Барицитиниб (Baricitinib)

Янус-киназы (JAK) представляют собой ферменты, которые трансдуцируют внутриклеточные сигналы от клеточных рецепторов ряда цитокинов и факторов роста, участвующих в процессах гемопоэза, воспаления и иммунного ответа. В рамках внутриклеточного сигнального пути Янус-киназы фосфорилируют и активируют STAT (транспортеры сигнала и активаторы транскрипции), которые в свою очередь активируют экспрессию гена в клетке. Барицитиниб модулирует эти сигнальные каскады реакций, частично ингибируя ферментативную активность JAK1 и JAK2, тем самым уменьшая фосфорилирование и активацию STAT. Барицитиниб был идентифицирован как ингибитор членов семейства нечувствительных киназ (Numb-associated kinase) с высоким сродством к АР2-ассоциированной протеинкиназе 1 (ААК1) – 8,2 нМ, ВМР-2-индуцибельной киназе (BIKE) – 20 нМ и G-ассоциированной киназе (GAK) – 120 нМ. Киназы ААК1 и GAK участвуют в проникновении вируса SARS-CoV-2 (COVID-19) в клетки человека. Фармакодинамические эффекты. Приём барицитиниба здоровыми добровольцами приводил к дозозависимому ингибированию фосфорилирования STAT3, индуцированного интерлейкином-6, с максимальным ингибированием через 2 часа после приёма барицитиниба и возвращением к исходным показателям через 24 часа. Через 12 недель после начала приёма барицитиниба средние значения IgG, IgM и IgA в сыворотке крови снижались и оставались стабильно сниженными, по меньшей мере, в течение 104 недель. У большинства пациентов изменения значений иммуноглобулинов находились в пределах диапазона нормальных значений. В течение 1 недели после начала приёма барицитиниба среднее абсолютное число лимфоцитов увеличивалось, однако к 24-й неделе возвращалось к исходным значениям и в дальнейшем оставалось стабильным. У пациентов с ревматоидным артритом снижение концентрации сывороточного С-реактивного белка (СРБ) наблюдалось уже через 1 неделю после начала применения барицитиниба и оставалось сниженным в течение всего периода приема препарата. Применение барицитиниба приводило к повышению концентрации креатинина в сыворотке крови в среднем на 3,8 мкмоль/л через 2 недели после начала лечения, что может быть связано с ингибированием секреции креатинина барицитинибом в почечных канальцах. В лабораторной модели человеческой кожи, обработанной провоспалительными цитокинами (IL-4, IL-13, IL-31), барицитиниб снижал экспрессию pSTAT3 в эпидермальных кератиноцитах, а также усиливал экспрессию филагрина – белка, играющего роль в обеспечении барьерной функции кожи и патогенезе атопического дерматита. Барицитиниб снижает концентрацию цитокинов и биомаркеров, вовлеченных в развитие инфекции COVID-19, включая IL-6, IFN-γ, MCP-3, CXCL10, IL-10, MCP-2, CCL19, PTX3 и IL-27. При этом барицитиниб повышает концентрацию маркеров (включая CCL17, GDF2 и SCF), которые у пациентов с COVID-19 средней и тяжелой степени снижены.

После перорального приема барицитиниба в диапазоне терапевтических доз наблюдалось дозозависимое увеличение системной экспозиции препарата. Фармакокинетика барицитиниба является линейной по времени.

Всасывание. После перорального приема барицитиниб быстро всасывается, время достижения максимальной концентрации (tmax) составляет приблизительно 1 ч (диапазон 0,5–3,0 ч), абсолютная биодоступность составляет около 79 %. Прием пищи приводил к уменьшению экспозиции барицитиниба на 14 %, снижению максимальной концентрации (Cmax) на 18 % и увеличению tmax на 0,5 часа. Данные изменения не являются клинически значимыми.

Распределение. Средний объем распределения после внутривенного введения составлял 76 л, что свидетельствовало о распределении барицитиниба в тканях. Приблизительно 50 % барицитиниба связывается с белками плазмы.

Биотрансформация. Метаболизм барицитиниба опосредован изоферментом CYP3A4, при этом биотрансформации подвергается менее 10 % дозы. В плазме крови метаболиты барицитиниба не обнаруживались. In vitro барицитиниб является субстратом для изофермента CYP3A4, транспортера органических анионов (OAT) 3, P-гликопротеина (Pgp), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и белков множественной резистентности и выведения токсинов 2-K (MATE 2-К). Барицитиниб может быть ингибитором транспортеров органических катионов (OCT) 1. Барицитиниб не является ингибитором OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 и MATE2-K.

Элиминация. Выведение почками посредством клубочковой фильтрации и активной секреции через OAT3, Pgp, BCRP и MATE2-K является основным механизмом клиренса барицитиниба. Приблизительно 75 % вводимой дозы выводилось почками, тогда как только около 20 % выводилось через кишечник. У пациентов с ревматоидным артритом средний клиренс и период полувыведения составляли в среднем 9,42 л/час и 12,5 часа соответственно. Cmax и AUC барицитиниба в устойчивом состоянии у пациентов с ревматоидным артритом были, соответственно, в 1,4 и 2,0 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Особые группы. Функция почек значительно влияет на экспозицию барицитиниба: среднее соотношение AUC у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью к AUC у пациентов с нормальной функцией почек составляет 1,41 и 2,22 соответственно. У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью клинически значимых изменений фармакокинетики не обнаружено; применение у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось. Возраст 65 лет и старше или 75 лет и старше не влияет на экспозицию барицитиниба. У детей в возрасте от 2 до менее 18 лет период полувыведения составлял от 8 до 18 часов в зависимости от показания. Масса, возраст, пол, раса и этническая принадлежность не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику барицитиниба у взрослых пациентов, коррекция дозы в зависимости от перечисленных факторов не требуется.

• Лечение активного ревматоидного артрита умеренной или тяжелой степени у взрослых пациентов с непереносимостью или отсутствием адекватного ответа на лечение одним или несколькими базисными противоревматическими препаратами (M05, M06) (Таблетки 2 мг, 4 мг)
• Лечение активного ювенильного идиопатического артрита у пациентов в возрасте 2 лет и старше при недостаточном ответе или непереносимости стандартных синтетических или биологических БПРП (полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит, энтезит-ассоциированный артрит, ювенильный псориатический артрит) (M08.0, M08.2, M08.3, M08.4, M08.8) (Таблетки 2 мг, 4 мг)
• Лечение атопического дерматита умеренной или тяжелой степени у взрослых пациентов и детей в возрасте 2 лет и старше, которым показана системная терапия (L20.8) (Таблетки 2 мг, 4 мг)
• Лечение очаговой алопеции тяжелой степени у взрослых пациентов (L63) (Таблетки 2 мг, 4 мг)
• Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) у госпитализированных взрослых пациентов, нуждающихся в низкопоточной оксигенотерапии или высокопоточной оксигенотерапии/неинвазивной искусственной вентиляции легких (U07.1) (Таблетки 2 мг, 4 мг)

• Гиперчувствительность к барицитинибу или к любому из вспомогательных веществ
• Беременность
• Почечная недостаточность тяжелой степени с КК менее 30 мл/мин (для показаний «Ревматоидный артрит», «Атопический дерматит» и «Очаговая алопеция»)
• Терминальная стадия почечной недостаточности с рСКФ менее 15 мл/мин/1,73 м² (для показания «Новая коронавирусная инфекция (COVID-19)»)
• Печеночная недостаточность тяжелой степени
• Активная форма туберкулеза
• Гемоглобин менее 8 г/дл
• Абсолютное число нейтрофилов менее 1×10⁹/л
• Абсолютное число лимфоцитов менее 0,5×10⁹/л (для показаний «Ревматоидный артрит», «Атопический дерматит» и «Очаговая алопеция»)
• Абсолютное число лимфоцитов менее 0,2×10⁹/л (для показания «Новая коронавирусная инфекция (COVID-19)»)
• В случае применения барицитиниба в комбинации с ремдесивиром следует учитывать противопоказания к ремдесивиру

• Возраст старше 75 лет
• Активные, хронические или рецидивирующие инфекции (в т.ч. латентная форма туберкулеза, если адекватная терапия проводилась менее 4 недель; подозрение на серьезные активные бактериальные, грибковые, вирусные или иные инфекции, за исключением COVID-19)
• Активная форма вирусного гепатита В и С
• Одновременное применение живых вакцин
• Факторы риска тромбоза глубоких вен (ТГВ)/тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА)
• Комбинация с биологическими базисными противоревматическими препаратами, биологическими иммуномодуляторами или другими ингибиторами Янус-киназ
• Комбинация с мощными иммунодепрессантами (например, азатиоприном, такролимусом, циклоспорином)
• Дивертикулез, в особенности при длительном лечении препаратами, ассоциирующимися с повышенным риском дивертикулита (нестероидные противовоспалительные препараты, глюкокортикостероиды и опиоиды)
• Почечная недостаточность с рСКФ от 15 до 30 мл/мин/1,73 м² (для показания «Новая коронавирусная инфекция (COVID-19)»)
• Пациенты в возрасте 65 лет и старше; пациенты с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями или другими сердечно-сосудистыми факторами риска в анамнезе (в т.ч. курящие или курившие длительное время); пациенты с риском развития злокачественных новообразований — барицитиниб назначать только при отсутствии подходящих альтернатив лечения

Беременность. Было установлено, что каскад реакций JAK/STAT связан с адгезией и поляризацией клеток, что может повлиять на процесс раннего эмбриогенеза. Данных о применении барицитиниба у беременных женщин недостаточно. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность; барицитиниб проявлял тератогенное действие у крыс и кроликов. Согласно результатам исследования на животных, применение высоких доз барицитиниба может оказывать неблагоприятное влияние на внутриутробное развитие скелета плода. Применение барицитиниба во время беременности противопоказано. Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время и в течение как минимум 1 недели после лечения. В случае, если пациентка забеременела во время применения барицитиниба, ее необходимо проинформировать о возможном риске для плода.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли барицитиниб (или его метаболиты) с грудным молоком. Данные фармакодинамических/токсикологических исследований на животных показали, что барицитиниб выделяется с грудным молоком. Невозможно исключить риск для новорожденных/младенцев, поэтому не следует применять барицитиниб в период грудного вскармливания. Необходимо оценить пользу от грудного вскармливания для ребенка и от применения барицитиниба для женщины и принять решение о прекращении либо грудного вскармливания, либо применения барицитиниба.

Результаты исследований на животных показывают, что применение барицитиниба может снизить женскую фертильность во время лечения. Влияния барицитиниба на сперматогенез не наблюдалось.

Барицитиниб следует принимать внутрь один раз в сутки в любое время независимо от приема пищи. Решение о назначении препарата должно быть принято врачом, имеющим опыт лечения заболеваний, для которых показан данный препарат.

Ревматоидный артрит (взрослые): рекомендуемая доза 4 мг один раз в сутки. Доза 2 мг один раз в сутки рекомендована пациентам с повышенным риском развития ВТЭ, серьезными нежелательными явлениями со стороны сердечно-сосудистой системы (MACE), злокачественными новообразованиями, пациентам в возрасте 65 лет и старше, а также пациентам с хроническими или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.

Атопический дерматит (взрослые): рекомендуемая доза 4 мг один раз в сутки; доза 2 мг один раз в сутки — для пациентов с повышенным риском (ВТЭ, MACE, злокачественные новообразования, возраст ≥65 лет, хронические или рецидивирующие инфекции). Может назначаться в монотерапии или в комбинации с глюкокортикостероидами для местного применения. При отсутствии улучшения через 8 недель после начала лечения следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии.

Атопический дерматит (дети 2–18 лет): 4 мг один раз в сутки для пациентов с массой тела 30 кг и более; 2 мг один раз в сутки для пациентов с массой тела менее 30 кг.

Ювенильный идиопатический артрит (дети 2–18 лет): 4 мг один раз в сутки для пациентов с массой тела 30 кг и более; 2 мг один раз в сутки для пациентов с массой тела от 10 кг, но менее 30 кг.

Очаговая алопеция (взрослые): рекомендуемая доза 4 мг один раз в сутки; доза 2 мг один раз в сутки — для пациентов с повышенным риском. Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения у пациентов без признаков терапевтического эффекта после 36 недель лечения.

Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) (взрослые): барицитиниб применяется в комбинации с ремдесивиром, рекомендуемая доза 4 мг один раз в сутки не более 14 дней, либо до выписки из стационара, в зависимости от того, что случится раньше. При отсутствии противопоказаний рекомендуется проводить профилактику ВТЭ.

Особые группы пациентов. При совместном применении с ингибиторами OAT3 с сильной ингибирующей активностью (например, пробенецид) рекомендуемая доза составляет 2 мг один раз в сутки (для детей — снижение дозы вдвое). При клиренсе креатинина от 30 до 60 мл/мин рекомендуемая доза составляет 2 мг один раз в сутки. У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется.

Способ применения. Внутрь. Для детей, которые не могут проглотить целые таблетки, возможно растворение таблеток в воде: поместить таблетку целиком в ёмкость с 5–10 мл воды комнатной температуры, осторожно перемешать (растворение может занять 5–10 минут до получения мутной бледно-розовой суспензии) и немедленно выпить всю суспензию.

Инфекции и инвазии

Инфекции верхних дыхательных путей — Очень часто

Простой герпес — Часто

Гастроэнтерит — Часто

Инфекция мочевыводящих путей — Часто

Пневмония — Часто

Фолликулит — Часто

Опоясывающий лишай (опоясывающий герпес) — Нечасто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитоз > 600 × 10⁹ клеток/л — Часто

Нейтропения < 1 × 10⁹ клеток/л — Нечасто

Нарушения со стороны иммунной системы

Отек лица, крапивница — Часто

Нарушения метаболизма и питания

Гиперхолестеринемия — Очень часто

Гипертриглицеридемия — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Тромбоз глубоких вен — Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Тромбоэмболия легочной артерии — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Часто

Боль в животе — Часто

Дивертикулит — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышенный уровень АЛТ ≥ 3 × ВГН — Часто

Повышенный уровень АСТ ≥ 3 × ВГН — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Часто

Акне — Часто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение уровня КФК > 5 × ВГН — Часто

Повышение массы тела — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). У пациентов с COVID-19 повышение АЛТ ≥3×ВГН и АСТ ≥3×ВГН встречались очень часто, а легочная эмболия, тромбоз глубоких вен и нейтропения <1×10⁹/л — часто.

Симптомы. В ходе клинических исследований разовые дозы до 40 мг и многократные дозы до 20 мг в сутки в течение 10 дней не оказывали токсического воздействия на взрослых пациентов. Не было выявлено никакой специфической токсичности. Данные фармакокинетического исследования применения однократной дозы 40 мг у здоровых добровольцев показывают, что более 90 % вводимой дозы выводится из организма в течение 24 часов. В случае передозировки рекомендуется следить за наличием у пациента признаков и симптомов нежелательных реакций.

Лечение. В случае развития нежелательных реакций необходимо проводить соответствующее лечение. Специфического антидота нет.

Иммунодепрессанты (биологические БПРП, биологические иммуномодуляторы, другие ингибиторы JAK)

Взаимодействие с биологическими базисными противоревматическими препаратами, биологическими иммуномодуляторами или другими ингибиторами Янус-киназы (JAK) не изучалось. Применение барицитиниба в комбинации с мощными иммунодепрессантами, такими как азатиоприн, такролимус или циклоспорин, было ограничено, поэтому невозможно исключить риск аддитивной иммуносупрессии. Применение барицитиниба по показаниям АД и ОА в комбинации с циклоспорином или другими мощными иммунодепрессантами не изучалось и поэтому не рекомендуется.

Ингибиторы транспортера органических анионов 3 (OAT3)

In vitro барицитиниб является субстратом для OAT3. Применение пробенецида (ингибитора OAT3 с сильным ингибирующим действием) приводило к приблизительно двукратному увеличению AUC барицитиниба без изменения tmax или Cmax. У взрослых пациентов, принимающих ингибиторы OAT3 с сильной ингибирующей активностью, такие как пробенецид, рекомендуемая доза барицитиниба составляет 2 мг один раз в сутки, а для пациентов детского возраста должна быть снижена вдвое. Пролекарство лефлуномид превращается в активную форму терифлуномид, являющийся слабым ингибитором OAT3, что может привести к увеличению экспозиции барицитиниба; следует соблюдать осторожность при одновременном назначении лефлуномида или терифлуномида. Сопутствующее применение ибупрофена и диклофенака может повышать экспозицию барицитиниба, однако клинически значимого взаимодействия не ожидается.

Ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4

In vitro барицитиниб является субстратом изофермента CYP3A4, хотя менее 10 % всей дозы метаболизируется путем окисления. Комбинированное применение барицитиниба с кетоконазолом (сильным ингибитором CYP3A) не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику барицитиниба. Комбинированное применение с флуконазолом (ингибитором CYP3A/CYP2C19/CYP2C9 с умеренной активностью) или рифампицином (сильным индуктором CYP3A) не приводило к клинически значимым изменениям экспозиции барицитиниба.

Субстраты CYP3A4

Комбинированное применение барицитиниба с субстратами CYP3A (симвастатином, этинилэстрадиолом или левоноргестрелом) не было причиной клинически значимых изменений фармакокинетики этих лекарственных препаратов.

Лекарственные препараты, влияющие на рН желудочного сока

Повышение рН желудочного сока при применении омепразола не имело клинически значимого влияния на экспозицию барицитиниба.

Живые вакцины

Отсутствуют данные о реакции на вакцинацию живыми вакцинами у пациентов, принимающих барицитиниб. Не рекомендуется применение живых аттенуированных вакцин во время или непосредственно перед применением барицитиниба.

Инфекции. Частота развития инфекций, в частности инфекций верхних дыхательных путей, выше при применении барицитиниба, чем при применении плацебо. Сообщалось о серьезных, в том числе летальных, инфекциях у пациентов, получавших ингибиторы JAK. У пациентов с активными, хроническими или рецидивирующими инфекциями до начала терапии рекомендуется тщательно оценивать соотношение польза/риск. В случае возникновения инфекции, если пациент не отвечает на стандартную терапию, рекомендуется временно прекратить применение барицитиниба.

Туберкулез. Перед началом применения барицитиниба пациенты должны пройти скрининг на туберкулез. Применение у пациентов с активной формой туберкулеза противопоказано. У пациентов с латентной формой туберкулеза, ранее не получавших лечение, перед началом терапии необходимо рассмотреть возможность проведения противотуберкулезной терапии.

Применение у пациентов в возрасте 65 лет и старше. Принимая во внимание повышенный риск MACE, злокачественных новообразований, серьезных инфекций и смертности, барицитиниб следует использовать у этих пациентов только при отсутствии подходящих альтернатив лечения.

Отклонения лабораторных показателей и реактивация вирусной инфекции. Противопоказано начинать терапию или следует временно прекратить применение препарата при снижении числа нейтрофилов менее 1×10⁹/л, лимфоцитов менее 0,5×10⁹/л или концентрации гемоглобина менее 8 г/дл. Зарегистрированы случаи реактивации вируса герпеса (опоясывающего, простого). Перед началом терапии следует проводить скрининг на вирусный гепатит.

Злокачественные новообразования. Применение иммуномодулирующих лекарственных средств может увеличить риск возникновения злокачественных новообразований, включая лимфому. Сообщалось о развитии лимфомы и других злокачественных новообразований у пациентов, получавших ингибиторы JAK, включая барицитиниб.

Венозная тромбоэмболия и MACE. У пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний или злокачественных новообразований барицитиниб следует использовать только при отсутствии подходящих альтернатив. При подозрении на развитие ВТЭ следует немедленно провести оценку признаков и симптомов и прекратить терапию.

Липиды. У пациентов, получавших барицитиниб, наблюдалось дозозависимое повышение концентрации липидов в крови. Липидный профиль следует оценивать примерно через 12 недель после начала применения.

Дивертикулит. Сообщалось о случаях дивертикулита и гастроинтестинальной перфорации. Следует назначать барицитиниб с осторожностью пациентам с дивертикулезом.

Гипогликемия. Зафиксированы случаи гипогликемии после начала приема ингибиторов JAK у пациентов, получающих противодиабетическую терапию; может потребоваться коррекция дозы противодиабетических препаратов.

Вакцинация. Не рекомендуется применение живых аттенуированных вакцин во время или непосредственно перед применением барицитиниба.

Барицитиниб не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.