями, которые предрасполагают к развитию артериальной гипотензии (дегидратация, гиповолемия, гипотензивная терапия) или артериальной гипертензии (включая прогрессирующую и злокачественную) [1].

Удлинение интервала QT. Удлинение интервала QT может развиться у пациентов, получающих антипсихотики. В клинических исследованиях сообщалось только о нескольких случаях удлинения интервала QT при применении брекспипразола, которые были отнесены к несерьезным. Следует соблюдать осторожность при назначении брекспипразола пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, наследственным удлинением интервала QT, электролитными нарушениями или в сочетании с другими лекарственными средствами, которые удлиняют интервал QT [1].

Венозная тромбоэмболия. При применении антипсихотиков сообщалось о случаях развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Пациенты, которые получают антипсихотическую терапию, часто входят в группу риска развития ВТЭ, поэтому до начала и в период терапии брекспипразолом необходимо определить факторы риска развития ВТЭ и принять профилактические меры [1].

Ортостатическая гипотензия и обмороки. Нежелательные реакции, связанные с ортостатической гипотензией, могут включать такие симптомы, как головокружение, предобморочное состояние, тахикардия. Риск возникновения этих симптомов наиболее высок в начале терапии антипсихотиками и в период повышения дозы. Повышенный риск развития этих нежелательных реакций (например, у пациентов пожилого возраста) или риск развития осложнений артериальной гипотензии наблюдается у пациентов с дегидратацией, гиповолемией, у пациентов, получающих гипотензивную терапию, у пациентов с сердечно-сосудистыми (например, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, нарушение проводимости сердца) и цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, а также у пациентов, которые ранее не получали антипсихотические препараты. У этих пациентов следует рассмотреть вопрос о более низкой начальной дозе препарата и более медленном титровании дозы, а также проводить мониторинг жизненно важных функций [1].

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС). Сообщалось о связи применения антипсихотических препаратов, включая брекспипразол, с развитием потенциально смертельного симптомокомплекса, называемого злокачественным нейролептическим синдромом. Клиническими симптомами ЗНС являются гипертермия, ригидность мышц, изменение психического состояния, нарушения со стороны вегетативной нервной системы (неритмичный пульс, нестабильное артериальное давление, тахикардия, повышенное потоотделение и нарушение ритма сердца). Дополнительные симптомы включают повышение креатинфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. В случае развития у пациентов признаков и симптомов, характерных для ЗНС, или необъяснимой высокой лихорадки без других клинических проявлений ЗНС брекспипразол должен быть отменен немедленно [1].

Экстрапирамидные симптомы (ЭПС). Экстрапирамидные симптомы (включая острую дистонию) являются специфическими симптомами для класса антипсихотиков. Брекспипразол следует применять с осторожностью у пациентов с ЭПС в анамнезе [1].

Поздняя дискинезия. Потенциально необратимые непроизвольные дискинетические движения могут развиться у пациентов, получающих антипсихотические препараты. Хотя наибольшая встречаемость данного синдрома наблюдается у лиц пожилого возраста, особенно у женщин, в начале антипсихотической терапии невозможно на основании оценок распространенности этого синдрома предсказать, у кого из пациентов он разовьется. Если у пациента, получающего брекспипразол, появляются симптомы поздней дискинезии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или отмене препарата. После отмены препарата возможно временное усугубление симптомов. Симптомы поздней дискинезии также могут возникнуть впервые после отмены антипсихотика [1].

Цереброваскулярные нежелательные реакции. Результаты плацебо-контролируемых исследований с применением некоторых антипсихотических препаратов для лечения пожилых пациентов с деменцией показали повышенную встречаемость нежелательных цереброваскулярных реакций (острое и преходящее нарушение мозгового кровообращения), в том числе со смертельным исходом, по сравнению с пациентами, принимающими плацебо [1].

Пациенты пожилого возраста с психозом на фоне деменции. Брекспипразол не изучался у пациентов пожилого возраста с деменцией и не рекомендуется для лечения таких пациентов из-за повышенного риска смертельного исхода [1].

Гипергликемия и сахарный диабет. Сообщалось о случаях развития гипергликемии, в некоторых случаях осложненной кетоацидозом или гиперосмолярной комой, иногда со смертельным исходом, у пациентов, получающих атипичные антипсихотические препараты. Факторы риска, которые предрасполагают к развитию тяжелых осложнений, включают ожирение и отягощенную наследственность по сахарному диабету. Пациентов, получающих атипичные антипсихотические препараты, включая брекспипразол, следует наблюдать для выявления симптомов гипергликемии (полидипсия, полиурия, полифагия и слабость). Уровень глюкозы в крови натощак должен определяться до или сразу после начала лечения антипсихотическими препаратами. В период длительного лечения следует регулярно контролировать уровень глюкозы для выявления ухудшения показателей гликемии [1].

Увеличение массы тела и дислипидемия. Антипсихотические препараты, включая брекспипразол, могут вызывать метаболические нарушения, к которым относятся увеличение массы тела и дислипидемия. Частота случаев увеличения массы тела повышалась по мере увеличения продолжительности терапии брекспипразолом. Перед началом лечения следует определить уровень липидов в крови. Рекомендуется контролировать массу тела и уровень липидов в начале и в процессе лечения [1].

Судорожные припадки. Как и другие антипсихотические препараты, брекспипразол следует применять с осторожностью у пациентов с судорожными припадками в анамнезе или с состояниями, которые потенциально снижают судорожный порог. Во время применения брекспипразола были зарегистрированы случаи судорожных припадков [1].

Регуляция температуры тела. Нарушение способности организма снижать центральную температуру тела может быть связано с применением антипсихотических препаратов. Рекомендуется надлежащее наблюдение за пациентами, которым назначается брекспипразол и которые могут подвергаться влиянию факторов, способствующих повышению температуры тела, например, усиленная тренировка, воздействие высокой температуры, одновременное применение антихолинергических препаратов, дегидратация [1].

Дисфагия. Дискинезия пищевода и аспирация могут быть связаны с применением антипсихотических препаратов. Брекспипразол следует применять с осторожностью у пациентов с риском аспирационной пневмонии [1].

Расстройство контроля над побуждениями. Сообщалось о расстройствах контроля над побуждениями, включая патологическое влечение к азартным играм, у пациентов, получавших лечение брекспипразолом. Во время приема брекспипразола пациенты могут испытывать повышенное влечение, особенно к азартным играм, и неспособны его контролировать. Сообщалось также о других патологических побуждениях: компульсивном расстройстве сексуального поведения, компульсивном шоппинге, компульсивном переедании и других видах импульсивного и компульсивного поведения. Пациенты с расстройствами контроля над побуждениями в анамнезе относятся к группе повышенного риска и требуют более внимательного наблюдения. Поскольку пациенты могут считать такое поведение нормальным, лица, назначающие лечение, должны специально опрашивать пациентов или лиц, осуществляющих уход за ними, о появлении новых или усугублении уже существующих расстройств контроля над побуждениями или других видов компульсивного поведения во время лечения брекспипразолом. Симптомы расстройства контроля над побуждениями могут быть обусловлены и фоновым заболеванием; однако в некоторых случаях было описано прекращение патологических влечений после уменьшения дозы или отмены препарата. Компульсивные расстройства могут причинить вред пациенту и окружающим его людям, если их вовремя не выявить. В случае, если у пациента во время лечения брекспипразолом развиваются подобные влечения, необходимо рассмотреть целесообразность снижения дозы или прекращения применения препарата [1].

Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз. Сообщалось о случаях лейкопении, нейтропении и агранулоцитоза (включая случаи с летальным исходом) в период терапии антипсихотиками. Возможными факторами риска развития лейкопении/нейтропении являются низкое содержание лейкоцитов в начале лечения и лекарственная лейкопения/нейтропения в анамнезе. У пациентов с вышеуказанными факторами риска следует регулярно контролировать показатели общего анализа крови в течение первых нескольких месяцев терапии. Брекспипразол следует отменить при появлении первых признаков снижения числа лейкоцитов в отсутствие других факторов, которые могут быть причиной этого снижения. Пациенты с нейтропенией должны находиться под тщательным наблюдением для выявления лихорадки или других симптомов инфекции, лечение должно начаться немедленно, если такие симптомы или признаки появляются. Брекспипразол следует отменить у пациентов с выраженной нейтропенией (абсолютное содержание нейтрофилов < 1000/мм³), общий анализ крови у таких пациентов следует проводить регулярно вплоть до их выздоровления [1].

Пролактин. Брекспипразол может повысить уровень пролактина. Повышение уровня пролактина, связанное с применением брекспипразола, обычно небольшое и может уменьшаться в процессе лечения, однако в некоторых случаях оно может сохраняться в течение периода лечения [1].

Брекспипразол оказывает небольшое или умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами вследствие возможных эффектов со стороны нервной системы, например развития седативного эффекта и/или головокружения, которые являются частыми нежелательными реакциями при применении брекспипразола [1].