Иксекизумаб (Ixekizumab)

Иксекизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело к цитокину интерлейкина 17А (ИЛ-17А и ИЛ-17А/F) из подкласса иммуноглобулинов G4 (IgG4). Повышение концентрации ИЛ-17А участвует в патогенезе псориаза посредством стимуляции пролиферации кератиноцитов, а также в патогенезе псориатического артрита, анкилозирующего спондилита и нерентгенологического спондилоартрита посредством воспаления, которое приводит к эрозивному поражению костной ткани и патологическому образованию новой костной ткани. Иксекизумаб селективно связывается с ИЛ-17А и подавляет его действие за счёт нейтрализации активности. Иксекизумаб не связывается с лигандами ИЛ-17В, ИЛ-17С, ИЛ-17D, ИЛ-17Е и ИЛ-17F. В ходе исследований in vitro было доказано, что иксекизумаб не связывается с I, IIa и IIIa Fcγ-рецепторами человека или C1q компонентом комплемента. Иксекизумаб модулирует биологические реакции, которые индуцируются или регулируются посредством ИЛ-17А. Результаты биопсии кожи больных псориазом, полученные в ходе исследования I фазы, свидетельствуют о дозозависимой тенденции к уменьшению толщины эпидермиса, а также к снижению количества пролиферирующих кератиноцитов, Т-лимфоцитов, дендритных клеток и локальных маркеров воспаления относительно исходных значений к 43-му дню наблюдения. Как следствие, терапия иксекизумабом уменьшает покраснение, уплотнение и шелушение кожного покрова на участках, поражённых бляшечным псориазом. В течение первой недели применения препарата было продемонстрировано снижение уровня С-реактивного белка (СРБ), являющегося маркером воспаления. Эффективность и безопасность иксекизумаба подтверждены в рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы у взрослых пациентов с бляшечным псориазом средней и тяжёлой степени тяжести, у пациентов с активным псориатическим артритом и у пациентов с аксиальным спондилоартритом (рентгенологическим и нерентгенологическим), а также в исследовании у детей и подростков с бляшечным псориазом.

Всасывание. После однократного подкожного введения пациентам с псориазом иксекизумаба в диапазоне доз от 5 до 160 мг средняя максимальная концентрация препарата достигалась между 4-м и 7-м днём после начала терапии. Средняя максимальная концентрация (Cmax) иксекизумаба в плазме крови после введения начальной дозы 160 мг составляла 19,9 мкг/мл. После введения начальной дозы 160 мг равновесное состояние достигалось к 8-й неделе при режиме введения 80 мг 1 раз в 2 недели. Средние значения максимальной концентрации в равновесном состоянии (Cmax,ss) и минимальной концентрации в равновесном состоянии (Ctrough,ss) составляли 21,5 мкг/мл и 5,23 мкг/мл соответственно. После перехода с режима введения препарата в дозе 80 мг 1 раз в 2 недели в течение 12 недель на режим 80 мг 1 раз в 4 недели равновесное состояние достигалось приблизительно через 10 недель; средние значения Cmax,ss и Ctrough,ss составляли 14,6 мкг/мл и 1,87 мкг/мл соответственно. Биодоступность иксекизумаба при подкожном введении составляла в среднем от 54 до 90 %.

Распределение. По данным популяционного фармакокинетического анализа средний общий объём распределения в равновесном состоянии составлял 7,11 л.

Биотрансформация. Так как иксекизумаб является моноклональным антителом, предполагается, что он, как и эндогенные иммуноглобулины, расщепляется на небольшие пептиды и аминокислоты по катаболическому пути.

Элиминация. По данным популяционного фармакокинетического анализа средний клиренс в сыворотке крови составлял 0,0161 л/час. Клиренс не зависит от дозы препарата. У пациентов с бляшечным псориазом средний период полувыведения, рассчитанный с помощью популяционного фармакокинетического анализа, составляет 13 дней.

Линейность. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) при подкожном введении увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 160 мг.

Особые группы. Фармакокинетические параметры иксекизумаба были схожими у пациентов с бляшечным псориазом, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилитом и нерентгенологическим аксиальным спондилоартритом. По результатам популяционного фармакокинетического анализа клиренс иксекизумаба у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов в возрасте до 65 лет был схожим. Исследования по изучению влияния нарушения функции печени и почек на фармакокинетику иксекизумаба не проводились; предполагается, что выведение иксекизумаба в неизменённом виде почками минимально, а нарушение функции печени не влияет на его клиренс, поскольку моноклональные антитела IgG выводятся главным образом за счёт внутриклеточного катаболизма. У детей и подростков (от 6 до 18 лет) с псориазом, получавших препарат в соответствии с рекомендуемой схемой дозирования, у пациентов с массой тела более 50 кг и с массой тела от 25 до 50 кг средние значения Ctrough,ss составляли 3,8 мкг/мл и 3,9 мкг/мл соответственно.

• Бляшечный псориаз средней и тяжёлой степени тяжести у взрослых пациентов, детей и подростков в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела от 50 кг при необходимости проведения системной терапии (Раствор для подкожного введения)
• Активный псориатический артрит у взрослых пациентов в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом при недостаточном ответе на предшествующую терапию одним или несколькими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) или её непереносимости (Раствор для подкожного введения)
• Активный аксиальный спондилоартрит у взрослых пациентов, включая анкилозирующий спондилит и нерентгенологический аксиальный спондилоартрит с объективными признаками воспаления (Раствор для подкожного введения)

• Гиперчувствительность к иксекизумабу.
• Клинически значимые активные инфекции (например, активная форма туберкулёза).

• Пациенты с клинически выраженными, хроническими или рецидивирующими инфекциями.

Контрацепция у женщин с детородным потенциалом. Женщинам детородного возраста необходимо применять эффективные методы контрацепции во время терапии препаратом и на протяжении как минимум 10 недель после введения последней дозы иксекизумаба.

Беременность. Данные о применении иксекизумаба у беременных женщин ограничены. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного неблагоприятного воздействия на течение беременности, развитие плода, роды или постнатальное развитие. В качестве меры предосторожности применение препарата не рекомендуется во время беременности.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли иксекизумаб в грудное молоко или всасывается в желудочно-кишечном тракте новорождённого. Данные, полученные при проведении исследований на животных, свидетельствовали о наличии иксекизумаба в небольшом количестве в молоке самок яванских макак. При принятии решения о прерывании кормления грудью или отмене терапии следует принимать во внимание пользу от грудного вскармливания для ребёнка и пользу от продолжения терапии для матери.

Данные о влиянии иксекизумаба на фертильность человека не изучались. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного неблагоприятного воздействия на фертильность.

Раствор для подкожного введения 80 мг:

Применение препарата должно осуществляться под наблюдением врача, имеющего опыт диагностики и лечения состояний, при которых показан препарат.

Бляшечный псориаз (взрослые). В первый день начала лечения препарат вводят в дозе 160 мг (две инъекции по 80 мг каждая). Следующее введение препарата осуществляют через 2 недели: проводится одна инъекция в дозе 80 мг. В последующем препарат вводится 1 раз в 2 недели в дозе 80 мг через 4, 6, 8, 10 и 12 недель с момента первого введения. После 12 недель лечения рекомендуется введение 80 мг (одна инъекция) каждые 4 недели в качестве поддерживающей терапии.

Псориатический артрит (взрослые). В первый день начала лечения препарат вводят в дозе 160 мг (две инъекции по 80 мг каждая). Спустя 4 недели с момента первого введения препарат вводится 1 раз каждые 4 недели в дозе 80 мг (одна инъекция). У пациентов с сопутствующим псориазом среднетяжёлой или тяжёлой степени тяжести рекомендуемый режим дозирования соответствует таковому для бляшечного псориаза.

Аксиальный спондилоартрит (взрослые). Анкилозирующий спондилит: рекомендуемая доза составляет 80 мг каждые 4 недели; для пациентов с недостаточным ответом или непереносимостью как минимум одного ингибитора фактора некроза опухоли (ФНО) следует рассмотреть режим: в первый день начала лечения препарат вводят в дозе 160 мг (две инъекции по 80 мг), далее препарат вводят в дозе 80 мг каждые 4 недели. Нерентгенологический аксиальный спондилоартрит: рекомендуемая доза составляет 80 мг каждые 4 недели. При аксиальном спондилоартрите наряду с препаратом могут применяться традиционные БПВП, кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и/или обезболивающие.

При отсутствии ответа на терапию при любом из показаний через 16–20 недель следует рассмотреть необходимость отмены препарата. Однако у некоторых пациентов с изначально частичным ответом возможно улучшение состояния при продолжении терапии более 20 недель.

Особые группы пациентов. Лица пожилого возраста: коррекции дозы у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется; имеются ограниченные данные по применению препарата у пациентов в возрасте 75 лет и старше. Пациенты с печёночной и почечной недостаточностью: исследований применения препарата у таких пациентов не проводилось, рекомендации относительно коррекции дозы отсутствуют.

Дети. Бляшечный псориаз у детей и подростков от 12 до 18 лет с массой тела от 50 кг: в первый день начала лечения препарат вводят в дозе 160 мг (две инъекции по 80 мг каждая), спустя 4 недели с момента первого введения препарат вводится 1 раз каждые 4 недели в дозе 80 мг (одна инъекция). Препарат не следует применять у детей младше 12 лет и с массой тела менее 50 кг с бляшечным псориазом среднетяжёлой или тяжёлой степени тяжести. Массу тела следует записывать и регулярно проверять перед введением препарата. Безопасность и эффективность препарата у детей в возрасте от 0 до 18 лет при псориатическом артрите и аксиальном спондилоартрите не установлены.

Способ применения. Для подкожного введения, с использованием автоинъектора. Рекомендуется чередовать места инъекции; по возможности следует избегать в качестве места для инъекции участки кожи, поражённые псориазом. Раствор и автоинъектор нельзя встряхивать. После прохождения обучения технике подкожных инъекций пациенты могут самостоятельно вводить препарат, если врач считает это возможным, при надлежащем контроле состояния пациента врачом.

Инфекции и инвазии

Инфекция верхних дыхательных путей — Очень часто

Дерматофитные инфекции — Часто

Простой герпес (кожи и слизистых оболочек) — Часто

Грипп — Нечасто

Ринит — Нечасто

Кандидоз ротовой полости — Нечасто

Конъюнктивит — Нечасто

Флегмона — Нечасто

Кандидоз пищевода — Редко

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения — Нечасто

Тромбоцитопения — Нечасто

Нарушения со стороны иммунной системы

Ангионевротический отёк — Нечасто

Анафилаксия — Редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Боль в ротоглотке — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Часто

Воспалительное заболевание кишечника — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Крапивница — Нечасто

Сыпь — Нечасто

Экзема — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Реакции в месте введения — Очень часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. В клинических исследованиях случаев дозолимитирующей токсичности при подкожном введении препарата в дозах до 180 мг не отмечалось. Сообщалось о случаях передозировки без развития серьёзных нежелательных реакций при однократном подкожном введении препарата до 240 мг.

Лечение. В случае передозировки рекомендуется отслеживать любые признаки и симптомы побочных реакций и немедленно проводить соответствующее симптоматическое лечение.

Вакцины (живые и инактивированные)

Не следует проводить иммунизацию живыми и инактивированными вакцинами одновременно с терапией препаратом. Отсутствуют данные об адекватности иммунного ответа на живые вакцины у пациентов, применяющих препарат. Недостаточно данных об адекватности иммунного ответа на инактивированные вакцины у пациентов, применяющих препарат. В исследовании на здоровых добровольцах не было выявлено опасений по поводу безопасности двух инактивированных вакцин (против столбняка и пневмококка), полученных после двух доз иксекизумаба, однако данных об иммунизации было недостаточно, чтобы сделать вывод об адекватном иммунном ответе на эти вакцины.

Иммуномодулирующие средства и фототерапия

В клинических исследованиях у пациентов с бляшечным псориазом безопасность применения препарата в комбинации с другими иммуномодулирующими средствами или фототерапией не изучалась.

Пероральные кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные препараты, сульфасалазин, метотрексат

По данным популяционного фармакокинетического анализа клиренс иксекизумаба не менялся при сопутствующем применении пероральных кортикостероидов, НПВП, сульфасалазина или метотрексата.

Субстраты изоферментов цитохрома P450 (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, CYP2D6)

Результаты исследования лекарственных взаимодействий у пациентов с псориазом умеренной и тяжёлой степени тяжести показали, что в течение 12 недель введения иксекизумаба с препаратами, метаболизируемыми изоферментами CYP3A4 (например, мидазоламом), CYP2C9 (например, варфарином), CYP2C19 (например, омепразолом), CYP1A2 (например, кофеином) или CYP2D6 (например, декстрометорфаном), не было выявлено клинически значимого влияния на фармакокинетику этих препаратов.

Прослеживаемость. Для обеспечения прослеживаемости биологических лекарственных средств следует чётко записывать название и номер серии вводимого лекарственного препарата.

Инфекции. Терапия связана с повышенной частотой развития инфекций, таких как инфекции верхних дыхательных путей, кандидоз полости рта, конъюнктивит и дерматофитные инфекции. С осторожностью следует назначать препарат пациентам с клинически выраженными, хроническими или рецидивирующими инфекциями. Пациентов следует проинформировать о необходимости обращения за медицинской помощью при возникновении признаков и симптомов, свидетельствующих о развитии инфекции. При возникновении признаков инфекции необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациента. В случае отсутствия ответа на стандартную терапию или в случае осложнения течения инфекции необходимо прекратить терапию до устранения инфекции. Не рекомендуется проведение терапии пациентам с активным туберкулёзом. Пациентам с латентным туберкулёзом рекомендуется пройти стандартный курс противотуберкулёзной терапии перед началом лечения.

Гиперчувствительность. Сообщалось о серьёзных реакциях гиперчувствительности, включающих анафилактический шок, ангионевротический отёк, крапивницу и, редко, отсроченные, развивающиеся на 10–14-й день после инъекции, серьёзные реакции гиперчувствительности (включающие обширную крапивницу, диспноэ, высокие титры антител). При возникновении серьёзных реакций гиперчувствительности терапию следует незамедлительно прекратить и начать соответствующую терапию.

Воспалительные заболевания кишечника (включая болезнь Крона и язвенный колит). Отмечались случаи развития или обострения воспалительного заболевания кишечника при применении препарата. Препарат не рекомендуется для применения пациентами с воспалительным заболеванием кишечника. В случае развития у пациента признаков и симптомов воспалительного заболевания кишечника или при обострении ранее наблюдавшегося воспалительного заболевания кишечника следует прекратить терапию и начать соответствующее лечение.

Иксекизумаб не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.