Нитрендипин (Nitrendipine)

Нитрендипин – блокатор «медленных» кальциевых каналов 1,4-дигидропиридинового типа. Ингибирует прохождение ионов кальция (Ca²⁺) в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки коронарных и периферических артерий, что приводит к следующим эффектам:

• защита от чрезмерного проникновения ионов Ca²⁺ в клетки;
• снижение периферического сосудистого сопротивления;
• ингибирование кальций-зависимых миогенных сокращений гладкой мускулатуры сосудов;
• снижение патологически повышенного артериального давления;
• незначительный натрийуретический эффект, особенно в начале лечения.

Всасывание. После приема внутрь нитрендипин быстро и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Степень абсорбции составляет приблизительно 88 %. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) 1–3 ч, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигает 9–40 нг/мл. Учитывая эффект «первичного прохождения» через печень, абсолютная биодоступность нитрендипина составляет 20–30 %.

Распределение. Связь с белками плазмы крови (альбумином) – 96–98 %, поэтому гемодиализ и плазмаферез неэффективны. Объем распределения в равновесном состоянии составляет 5–9 л/кг.

Биотрансформация. При приеме внутрь нитрендипин метаболизируется уже при первом прохождении через печень и почти полностью метаболизируется в результате окислительных процессов в печени. Метаболиты не обладают фармакодинамическим действием.

Элиминация. Нитрендипин выводится в виде четырех полярных метаболитов преимущественно через почки (около 77 % принятой дозы), остальная часть выводится с желчью через кишечник (30 %). Менее 0,1 % принятой дозы выводится в неизменном виде с мочой. Конечный период полувыведения нитрендипина, принимаемого в виде таблеток, составляет около 8–12 часов.

Особые группы. Так как нитрендипин выводится в основном в виде метаболитов, у пациентов с хроническим заболеванием печени можно ожидать повышенную концентрацию нитрендипина в плазме крови. Нитрендипин не подвергается диализу, поэтому гемодиализ, гемоперфузия и плазмаферез не будут эффективны.

• Эссенциальная гипертензия у взрослых (Таблетки)

• Гиперчувствительность к нитрендипину или к другим производным 1,4-дигидропиридина;
• кардиогенный шок;
• гемодинамически значимая обструкция выносящего тракта левого желудочка (включая тяжелый аортальный и субаортальный стеноз);
• острый период инфаркта миокарда (в течение первых 4 недель);
• нестабильная стенокардия (лекарственный препарат у таких пациентов может способствовать развитию миокардиальной ишемии и левосторонней сердечной недостаточности);
• одновременный прием с рифампицином;
• беременность и период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет.

• При нарушениях функции печени, особенно у пациентов пожилого возраста;
• при хронической сердечной недостаточности;
• при стенокардии;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• синдром слабости синусового узла;
• митральный стеноз;
• артериальная гипотензия;
• почечная недостаточность;
• при увеличении дозы у пациентов пожилого возраста;
• при одновременном применении с ингибиторами или индукторами цитохрома P450 3A4.

Нитрендипин противопоказан к применению во время беременности и в период грудного вскармливания.

Беременность. В исследованиях, проведенных на лабораторных животных, было показано, что тестированные дозы нитрендипина были токсичными как для матери, так и для потомства, что проявлялось в ряде легких пороков развития у детенышей. Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось.

Лактация. В экспериментах на лабораторных крысах было показано, что нитрендипин выделяется в молоко лактирующих крыс. Концентрация нитрендипина в молоке соответствовала его концентрации в плазме крови. Специальных клинических исследований на людях не проводилось. В связи с недостаточностью данных по проявлению эффекта нитрендипина при кормлении ребенка грудью рекомендуется прервать кормление.

В отдельных случаях экстракорпорального оплодотворения блокаторы «медленных» кальциевых каналов были связаны с обратимыми биохимическими изменениями в области головки сперматозоида, что могло привести к нарушению функции спермы. Если при повторном экстракорпоральном оплодотворении зачатие не было успешным, то возможной причиной может быть прием блокаторов «медленных» кальциевых каналов. Учитывая потенциальное влияние на фертильность, при планировании беременности рекомендуется рассмотреть альтернативный вариант лечения.

Таблетки 10 мг (взрослые): назначают по 1 таблетке 2 раза в сутки, утром и вечером (суточная доза 20 мг нитрендипина). В случае недостаточного снижения артериального давления суточная доза может быть увеличена до 2 таблеток по 10 мг 2 раза в сутки (максимальная суточная доза 40 мг нитрендипина), дозу следует увеличивать постепенно.

Таблетки 20 мг (взрослые): назначают по 1 таблетке 1 раз в сутки утром (суточная доза 20 мг нитрендипина). В случае недостаточного снижения артериального давления суточная доза может быть увеличена до 1 таблетки по 20 мг 2 раза в сутки (максимальная суточная доза 40 мг нитрендипина), дозу следует увеличивать постепенно.

Лечение назначают строго индивидуально в соответствии с тяжестью заболевания и на длительный срок. Не следует принимать двойную дозу препарата, чтобы компенсировать пропущенную дозу: при последующем приеме необходимо следовать предписанному режиму приема препарата. Препарат применяют в монотерапии или в комбинированной терапии в сочетании с диуретиком, ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонистом рецепторов ангиотензина II или β-адреноблокатором.

Пациенты пожилого возраста: рекомендуется начинать лечение с половины начальной дозы; при увеличении дозы следует соблюдать осторожность.

Пациенты с нарушением функции печени: метаболизм нитрендипина может быть замедлен, терапевтический эффект может быть усилен и/или пролонгирован; лечение начинают с низких доз (10 мг в сутки) при тщательном наблюдении за состоянием пациента. При выраженном снижении АД даже при низких дозах необходимо лечение прекратить.

Пациенты с нарушением функции почек: в специальной коррекции дозы не нуждаются.

Дети: безопасность и эффективность применения нитрендипина у детей в возрасте до 18 лет не установлены, данные отсутствуют; препарат не назначают.

Способ применения: препарат принимают внутрь, после еды, проглатывая таблетку целиком и запивая достаточным количеством воды. Для облегчения проглатывания таблетку можно разделить на части по риске, которая не предназначена для деления таблетки на дозы. Не рекомендуется запивать таблетки грейпфрутовым соком. Нитрендипин чувствителен к свету, поэтому таблетки должны извлекаться из блистера непосредственно перед употреблением.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лейкопения, агранулоцитоз — очень редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические реакции, включая кожные реакции и ангионевротический отек — нечасто

Психические нарушения

Тревога — часто

Нарушение сна — нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — часто

Вертиго, мигрень, головокружение, сонливость, гипестезия — нечасто

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушения зрения — нечасто

Нарушения со стороны слуха и лабиринта

Шум в ушах (тиннит) — нечасто

Нарушения со стороны сердца

Сердцебиение — часто

Стенокардия, боль в груди, аритмия, тахикардия — нечасто

Инфаркт миокарда — частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Периферические отеки, вазодилатация, приливы, покраснение, эритема — часто

Выраженное снижение АД — нечасто

Лейкоцитокластический васкулит — редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка, носовое кровотечение — нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Вздутие (метеоризм) — часто

Тошнота, рвота, боль в животе, диарея, запор, диспепсия, сухость во рту, гастроэнтерит, гиперплазия десен — нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Приливы крови к коже лица — очень часто

Кожный зуд, крапивница, кожная сыпь, фотосенсибилизация — нечасто

Эксфолиативный дерматит — очень редко

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности ферментов печени, особенно трансаминаз — нечасто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Миалгия, артралгия — нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Полиурия — нечасто

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Эректильная дисфункция, гинекомастия, меноррагия — очень редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Недомогание — часто

Неопределенная боль, увеличение веса, повышенное потоотделение — нечасто

Лихорадка — очень редко

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Приливы жара, головная боль, длительное выраженное снижение АД (вплоть до развития коллапса), подавление функции синусового узла, брадикардия, тахикардия.

Лечение. Промывание желудка, активированный уголь. Необходимо контролировать основные показатели жизнедеятельности. При выраженном снижении АД – внутривенное введение допамина или норэпинефрина (норадреналина), при этом следует внимательно следить за возможными побочными действиями (особенно нарушением сердечного ритма), вызванными катехоламином. При нарушениях проводимости – атропин. Антидотом являются препараты кальция: показано медленное внутривенное введение 10 % растворов кальция хлорида или кальция глюконата с последующим переключением на длительную инфузию. Последующее лечение зависит от преобладающих симптомов. Нитрендипин не подвергается диализу, поэтому гемодиализ, гемоперфузия и плазмаферез не будут эффективны.

Нитрендипин метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4 цитохрома P450, который находится в печени и в слизистой оболочке кишечника. Лекарственные средства, ингибирующие или индуцирующие этот изофермент, могут влиять на эффект «первичного прохождения» через печень или плазменный клиренс нитрендипина.

Дигоксин

При одновременном приеме нитрендипина и дигоксина следует контролировать появление симптомов передозировки дигоксином или проводить контроль концентрации дигоксина в плазме крови и, при необходимости, снижать дозу дигоксина.

Миорелаксанты (панкурония бромид, векурония галид)

Длительность и выраженность эффектов миорелаксантов повышена у пациентов, принимающих нитрендипин.

Противоэпилептические препараты, индуцирующие цитохром P450 3A4 (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин)

Формальные исследования возможного взаимодействия между нитрендипином и этими антиконвульсантами не проводились. Однако известно, что фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин индуцируют цитохром P450 3A4. При совместном приеме этих антиконвульсантов может возникнуть клинически значимое снижение биодоступности нитрендипина и, соответственно, снижение его действия. Если доза нитрендипина в связи с одновременным применением с этими препаратами была увеличена, после прекращения приема противосудорожных препаратов она вновь должна быть уменьшена.

Рифампицин

Рифампицин сильно индуцирует ферментативную систему цитохрома P450 3A4. Одновременное применение рифампицина и нитрендипина приводит к значительному уменьшению биодоступности нитрендипина и к ослаблению его антигипертензивного эффекта. Одновременное применение нитрендипина с рифампицином противопоказано.

Макролидные антибиотики (эритромицин, тролеандомицин, кларитромицин, рокситромицин)

Исследования взаимодействия нитрендипина и макролидных антибиотиков не проводились. Однако известно, что некоторые макролидные антибиотики подавляют метаболизм других лекарственных препаратов, опосредованный цитохромом P450 3A4, поэтому нельзя исключить повышение концентрации нитрендипина в плазме при одновременном применении. Азитромицин (несмотря на структурное сходство с макролидными антибиотиками) не подавляет цитохром P450 3A4.

Ингибиторы протеазы ВИЧ (ритонавир)

Исследования взаимодействия нитрендипина и ингибиторов протеазы ВИЧ не проводились. Вещества данной группы описаны как мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4, поэтому нельзя исключить повышение концентрации нитрендипина в плазме при одновременном применении.

Средства, усиливающие антигипертензивный эффект нитрендипина

α- и β-адреноблокаторы и/или другие гипотензивные средства (уменьшая печеночный кровоток, повышают концентрацию нитрендипина в плазме крови); диуретики (могут привести к увеличению экскреции натрия почками); ингибиторы АПФ; антагонисты рецепторов ангиотензина II; другие блокаторы «медленных» кальциевых каналов; блокаторы альфа-рецепторов; ингибиторы ФДЭ-5; метилдопа.

Противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол, флуконазол)

Формальные исследования взаимодействия нитрендипина с определенными противогрибковыми препаратами группы азолов не проводились. Известно, что действующие вещества этой категории подавляют цитохром P450, а также сообщается о различных взаимодействиях с блокаторами «медленных» кальциевых каналов (дигидропиридинами). Совместный пероральный прием с нитрендипином может привести к значительному усилению системной биодоступности нитрендипина в результате сниженного эффекта «первичного прохождения» через печень. При одновременном применении пациент должен находиться под тщательным наблюдением врача при постоянном контроле АД; при необходимости врач может принять решение о снижении дозы нитрендипина.

Нефазодон

Являясь мощным ингибитором цитохрома P450 3A4, может приводить к увеличению концентрации нитрендипина в плазме крови.

Флуоксетин

По данным опыта применения структурно схожего дигидропиридинового блокатора «медленных» кальциевых каналов нимодипина, одновременный прием нимодипина и флуоксетина повышает концентрацию нимодипина в плазме приблизительно на 50 %. Нельзя исключить клинически значимое повышение концентрации нитрендипина в плазме при одновременном применении флуоксетина.

Хинупристин/дальфопристин

На основании опыта применения структурно схожего блокатора «медленных» кальциевых каналов нифедипина может быть повышена концентрация нитрендипина в плазме при одновременном применении хинупристина/дальфопристина.

Вальпроевая кислота

Формальные исследования возможного взаимодействия между нитрендипином и вальпроевой кислотой не проводились. Так как вальпроевая кислота увеличивает концентрацию структурно схожего нимодипина в результате ингибирования фермента, нельзя исключать повышение концентрации нитрендипина в плазме и усиление его эффекта.

Циметидин, ранитидин

Прием циметидина, и в меньшей степени ранитидина, может привести к повышению концентрации нитрендипина в плазме и, следовательно, усиленному эффекту нитрендипина.

Пациенты с нарушением функции печени. Нуждаются в наблюдении и возможной коррекции дозы препарата: им назначают минимально возможную дозу. У пациентов с заболеванием печени, прежде всего у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), может быть замедлено выведение нитрендипина, в результате чего может проявиться артериальная гипотензия. Лечение таких пациентов следует начинать с 1 таблетки нитрендипина 10 мг в день при более частом измерении АД. В случае резкого падения АД необходимо прекратить применение препарата.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью. Препарат следует с осторожностью применять у таких пациентов; не рекомендуется применять препарат при декомпенсированной хронической сердечной недостаточности. При одновременном применении нитрендипина и блокаторов бета-адренорецепторов необходим регулярный контроль пациентов, так как может появиться артериальная гипотензия. В очень редких случаях, прежде всего в начале лечения, могут появиться приступы стенокардии; по данным клинических исследований стенокардия возникает нечасто.

Цитохром P450 3A4. Нитрендипин метаболизируется с помощью цитохрома P450 3A4. Лекарственные средства, подавляющие или стимулирующие эту ферментную систему, могут модифицировать эффект «первичного прохождения» через печень или клиренс нитрендипина. При одновременном применении препарата с известными ингибиторами цитохрома P450 3A4 необходимо контролировать АД и, при необходимости, рассмотреть снижение дозы нитрендипина.

Пациенты пожилого возраста. Рекомендуется начинать лечение с половины начальной дозы; при увеличении дозы следует соблюдать осторожность.

Пациенты с нарушением функции почек. Не нуждаются в специальной коррекции дозы.

Дети и подростки (младше 18 лет). Препарат не назначают в связи с отсутствием достаточного опыта относительно последствий приема препарата в этой возрастной группе.

Светочувствительность. Нитрендипин чувствителен к свету, поэтому таблетки должны извлекаться из блистера непосредственно перед употреблением.

В период лечения (особенно в начале, при коррекции доз в связи с переходом на другую терапию) необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.