Баклофен (Baclofen)

Центральная нервная система. Баклофен является агонистом ГАМК~B~-рецепторов - синтетическим аналогом гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Подавляет передачу как моно-, так и полисинаптических рефлексов в спинном мозге путём стимуляции пресинаптических ГАМК~B~-рецепторов, снижая высвобождение возбуждающих нейромедиаторов. Снижает возбудимость концевых отделов афферентных чувствительных волокон, подавляет промежуточные нейроны, уменьшает предварительное напряжение мышечных веретён. Не оказывает действия на нервно-мышечную передачу. Обладает общим угнетающим воздействием на ЦНС, вызывает седацию и сонливость.

Опорно-двигательная система (мышечный тонус). При неврологических заболеваниях, сопровождающихся спастичностью скелетных мышц, ослабляет болезненные мышечные спазмы, клонические судороги и гиперрефлексию; снижает мышечный тонус, уменьшает интенсивность рефлекторных мышечных сокращений. Облегчает проведение пассивной и активной кинезотерапии (физические упражнения, массаж, мануальная терапия). Способствует увеличению объёма движения в суставах и двигательной активности, улучшает способность к самообслуживанию и самостоятельному передвижению.

Дыхательная и сердечно-сосудистая системы. В высоких дозах угнетает функцию дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Снижает артериальное давление. При передозировке возможно угнетение дыхания вплоть до апноэ и угнетение сердечно-сосудистой деятельности.

Репродуктивная система. Оказывает дозозависимый угнетающий эффект на эректильную функцию у мужчин, опосредованный стимуляцией ГАМК~B~-рецепторов. [1]

Ноцицептивная система. Оказывает антиноцицептивное действие. [1]

Мочевыводящие пути. Улучшает функцию мочевого пузыря и сфинктеров при интратекальном введении, что облегчает катетеризацию. [1]

Особенности интратекального введения. Непосредственное интратекальное введение баклофена в дозах, минимум в 100 раз меньших терапевтических доз при приёме внутрь, позволяет эффективно контролировать спастичность. После болюсного введения начало действия - через 0,5-1 ч, максимальный эффект - через 4 ч, продолжительность - 4-8 ч. При длительной инфузии начало антиспастического действия - через 6-8 ч, максимальный эффект - в пределах 24-48 ч. [1]

Таблетки (пероральный путь введения)

Всасывание. Абсорбция высокая. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2-3 часа после приёма препарата.

Распределение. Связь с белками плазмы крови - 30%. Проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Биотрансформация. Метаболизируется в печени (частично). Баклофен не является субстратом цитохромов системы CYP (данные о метаболизме через CYP в источниках отсутствуют).

Элиминация. Выводится почками преимущественно в неизменённом виде.

Особые группы пациентов (таблетки). При хронической почечной недостаточности и при проведении гемодиализа суточная доза составляет 5 мг. У пациентов с нарушением функции почек наблюдались тяжёлые неврологические последствия (токсическая энцефалопатия) при пероральных дозах более 5 мг/сут.

Раствор для интратекального введения

Всасывание. Инфузия препарата непосредственно в субарахноидальное пространство спинного мозга исключает процесс всасывания как такового и обеспечивает воздействие баклофена непосредственно на рецепторные зоны задних рогов спинного мозга.

Распределение. После однократного интратекального введения объём распределения в СМЖ составляет от 22 до 157 мл. При длительной инфузии в суточной дозе 50-1200 мкг равновесная концентрация в СМЖ составляет 130-1240 нг/мл. Концентрация в плазме крови во время инфузии не превышает 5 нг/мл. Системная биодоступность баклофена после интратекального введения существенно ниже, чем при приёме внутрь, что снижает вероятность системных взаимодействий.

Биотрансформация. Печень не играет существенной роли в метаболизме баклофена при интратекальном введении; коррекция дозы при поражении печени не требуется.

Элиминация. Т_½ баклофена из СМЖ после однократного введения в дозе 50-136 мкг составляет 1-5 ч. Клиренс баклофена из СМЖ - в среднем около 30 мл/ч. Соотношение концентраций баклофена в люмбальной и цистернальной СМЖ при длительной инфузии составляет 1,8:1-8,7:1 (в среднем 4:1). Поскольку баклофен выводится почками в неизменённом виде, нельзя исключить его аккумуляцию у пациентов с нарушением функции почек.

Особые группы пациентов (интратекальное введение). У детей в возрасте 8-18 лет концентрация баклофена в плазме крови при инфузии 77-400 мкг/сут была ≤10 нг/мл. У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) при пероральном приёме отмечалось замедление выведения; при интратекальном введении доля систематической ФК неизвестна.

Раствор для интратекального введения показан у взрослых и детей с 4 лет [1]:

• Выраженная хроническая спастичность при поражении спинного мозга (вследствие травмы; при рассеянном склерозе; при других поражениях спинного мозга) при неэффективности или непереносимости терапии пероральными миорелаксантами
• Выраженная хроническая спастичность при поражении головного мозга при неэффективности или непереносимости терапии пероральными миорелаксантами

Таблетки показан у взрослых и детей с 3 лет [2]:

• Повышение мышечного тонуса при рассеянном склерозе
• Повышение мышечного тонуса при заболеваниях спинного мозга: опухоли, сирингомиелия, болезни двигательных мотонейронов, травмы, миелит
• Повышение мышечного тонуса при цереброваскулярных заболеваниях
• Повышение мышечного тонуса при детском церебральном параличе
• Повышение мышечного тонуса при менингите
• Повышение мышечного тонуса при черепно-мозговой травме

Общие для всех форм:

• Гиперчувствительность к баклофену или любому вспомогательному веществу препарата

Только для таблеток [2]:

• Эпилепсия
• Судороги (в том числе в анамнезе)
• Психозы
• Болезнь Паркинсона
• Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки
• Непереносимость лактозы, дефицит лактазы (в том числе лопарей) или глюкозо-галактозная мальабсорбция
• Беременность и период лактации
• Детский возраст до 3 лет

Только для раствора для интратекального введения [1]:

• Детский возраст менее 4 лет (эффективность и безопасность не установлены)
• Противопоказано введение внутривенно, внутримышечно, подкожно или эпидурально

Заболевания почек.

Цереброваскулярная недостаточность.

Язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки.

Пожилой или детский (до 12 лет) возраст.

Сахарный диабет.

Нарушения функции печени. У пациентов с заболеваниями печени следует периодически контролировать уровень печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы.

Таблетки [2]:

• Цереброваскулярная недостаточность, атеросклероз сосудов головного мозга
• Хроническая почечная недостаточность
• Пожилой возраст (старше 65 лет)
• Детский возраст до 12 лет
• У пациентов с заболеваниями печени и сахарным диабетом - необходим периодический контроль активности «печёночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, концентрации глюкозы крови

Раствор для интратекального введения [1]:

• Спастичность при черепно-мозговой травме - переход на длительную интратекальную инфузию только после стабилизации симптомов (не ранее чем через 1 год после травмы)
• Нарушение функции почек
• Пациенты в возрасте старше 65 лет
• Нарушение циркуляции спинномозговой жидкости (распределение баклофена может быть неадекватным)
• Психотические расстройства, шизофрения, спутанность сознания, болезнь Паркинсона (отмечены обострения при пероральном приёме)
• Дополнительные факторы риска суицида - необходимо тщательное наблюдение
• Эпилепсия (риск судорог при передозировке/отмене)
• Вегетативная дизрефлексия в анамнезе
• Цереброваскулярная или сердечно-лёгочная недостаточность
• Язвенное поражение органов ЖКТ в анамнезе, гипертонус сфинктеров
• Сахарный диабет
• Дети с недостаточной массой тела для имплантации помпы

Беременность. По данным источника [1] (раствор для интратекального введения): применение возможно только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода; опыт применения у беременных ограничен. После интратекального введения небольшое количество баклофена обнаруживается в плазме крови матери. В исследованиях у животных баклофен проникал через гематоплацентарный барьер. У животных при пероральном применении баклофена в дозах, в 125 раз превышающих интратекальные, тератогенный эффект не наблюдался; при дозах, в 500 раз превышающих интратекальные, у детёнышей крыс отмечено увеличение частоты омфалоцеле. По данным источника [2] (таблетки): применение при беременности противопоказано.

Лактация. По данным источника [1]: при интратекальном введении баклофен не выделяется с грудным молоком в количествах, приводящих к НЯ; соблюдение особых рекомендаций не требуется. По данным источника [2]: баклофен проникает в грудное молоко; применение при кормлении грудью противопоказано. [2]

По данным доклинических исследований при интратекальном введении неблагоприятное влияние баклофена на фертильность маловероятно. [1] Для таблеток данные о фертильности в источнике [2] не приведены.

Таблетки (пероральный путь)

Принимать внутрь, во время еды.

Взрослые. Начальная доза - 5 мг (1/2 таблетки 10 мг) 3 раза в сутки; увеличение дозы каждые 3 дня на 5 мг до наступления терапевтического эффекта (обычно 30-75 мг/сут). Максимальная суточная доза - 100 мг. При повышенной чувствительности начальная доза - 5-10 мг/сут с более медленным увеличением.

Пациенты с ХПН и гемодиализом. Суточная доза - 5 мг.

Пациенты старше 65 лет. Дозу увеличивать с осторожностью (повышен риск НЯ).

Дети. Возраст 3-6 лет - 20-30 мг/сут; 6-10 лет - 30-60 мг/сут; старше 10 лет - максимальная доза 2,5 мг/кг/сут, начальная - 1,5-2,0 мг/кг/сут.

Пациенты, требующие высоких доз. При необходимости доз 75-100 мг/сут применять таблетки 25 мг.

Отмена. Постепенно в течение 1-2 недель; при пропуске дозы - не принимать двойную дозу.

Раствор для интратекального введения

Терапию назначает и проводит только врач с соответствующими знаниями и опытом в условиях должным образом оснащённого учреждения. Применяется с имплантируемой инфузионной системой (программируемая помпа SynchroMed® или другие совместимые системы) либо болюсно через катетер/люмбальную пункцию.

Начальная/скрининговая фаза.

Взрослые: тестовая доза 25 или 50 мкг болюсно; пошаговое увеличение на 25 мкг не чаще 1 раза в 24 ч; при отсутствии ответа на 100 мкг - отказ от дальнейшего лечения. Для тестового введения используется раствор 0,05 мг/мл.

Дети 4-18 лет: начальная тестовая доза 25-50 мкг; пошаговое увеличение на 25 мкг/сут каждые 24 ч; максимальная тестовая доза не более 100 мкг/сут.

Фаза подбора дозы. Суточная начальная доза для длительной инфузии = удвоенная тестовая доза, давшая эффект (кроме случаев, когда эффект длится >12 ч - тогда начальная = тестовой).

Поддерживающая терапия.

Спастичность при поражении спинного мозга: суточная доза 12-2003 мкг (большинство пациентов - 300-800 мкг/сут); при необходимости ежедневное увеличение на 10-30%.

Спастичность при поражении головного мозга: суточная доза 22-1400 мкг (средняя к 12 мес - 276 мкг/сут, к 24 мес - 307 мкг/сут); увеличение на 5-15%, не более 20% в сутки.

Дети (4-18 лет): начальная поддерживающая доза 35-200 мкг/сут (в среднем 100 мкг/сут). Данные о дозах >1000 мкг/сут ограничены. Разрешено с 4 лет; у детей <4 лет данные ограничены. Условие имплантации — достаточная масса тела. Применять только специалистами с соответствующим опытом.

Особые режимы инфузии. Возможно использование дифференцированных режимов скорости введения (например, увеличение на 20% в ночное время при выраженной ночной спастичности; корректировать скорость за 2 ч до желаемого эффекта).

Отмена. За исключением передозировки - только постепенное снижение дозы. Резкая отмена недопустима (риск синдрома отмены).

Классификация частот: очень часто - ≥1/10; часто - ≥1/100, <1/10; нечасто - ≥1/1000, <1/100; редко - ≥1/10 000, <1/1000; очень редко - <1/10 000; частота неизвестна - невозможно оценить по имеющимся данным.

Примечание: судороги и головная боль встречаются чаще у пациентов со спастичностью церебрального генеза; тошнота, рвота и задержка мочи - также чаще при церебральной спастичности [1]. НЛР, связанные с инфузионной системой, отдельно выделены в источнике [1] ввиду их специфичности.

Симптомы.

Чрезмерный мышечный гипотонус, сонливость, слабость, головокружение, сомноленция, потеря сознания, кома. Угнетение дыхания, апноэ. Судороги; тахикардия или брадикардия, либо аритмия, гипотония или гипертензия. Гипотермия. Тошнота, рвота, диарея, гиперсекреция слюны. Нарушения аккомодации, нарушение зрачкового рефлекса, тиннитус. Отклонения на ЭКГ (феномен «вспышка-подавление» и трёхфазные волны). Генерализованная мышечная гипотония, миоклония, гипорефлексия или арефлексия. Расширение периферических сосудов. [1][2]

При значительной передозировке - угнетение дыхания, апноэ, кома. Рабдомиолиз, повышение уровня АСТ и ЩФ. [1][2]

Возможные причины передозировки при интратекальном введении: случайное введение через катетер при проверке его проходимости, ошибки в программировании помпы, чрезмерно быстрое увеличение дозы, одновременный пероральный приём баклофена. [1]

Лечение.

Специфического антидота не существует. Для интратекальной формы: как можно быстрее удалить остаток раствора из резервуара помпы; при угнетении дыхания - интубация и ИВЛ; при необходимости - люмбальная пункция с удалением 30-40 мл СМЖ (на ранних этапах). Поддержание функции ССС. При судорогах - в/в диазепам с осторожностью. [1]

Зарегистрированы сообщения, что в/в применение физостигмина может способствовать купированию действия баклофена на ЦНС (сомноленция и угнетение дыхания): взрослым - суммарно 1-2 мг в/в в течение 5-10 мин с тщательным мониторингом (судороги, брадикардия, нарушения проводимости); детям - 0,02 мг/кг в/в, не превышая 0,5 мг/мин, не более 2 мг. [1]

Для таблеток: обильное питьё, диуретики; при угнетении дыхания - ИВЛ. [2]

Примечание: при интратекальном введении системная биодоступность баклофена существенно ниже, чем при пероральном приёме, поэтому фармакокинетические взаимодействия через CYP не ожидаются; основные взаимодействия носят фармакодинамический характер. Одновременное применение с другими препаратами для интратекального введения не изучено; их совместное применение не рекомендуется [1].

Следует по мере возможности отменить пероральный приём антиспастических средств перед началом интратекальной инфузии баклофена во избежание передозировки или нежелательных взаимодействий, оптимально - до начала инфузии, под тщательным наблюдением. Резкая отмена сопутствующей антиспастической терапии на фоне длительной интратекальной терапии недопустима. [1]

Резкая отмена терапии баклофеном недопустима независимо от лекарственной формы. При пероральном применении отмену проводить постепенно в течение 1-2 недель. При интратекальном введении синдром отмены (увеличение спастичности, зуд, парестезии, гипотензия, затем судороги, гипертермия, рабдомиолиз, полиорганная недостаточность, летальный исход) развивается при нарушении функционирования катетера или помпы, низком объёме препарата в резервуаре. [1][2]

Нежелательные реакции у пациентов, получающих таблетки, часто имеют транзиторный характер; при сопутствующей эпилепсии лечение таблетками проводить без отмены противоэпилептических средств. [2]

Следует избегать чрезмерного снижения мышечного тонуса в случаях, когда некоторая степень спастичности необходима для поддержания вертикального положения, равновесия при ходьбе, профилактики тромбоза глубоких вен. [1]

У пациентов с нарушением функции почек при пероральном применении наблюдались тяжёлые неврологические последствия (токсическая энцефалопатия); при интратекальном введении аккумуляцию нельзя исключить. У пациентов с ХПН и гемодиализом пероральная доза - не более 5 мг/сут. [1][2]

У пациентов с заболеваниями печени и сахарным диабетом (таблетки) - периодически контролировать активность трансаминаз, ЩФ, уровень глюкозы крови.

У пациентов с психотическими расстройствами, шизофренией, болезнью Паркинсона (интратекальное введение) - тщательное наблюдение, поскольку при пероральном приёме описано обострение этих состояний.

Пациентов и лиц, осуществляющих уход, следует информировать о важности регулярного заполнения резервуара помпы и о симптомах синдрома отмены (особенно ранних проявлениях, в том числе приапизм). [1]

При появлении новых неврологических симптомов у пациента, получающего интратекальную инфузию, - исключить катетерную гранулёму (диагностическая визуализация). [1]

У пациентов с сколиозом или риском его развития - наблюдение на фоне терапии интратекальной формой.

Препарат содержит лактозы моногидрат (таблетки): не применять при наследственной непереносимости галактозы, дефиците лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбции. [2]

Баклофен несовместим с декстрозой (вступает в химическое взаимодействие); раствор для интратекального введения нельзя смешивать с растворами, содержащими декстрозу. [1]

Баклофен оказывает угнетающее воздействие на ЦНС (седация, сонливость), а также может вызывать атаксию, галлюцинации, диплопию и симптомы синдрома отмены. На фоне применения препарата в любой лекарственной форме следует воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстрых психомоторных реакций.