Эмицизумаб (Emicizumab)

Эмицизумаб – биспецифичное антитело IgG4, связывает фактор IXa и фактор X, замещая отсутствующий фактор VIIIa и восстанавливая гемостаз. Не индуцирует ингибиторы фактора VIII.

Фармакодинамика

Укорачивает аЧТВ и завышает активность фактора VIII в хромогенных тестах с человеческими факторами, но это не отражает истинный эффект in vivo.

Фармакологический эффект

Прокоагулянтный (гемостатический) эффект

Абсорбция

Полупериод всасывания после подкожного введения у пациентов с гемофилией А составил 1,6 дня. Абсолютная биодоступность у здоровых добровольцев после подкожного введения в дозе 1 мг/кг варьировала от 80,4% до 93,1% в зависимости от места введения. Профили фармакокинетики после подкожного введения в область живота, верхнюю часть наружной поверхности плеча и бедро были сходными.

Распределение

После многократных подкожных инъекций у пациентов с гемофилией А кажущийся объём распределения составил 10,4 л.

Биотрансформация

Метаболизм эмицизумаба не изучался. Антитела IgG преимущественно подвергаются катаболизму путём лизосомального протеолиза, затем выводятся или используются организмом.

Выведение

После многократных подкожных инъекций у пациентов с гемофилией А: кажущийся клиренс — 0,272 л/сутки, кажущийся период полувыведения — 26,8 дней.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек: лёгкая степень – влияния нет; при средней/тяжёлой данные ограничены. Выведение катаболическое, коррекция дозы не ожидается.

Нарушение функции печени: лёгкая степень – влияния нет; при средней/тяжёлой данные ограничены/отсутствуют. Выведение катаболическое, коррекция дозы не ожидается.

Пожилые пациенты (≥65 лет): биодоступность снижается с возрастом, но клинически значимых различий нет, коррекция дозы не требуется.

Пол: данные у женщин ограничены.

Раса: влияния нет.

Дети (от 1 мес до <18 лет): возраст не влияет на ФК, коррекция дозы не требуется.

Гипоальбуминемия и низкая масса тела: при менее частом введении экспозиция может снижаться, однако контроль кровотечений возможен.

• Рутинная профилактика эпизодов кровотечений у взрослых и детей с 0 лет (с момента рождения) с гемофилией А с ингибиторами FVIII (МКБ-10: D66)
• Рутинная профилактика эпизодов кровотечений у взрослых и детей с 0 лет (с момента рождения) с гемофилией А без ингибиторов FVIII с тяжёлой формой заболевания (FVIII <1%) (МКБ-10: D66)
• Рутинная профилактика эпизодов кровотечений у взрослых и детей с 0 лет (с момента рождения) с гемофилией А без ингибиторов FVIII со средней формой

Гиперчувствительность к эмицизумабу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в составе препарата.

• Пациенты с высоким риском развития тромботической микроангиопатии (ТМА), в том числе с ТМА в личном или семейном анамнезе.
• Пациенты, одновременно получающие лекарственные препараты, являющиеся известными факторами риска развития ТМА (например, циклоспорин, хинин, такролимус).
• Пациенты, получающие одновременно препараты шунтирующего действия — особенно активированный концентрат протромбинового комплекса (аКПК): риск ТМА и тромботических явлений при применении аКПК в средней кумулятивной дозе >100 Ед/кг/24 ч в течение ≥24 ч.
• Пациенты детского возраста в возрасте до 1 года: данные о применении отсутствуют; система гемостаза у новорождённых и младенцев является динамично развивающейся, следует учитывать относительные концентрации про- и антикоагулянтных белков.
• Периоперационный период: формальная оценка безопасности и эффективности в условиях хирургического вмешательства не проводилась.
• Индукция иммунной толерантности: безопасность и эффективность не установлены; данные отсутствуют.
• Пациенты пожилого возраста старше 77 лет: данные отсутствуют.
• Пациенты с нарушением функции почек или печени средней или тяжёлой степени тяжести: данные ограничены или отсутствуют.
• Пациенты с гипоальбуминемией и низкой массой тела для возраста: возможно снижение экспозиции; клинические данные ограничены.

Беременность

Исследований у беременных нет, влияние на фертильность у животных не изучалось. Применение возможно только при превышении потенциальной пользы над риском для плода. Следует учитывать повышенный риск тромбоза и ДВС-синдрома при беременности и в послеродовом периоде. Женщинам детородного возраста рекомендована надёжная контрацепция на время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания.

Лактация

Данные о проникновении эмицизумаба в грудное молоко отсутствуют, однако IgG человека проникает в молоко. Решение о прекращении грудного вскармливания или терапии принимается с учётом пользы для ребёнка и матери.

В исследованиях на животных (яванские макаки) не было получено данных, свидетельствующих о наличии прямых или опосредованных неблагоприятных эффектов, связанных с репродуктивной токсичностью.

Данные о влиянии на фертильность у человека отсутствуют.

Раствор для п/к введения 30 и 150 мг/мл (взрослые и дети с 0 лет). Терапия начинается под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гемофилии.

Нагрузочная доза: 3 мг/кг 1 раз в неделю первые 4 недели (одинакова для всех режимов).

Поддерживающая доза (с 5-й недели, на выбор):

• 1,5 мг/кг 1 раз в неделю;

• 3 мг/кг 1 раз в 2 недели;

• 6 мг/кг 1 раз в 4 недели.

Выбор режима определяется совместно врачом и пациентом/лицом, осуществляющим уход, для обеспечения приверженности терапии.

Расчёт дозы и объёма: доза в мг = масса тела (кг) × доза (мг/кг); объём (мл) = доза (мг) / концентрация флакона (мг/мл). Не смешивать флаконы с разной концентрацией в одном шприце. Объём одной инъекции не должен превышать 2 мл.

Длительность: долгосрочная профилактика. Коррекция дозы не рекомендуется.

Пропуск дозы: ввести как можно скорее (до дня очередной плановой инъекции), затем продолжить по обычному графику. Не вводить две дозы в один день.

Особые группы: пожилые (≥65 лет) – коррекция не требуется (данных старше 77 лет нет); лёгкая почечная/печёночная недостаточность – коррекции нет, при средней – данные ограничены, при тяжёлой – не изучались; дети – коррекции нет (данных до 1 года нет, самостоятельное введение до 7 лет не рекомендовано).

Периоперационный период: терапию не прекращают; при необходимости препаратов шунтирующего действия или FVIII – см. раздел взаимодействий.

Индукция иммунной толерантности: данные отсутствуют.

Способ введения: только п/к, в живот, плечо или бедро (в плечо – только медработником или лицом, осуществляющим уход). Места чередовать, не вводить в родимые пятна, рубцы, гематомы, уплотнения, повреждения, покраснения. При одновременном введении других п/к препаратов – в разные анатомические области. После обучения возможно самостоятельное введение. Шприц подбирается по объёму: ≤1 мл – 1 мл, 1–2 мл – 2–3 мл. Использовать сразу после набора (без консервантов). Флаконы – однократного применения.

Применение препаратов шунтирующего действия (аКПК, rFVIIa) на фоне эмицизумаба: шунтирующие отменить за день до начала эмицизумаба; FVIII можно продолжать первые 7 дней. аКПК избегать, если возможно; при необходимости – начальная доза ≤50 Ед/кг, общая за 24 ч ≤100 Ед/кг, с лабораторным контролем. Указания действуют минимум 6 месяцев после отмены эмицизумаба.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Описание отдельных НР

ТМА наблюдалась у <1% пациентов (3/444) при применении аКПК в средней кумулятивной дозе >100 Ед/кг/24 ч в течение ≥24 ч. У пациентов отмечались тромбоцитопения, микроангиопатическая гемолитическая анемия и острое повреждение почек. Признаки улучшения наблюдались в течение одной недели после прекращения аКПК и прерывания терапии эмицизумабом.

Серьёзные тромботические явления наблюдались у <1% пациентов (2/444) при применении аКПК в средней кумулятивной дозе >100 Ед/кг/24 ч в течение ≥24 ч.

Реакции в месте введения наблюдались очень часто (19,4%), были несерьёзными, лёгкой и средней степени тяжести; в 94,9% случаев разрешились без лечения.

Симптомы

Случайная передозировка может привести к гиперкоагуляции.

Лечение

Пациентам, у которых произошла случайная передозировка, следует немедленно связаться с лечащим врачом. Необходимо тщательное наблюдение.

Адекватных или хорошо контролируемых исследований лекарственных взаимодействий с эмицизумабом не проводилось.

Активированный концентрат протромбинового комплекса (аКПК)

Опыт клинического применения свидетельствует о существовании клинически значимого взаимодействия между эмицизумабом и аКПК. Применение аКПК в средней кумулятивной дозе >100 Ед/кг/24 ч в течение ≥24 ч на фоне профилактики эмицизумабом приводило к развитию ТМА (<1% случаев) и серьёзных тромботических явлений (<1% случаев).

Рекомендация: лечение аКПК следует отменить за день до начала терапии эмицизумабом. Если применение аКПК необходимо: начальная доза не должна превышать 50 Ед/кг с проведением мониторинга лабораторных показателей (функция почек, тромбоциты, оценка тромбоза); общая доза не должна превышать 100 Ед/кг за первые 24 часа; при рассмотрении продолжения аКПК после максимальной дозы — тщательное сопоставление риска ТМА/тромбоэмболии и риска кровотечения. Данные указания соблюдать как минимум в течение 6 месяцев после прекращения профилактики эмицизумабом.

Рекомбинантный активированный фактор VII (rFVIIa) и концентраты фактора VIII (FVIII)

Согласно данным доклинических исследований при одновременном применении rFVIIa или FVIII с эмицизумабом существует вероятность гиперкоагуляции. Эмицизумаб повышает способность крови к свёртыванию, поэтому необходимая доза rFVIIa или FVIII, требуемая для достижения гемостаза, может быть ниже, чем без профилактики эмицизумабом. В клинических исследованиях не наблюдалось случаев ТМА или тромботических явлений при использовании только rFVIIa у пациентов, получавших профилактику эмицизумабом. Рекомендация: при назначении FVIII — руководствоваться данными мониторинга с использованием хромогенного анализа активности FVIII (на основе бычьих факторов); при развитии тромботических осложнений — рассмотреть возможность отмены rFVIIa или FVIII и прерывания профилактики эмицизумабом в соответствии с клиническими показаниями; учитывать период полувыведения при принятии решения об изменении дозы.

Системные антифибринолитики (транексамовая кислота и др.) в комбинации с аКПК или rFVIIa

Опыт одновременного применения ограничен. Следует учитывать возможность развития тромботических явлений при использовании системных антифибринолитиков в комбинации с аКПК или rFVIIa у пациентов, получающих эмицизумаб.

Рекомендация: соблюдать осторожность при совместном применении.

Прослеживаемость: фиксировать наименование и серию препарата.

Тромботическая микроангиопатия (ТМА): наблюдать пациентов на фоне комбинации аКПК + эмицизумаб. При признаках ТМА – немедленно отменить аКПК, прервать эмицизумаб, начать лечение. После разрешения – оценка пользы/риска возобновления.

Тромбоэмболия: аналогично – наблюдать на фоне аКПК + эмицизумаб; при симптомах или данных визуализации – отменить аКПК и прервать эмицизумаб, после разрешения – оценка пользы/риска.

Иммуногенность: при потере эффективности (учащение кровотечений) – срочно оценить этиологию, при подозрении на нейтрализующие антитела рассмотреть смену терапии.

Влияние на анализы свёртываемости: клоттинговые тесты на основе внутреннего пути (аЧТВ, АВС, одноэтапный FVIII) дают ложноукороченные результаты и непригодны для мониторинга активности эмицизумаба, дозирования факторов свёртывания/антикоагулянтов и титров ингибиторов FVIII. Эффект сохраняется 6 месяцев после последней дозы. Рекомендуется хромогенный анализ на бычьих факторах.

Дети: данные до 1 года отсутствуют; у новорождённых и младенцев – учитывать динамику гемостаза и риск тромбоза (в т.ч. при ЦВК). Самостоятельное введение до 7 лет не рекомендовано.