Гуселькумаб (Guselkumab)

Механизм действия. Гуселькумаб — это моноклональное человеческое антитело типа IgG1λ, которое селективно связывается с белком интерлейкина 23 (ИЛ-23) с высокой специфичностью и аффинностью. ИЛ-23 — это регуляторный цитокин, который влияет на дифференцировку, распространение и жизнеспособность субпопуляций Т-клеток (например, Th17 и Tc17) и незрелых субпопуляций иммунных клеток, являющихся источником эффекторных цитокинов, включая ИЛ-17А, ИЛ-17F и ИЛ-22, способствующих развитию воспалительных заболеваний. В исследованиях у людей было показано, что селективная блокада ИЛ-23 нормализует выработку этих цитокинов.

Концентрация ИЛ-23 повышена в коже у пациентов с бляшечным псориазом. У пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона отмечается повышение концентрации ИЛ-23 в ткани толстой кишки. В исследованиях in vitro было показано, что гуселькумаб подавляет биологическую активность ИЛ-23 путем блокирования его взаимодействия с рецептором ИЛ-23 на поверхности клеток с последующим нарушением опосредованных ИЛ-23 сигнальных, активирующих и цитокиновых каскадов. Клинические эффекты гуселькумаба при бляшечном псориазе, псориатическом артрите, язвенном колите и болезни Крона связаны с блокадой цитокинового пути ИЛ-23. Установлено, что основным источником ИЛ-23 в воспаленных тканях при псориазе, болезни Крона и язвенном колите являются миелоидные клетки, экспрессирующие Fc-гамма рецептор 1 (CD64). В экспериментах in vitro продемонстрирована способность гуселькумаба блокировать ИЛ-23 и связываться с CD64. Полученные результаты говорят о способности гуселькумаба нейтрализовывать ИЛ-23 на уровне клеточного источника воспалительного процесса [2]. Фармакодинамические эффекты. В ходе исследования I фазы было показано, что терапия гуселькумабом приводит к снижению экспрессии генов пути ИЛ-23/Th17 и изменению профиля экспрессии генов, ассоциированных с псориазом. Это было продемонстрировано при помощи сравнения результатов анализа матричной РНК, полученной из биопсийного материала пораженной кожи пациентов с псориазом на 12-й неделе исследования, с исходными данными. В ходе того же исследования I фазы терапия гуселькумабом приводила к улучшению гистологических показателей на 12-й неделе, включая снижение толщины эпидермального слоя кожи и уменьшение удельного количества Т-клеток. Кроме того, в ходе исследований II фазы и III фазы бляшечного псориаза было показано снижение плазменных концентраций ИЛ-17А, ИЛ-17F и ИЛ-22 в группе пациентов, получавших терапию гуселькумабом, по сравнению с группой плацебо. Эти результаты соотносятся с положительным клиническим эффектом, наблюдаемым при применении гуселькумаба у пациентов с бляшечным псориазом. В ходе исследования III фазы псориатического артрита наблюдаемые пациенты имели повышенные сывороточные концентрации белков острой фазы: С-реактивного белка, сывороточного амилоида А и ИЛ-6; Th17-эффекторных цитокинов ИЛ-17A, ИЛ-17F и ИЛ-22 в начале исследования. Гуселькумаб снижал концентрацию этих белков в течение 4-х недель после начала терапии. На 24-й неделе терапия гуселькумабом приводила к снижению концентрации этих белков по сравнению с исходной и по сравнению с группой плацебо. У пациентов, получавших терапию гуселькумабом, на 24-й неделе терапии концентрация ИЛ-17A и ИЛ-17F в сыворотке была схожа с таковой у демографически эквивалентной когорты здоровых добровольцев. У пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом терапия гуселькумабом вызывала уменьшение содержания маркеров воспаления, включая С-реактивный белок (СРБ) и фекальный кальпротектин, вплоть до недели 12 индукции, с сохранением достигнутых ответов на протяжении 1 года поддерживающей терапии. Снижение уровней таких белков, как ИЛ-17A, ИЛ-22 и ФНОγ, в сыворотке отмечалось уже на неделе 4, с дальнейшим падением уровней вплоть до недели 12.

Всасывание. У здоровых добровольцев после однократной подкожной инъекции в дозе 100 мг средняя максимальная концентрация гуселькумаба в плазме крови (C_max) составляла 8,09 ± 3,68 мкг/мл и достигалась примерно через 5,5 дней от момента введения. Абсолютная биодоступность гуселькумаба после одной подкожной инъекции в дозе 100 мг у здоровых добровольцев составляла около 49 %.

Равновесная плазменная концентрация гуселькумаба достигалась к 20-й неделе после подкожного введения 100 мг гуселькумаба на 0-й и 4-й неделях с последующими введениями каждые 8 недель. В ходе 2 клинических исследований III фазы псориатического артрита среднее значение (± стандартное отклонение) остаточной равновесной плазменной концентрации гуселькумаба составило соответственно 1,15 ± 0,73 мкг/мл и 1,23 ± 0,84 мкг/мл. Фармакокинетика гуселькумаба у пациентов с псориатическим артритом была схожей с фармакокинетикой у пациентов с бляшечным псориазом. После подкожного введения 100 мг гуселькумаба на 0-й и 4-й неделях с последующими введениями каждые 8 недель средняя равновесная остаточная концентрация гуселькумаба в сыворотке составляла приблизительно 1,2 мкг/мл; после подкожного введения 100 мг каждые 4 недели — приблизительно 3,8 мкг/мл.

У пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом фармакокинетика гуселькумаба была схожей. После рекомендуемого режима индукции в виде внутривенных введений гуселькумаба в дозе 200 мг на неделях 0, 4 и 8 средние максимальные концентрации гуселькумаба в сыворотке на неделе 8 у пациентов с болезнью Крона составили 70,5 мкг/мл, а у пациентов с язвенным колитом — 68,27 мкг/мл. После рекомендуемого режима индукции в виде подкожных введений гуселькумаба в дозе 400 мг на неделях 0, 4 и 8 средние минимальные концентрации в сыворотке, согласно расчетным оценкам, у пациентов с язвенным колитом составили 28,8 мкг/мл, у пациентов с болезнью Крона — 27,7 мкг/мл. Общая системная экспозиция (AUC) после проведения индукции в рекомендованных режимах оставалась схожей при проведении как подкожных, так и внутривенных введений.

После поддерживающей терапии в виде подкожных введений гуселькумаба по 100 мг 1 раз каждые 8 недель или 200 мг 1 раз каждые 4 недели у пациентов с язвенным колитом средние равновесные минимальные остаточные концентрации гуселькумаба в сыворотке составили примерно 1,4 мкг/мл и 10,7 мкг/мл соответственно; у пациентов с болезнью Крона — примерно 1,2 мкг/мл и 10,1 мкг/мл соответственно.

Распределение. В ходе различных исследований средний объем распределения в конечной фазе (V_z) после однократного внутривенного введения препарата здоровым добровольцам составлял от 7 до 10 л.

Биотрансформация. Точный путь метаболизма гуселькумаба не определен. Предполагается, что гуселькумаб, как человеческое моноклональное антитело класса IgG, должен разрушаться до небольших пептидов и аминокислот через различные катаболические пути так же, как и другие эндогенные антитела класса IgG.

Элиминация. Средний системный клиренс (CL) после однократного внутривенного введения здоровым добровольцам находился в различных исследованиях в диапазоне от 0,288 до 0,479 л/сутки. Средний период полувыведения (T_1/2) гуселькумаба составлял в различных исследованиях около 17 суток у здоровых добровольцев и от 15 до 18 суток у пациентов с бляшечным псориазом, а у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом — примерно 17 суток. Согласно результатам популяционных фармакокинетических анализов, сопутствующее применение нестероидных противовоспалительных препаратов, азатиоприна, 6-меркаптопурина, пероральных кортикостероидов и традиционных синтетических антиревматических препаратов, таких как метотрексат, не влияло на клиренс гуселькумаба [2].

Линейность. Системная экспозиция гуселькумаба (C_max и AUC) после однократного подкожного введения в дозах от 10 мг до 300 мг здоровым добровольцам и пациентам с бляшечным псориазом увеличивалась примерно пропорционально дозе. Концентрации гуселькумаба в сыворотке после внутривенного введения пациентам с болезнью Крона или язвенным колитом были примерно пропорциональны дозам.

Особые группы. Специальных исследований для оценки влияния нарушения функции почек и нарушения функции печени на фармакокинетику гуселькумаба не проводилось. Специальных исследований у пожилых пациентов не проводилось; согласно результатам популяционных фармакокинетических анализов, проведенных у пациентов с бляшечным псориазом, псориатическим артритом, болезнью Крона и язвенным колитом, не наблюдалось явных изменений расчетных оценок CL/F у пациентов в возрасте ≥ 65 лет по сравнению с пациентами в возрасте < 65 лет, что позволяет предполагать отсутствие необходимости коррекции доз у пожилых пациентов. Клиренс и объем распределения гуселькумаба увеличиваются по мере увеличения массы тела, однако наблюдаемые в клинических исследованиях данные говорят о том, что коррекция доз по массе тела не требуется [2]. Фармакокинетика гуселькумаба у детей не изучалась.

• Терапия бляшечного псориаза средней и тяжелой степени у взрослых пациентов, которым показана системная терапия (Раствор для подкожного введения [1])
• Терапия активного псориатического артрита у взрослых пациентов в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом при отсутствии адекватного ответа или при непереносимости предшествующей терапии базисными противовоспалительными препаратами (Раствор для подкожного введения [1])
• Терапия болезни Крона средней и тяжелой степени активности у взрослых пациентов, у которых наблюдался неадекватный ответ, потеря ответа или непереносимость как традиционной (стандартной) терапии, так и биологической терапии [1,2]
• Терапия язвенного колита средней и тяжелой степени активности у взрослых пациентов, у которых наблюдался неадекватный ответ, потеря ответа или непереносимость как традиционной (стандартной) терапии, так и биологической терапии [1,2]

• Тяжелая степень гиперчувствительности к гуселькумабу
• Клинически значимые активные инфекции (например, активный туберкулез) [1]
• Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены, данные отсутствуют)

• Пациенты с хроническими или рецидивирующими инфекциями в анамнезе
• Пациенты с латентным или активным туберкулезом в анамнезе, для которых отсутствует подтверждение проведения адекватного курса противотуберкулезной терапии
• Пациенты с реакциями гиперчувствительности на гуселькумаб в анамнезе
• Пациенты, которым требуется вакцинация живыми вирусными или бактериальными вакцинами
• Пациенты с нарушением функции почек (исследований не проводилось, рекомендации по дозированию отсутствуют)
• Пациенты с нарушением функции печени (исследований не проводилось, рекомендации по дозированию отсутствуют)
• Пациенты в возрасте от 65 лет и старше (информация о применении ограничена)

Беременность. Данные о применении гуселькумаба у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях у животных не наблюдалось прямого или косвенного неблагоприятного влияния гуселькумаба на беременность, развитие эмбриона/плода, родоразрешение и постнатальное развитие. В качестве меры предосторожности желательно избегать применения гуселькумаба во время беременности.

Лактация. В настоящее время неизвестно, происходит ли экскреция гуселькумаба в грудное молоко человека. Поскольку иммуноглобулины G экскретируются в грудное молоко человека, нельзя исключать риск для младенца, находящегося на грудном вскармливании. Решение о прекращении грудного вскармливания во время терапии гуселькумабом и в течение срока вплоть до 12 недель после применения последней дозы или о прекращении терапии должно приниматься с учетом пользы грудного вскармливания для младенца и пользы препарата для здоровья матери.

Влияние гуселькумаба на фертильность у человека не оценивалось. В исследованиях у животных не наблюдалось прямого или косвенного неблагоприятного влияния гуселькумаба на фертильность [1]. В исследованиях у морских свинок обоих полов не наблюдалось влияния гуселькумаба на фертильность [2].

Способные к деторождению женщины должны использовать эффективные методы контрацепции во время терапии гуселькумабом и на протяжении как минимум 12 недель после ее отмены.

Гуселькумаб предназначен для применения под контролем и наблюдением врача. Введение препарата в форме раствора для подкожного введения может осуществляться медицинским работником или пациентом самостоятельно, после обучения технике выполнения подкожных инъекций. Каждый шприц и каждая шприц-ручка предназначены только для однократного использования. Внутривенное инфузионное введение должно проводиться только квалифицированными медицинскими работниками.

Раствор для подкожного введения — бляшечный псориаз [1]:

Рекомендуемая доза составляет 100 мг в виде подкожной инъекции. Вторая инъекция осуществляется через 4 недели после первой, с последующими введениями 1 раз каждые 8 недель. Следует рассмотреть прекращение терапии у пациентов с отсутствием ответа на терапию после 16 недель применения препарата.

Раствор для подкожного введения — псориатический артрит [1]:

Рекомендуемая доза составляет 100 мг в виде подкожной инъекции, вторая инъекция осуществляется через 4 недели после первой, с последующими введениями 1 раз каждые 8 недель. У пациентов с высоким риском повреждения суставов возможно рассмотреть применение препарата в дозе 100 мг с последующими введениями 1 раз каждые 4 недели. Следует рассмотреть возможность прекращения применения препарата у пациентов с отсутствием ответа после 24 недель лечения.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий — индукционный курс при болезни Крона и язвенном колите [2]:

Инициирующий (индукционный) курс: 200 мг в виде внутривенных инфузий длительностью не менее 1 часа на неделе 0, неделе 4 и неделе 8. Препарат предназначен только для внутривенного введения путем внутривенной инфузии. Перед введением содержимое флакона (20 мл) добавляют в инфузионный пакет объемом 250 мл с 0,9 % раствором натрия хлорида (предварительно извлекая из пакета 20 мл раствора), итоговая концентрация — 0,8 мг/мл. Используются только инфузионные наборы со встроенным стерильным апирогенным фильтром с низким связыванием белков (размер пор 0,2 мкм). Запрещается вводить препарат одновременно с другими препаратами через одну и ту же инфузионную систему.

Раствор для подкожного введения — поддерживающая терапия при болезни Крона и язвенном колите [1,2]:

Рекомендуемая поддерживающая доза после индукционного курса составляет 100 мг в виде подкожных инъекций на неделе 16 и далее 1 раз в 8 недель. Пациентам в зависимости от клинической ситуации или пациентам, у которых не удалось получить достаточный ответ на проводимую терапию, можно применять дозу 200 мг в виде подкожных инъекций на неделе 12 и далее 1 раз в 4 недели [2].

Особые группы пациентов [1,2]:

Пожилые пациенты (в возрасте от 65 лет и старше) — коррекция дозы не требуется; информация о применении ограничена. Пациенты с нарушением функции почек и пациенты с нарушением функции печени — исследований не проводилось, рекомендации по дозированию отсутствуют. Дети в возрасте до 18 лет — безопасность и эффективность не установлены, данные отсутствуют.

Инфекции и инвазии

Инфекции дыхательных путей — Очень часто [1,2]

Инфекции, вызываемые вирусом простого герпеса — Нечасто [1,2]

Грибковые инфекции кожи — Нечасто [1,2]

Гастроэнтерит — Нечасто [1,2]

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Редко [1,2]

Анафилактическая реакция — Редко [1,2]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто [1,2]

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Часто [1,2]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение уровня трансаминаз (включая повышение активности АЛТ и АСТ, повышение активности печеночных ферментов, нарушение функциональных проб печени, гипертрансаминаземию) — Часто [1,2]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Часто [1,2]

Крапивница — Нечасто [1,2]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия — Часто [1,2]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Реакции в месте инъекции — Нечасто [1,2]

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение числа нейтрофилов — Нечасто [1,2]

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Внутривенное введение гуселькумаба в дозах вплоть до 1200 мг и однократное подкожное введение гуселькумаба в дозах вплоть до 400 мг в ходе клинических исследований не вызывали токсичности, требующей ограничения дозы [1]. Однократное внутривенное введение в дозах вплоть до 987 мг (10 мг/кг) у здоровых добровольцев и однократное подкожное введение в дозах вплоть до 300 мг у пациентов с псориазом также не вызывали дозолимитирующей токсичности [2].

Лечение. В случае возникновения передозировки следует наблюдать пациента на предмет жалоб или симптомов нежелательных реакций препарата и в случае необходимости немедленно начать симптоматическую терапию. Специфический антидот отсутствует.

Субстраты изоферментов CYP450

Хотя активность изоферментов CYP450 может меняться в связи с повышением уровней определенных цитокинов (например, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНОα, интерферона) в условиях хронического воспалительного процесса, в исследовании, проведенном in vitro с использованием гепатоцитов человека, установлено, что ИЛ-23 не менял ни экспрессию, ни активность многочисленных изоферментов CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 или 3A4). В исследованиях I фазы у пациентов с псориазом средней и тяжелой степени при однократном введении гуселькумаба изменения системной экспозиции (C_max и AUC_inf) мидазолама, S-варфарина, омепразола, декстрометорфана и кофеина не являлись клинически значимыми, что свидетельствует о малой вероятности возникновения лекарственного взаимодействия гуселькумаба и субстратов различных изоферментов CYP (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP1A2). При совместном применении с субстратами изоферментов CYP450 коррекция дозы гуселькумаба не требуется.

Живые вакцины и терапевтические инфекционные агенты

Живые вакцины не должны применяться у пациентов, получающих терапию гуселькумабом. Следует рассмотреть необходимость выполнения всех полагающихся по возрасту пациента прививок в соответствии с календарем прививок до начала терапии. В случае необходимости введения живой вирусной или бактериальной вакцины применение гуселькумаба должно быть приостановлено на срок не менее 12 недель после введения последней дозы и может быть возобновлено не ранее чем через 2 недели после вакцинации [1].

Иммунодепрессанты, включая биологические препараты, и фототерапия

Эффективность и безопасность применения гуселькумаба в комбинации с иммуносупрессорами, включая биологические препараты, или в комбинации с фототерапией не изучались [1].

Метотрексат

При псориатическом артрите гуселькумаб может применяться в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом. Согласно результатам популяционных фармакокинетических анализов, сопутствующее применение традиционных синтетических антиревматических препаратов, таких как метотрексат, не влияло на клиренс гуселькумаба [2].

Нестероидные противовоспалительные препараты, глюкокортикостероиды для системного применения, азатиоприн и 6-меркаптопурин

Согласно результатам популяционных фармакокинетических анализов, сопутствующее применение нестероидных противовоспалительных препаратов, азатиоприна, 6-меркаптопурина и пероральных кортикостероидов не влияло на клиренс гуселькумаба [2].

Инфекции. Применение гуселькумаба может увеличивать риск возникновения инфекций. Не следует начинать терапию у пациентов с наличием какой-либо клинически значимой активной инфекции до момента ее разрешения или до начала адекватной терапии инфекции. Инфекции наблюдались в клинических исследованиях у пациентов с бляшечным псориазом (23 % против 21 % для плацебо; ≤ 0,2 % серьезных инфекций в обеих группах) и у пациентов с псориатическим артритом (21 % в группах гуселькумаба и плацебо; ≤ 0,8 % серьезных инфекций в обеих группах). Пациенты должны быть проинформированы о том, что при появлении каких-либо признаков клинически значимой хронической или острой инфекции им следует обратиться за медицинской помощью. В случае развития клинически значимой или серьезной инфекции либо при отсутствии ответа на стандартную терапию инфекции следует проводить тщательное наблюдение за пациентом и отменять терапию гуселькумабом до момента разрешения инфекции.

Выявление туберкулеза до начала терапии. Перед началом терапии необходимо обследовать пациентов на предмет наличия туберкулеза. Пациенты, получающие терапию гуселькумабом, должны наблюдаться на предмет возникновения признаков и симптомов активного туберкулеза как во время, так и после терапии. Не следует применять гуселькумаб у пациентов с активным туберкулезом. Следует рассмотреть целесообразность проведения противотуберкулезной терапии перед началом лечения у пациентов с латентным или активным туберкулезом в анамнезе, для которых отсутствует подтверждение проведения адекватного курса терапии туберкулеза. В клинических исследованиях у пациентов с латентным туберкулезом, получавших гуселькумаб одновременно с надлежащей противотуберкулезной профилактикой, туберкулез не развивался [2].

Реакции гиперчувствительности. Реакции гиперчувствительности тяжелой степени, в том числе анафилаксия, отмечались в пострегистрационном периоде применения гуселькумаба. Некоторые реакции гиперчувствительности тяжелой степени возникали в первые дни после применения гуселькумаба, в том числе крапивница и одышка. При возникновении реакций гиперчувствительности тяжелой степени должно быть немедленно прекращено применение гуселькумаба и инициирована соответствующая терапия.

Вакцинация. Следует рассмотреть необходимость выполнения всех полагающихся по возрасту пациента прививок в соответствии с календарем прививок до начала терапии гуселькумабом. У пациентов, получающих терапию гуселькумабом, живые вакцины не должны применяться (отсутствуют данные об ответе на введение живых или инактивированных вакцин). В случае необходимости введения живой вирусной или бактериальной вакцины применение гуселькумаба должно быть приостановлено на срок не менее 12 недель после введения последней дозы и может быть возобновлено не ранее чем через 2 недели после вакцинации [1].

Приготовление и введение инфузионного раствора. Приготовление раствора из концентрата должно производиться квалифицированными специалистами с соблюдением требований асептики. Перед введением следует визуально изучить препарат на предмет наличия взвеси и изменения цвета; не следует использовать препарат, если в жидкости присутствуют крупные частицы, в случае изменения цвета или помутнения. Продолжительность инфузии разведенного раствора должна составлять не менее 1 часа. Запрещается вводить гуселькумаб одновременно с другими препаратами через одну и ту же инфузионную систему [2].

Несовместимость. В связи с отсутствием исследований совместимости лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида, используемого для разведения концентрата [1,2].

Не проводилось исследований по оценке влияния применения гуселькумаба на способность управлять транспортными средствами и механизмами.