Эмпаглифлозин (Empagliflozin)

Эмпаглифлозин является обратимым, высокоактивным, селективным и конкурентным ингибитором SGLT2 с величиной концентрации, необходимой для ингибирования 50 % активности фермента (IC₅₀), равной 1,3 нмоль. Селективность эмпаглифлозина к SGLT2 в 5000 раз превышает селективность к натрийзависимому переносчику глюкозы 1 типа (SGLT1), ответственному за абсорбцию глюкозы в кишечнике. Кроме того, установлено, что эмпаглифлозин обладает высокой селективностью в отношении других переносчиков глюкозы, ответственных за гомеостаз глюкозы в различных тканях.

SGLT2 является основным белком-переносчиком, ответственным за реабсорбцию глюкозы из почечных клубочков обратно в кровоток.

Гликемический контроль

Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с СД2 путём уменьшения реабсорбции глюкозы в почках. Количество глюкозы, выделяемой почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и СКФ. Ингибирование SGLT2 у пациентов с СД2 и гипергликемией приводит к выведению избытка глюкозы почками.

В ходе четырёхнедельных клинических исследований у пациентов с СД2 выведение глюкозы почками увеличивалось сразу же после применения первой дозы эмпаглифлозина; этот эффект продолжался на протяжении 24 часов. Увеличение выведения глюкозы почками сохранялось до конца лечения, составляя при применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг 1 раз в сутки в среднем около 78 г/сут.

Механизм действия эмпаглифлозина не зависит от функционального состояния бета-клеток поджелудочной железы и метаболизма инсулина, что способствует низкому риску развития гипогликемии. Отмечено положительное влияние на суррогатные маркеры функции бета-клеток, включая индекс НОМА-β и отношение проинсулина к инсулину. Дополнительное выведение глюкозы почками вызывает потерю калорий, что сопровождается уменьшением объема жировой ткани и снижением массы тела.

Гемодинамические и почечные эффекты

Глюкозурия, наблюдающаяся при применении эмпаглифлозина, сопровождается небольшим увеличением диуреза, который может способствовать умеренному снижению АД.

Эмпаглифлозин также снижает реабсорбцию натрия и увеличивает доставку натрия к дистальным канальцам. Это может оказывать влияние на ряд физиологических функций, включая, помимо прочего: усиление обратной канальцево-клубочковой связи и снижение внутриклубочкового давления; снижение как пред-, так и постнагрузки на сердце; снижение симпатической активности и снижение напряжения стенки левого желудочка, о чём свидетельствуют более низкие значения NT-proBNP, что может оказывать положительное влияние на ремоделирование сердца, давление наполнения и диастолическую функцию; сохранение структуры и функции почек. Другие эффекты, такие как повышение гематокрита, снижение массы тела и АД, могут вносить дополнительный вклад в сердечно-сосудистые и почечные эффекты.

Клиническая эффективность и безопасность

Сахарный диабет 2 типа. В клинических исследованиях при монотерапии и в рамках комбинированной терапии с метформином, производными сульфонилмочевины, пиоглитазоном, ингибиторами ДПП-4 и инсулином доказано статистически значимое снижение гликированного гемоглобина (HbA1c), уменьшение концентрации глюкозы плазмы натощак, а также снижение АД и массы тела.

Сердечно-сосудистый риск (EMPA-REG OUTCOME). В клиническом исследовании EMPA-REG OUTCOME эмпаглифлозин улучшал общую выживаемость за счёт снижения случаев сердечно-сосудистой смерти и снижал риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Также было показано, что эмпаглифлозин снижал риск возникновения нефропатии или прогрессирующего ухудшения нефропатии.

Сердечная недостаточность (EMPEROR-Reduced, EMPEROR-Preserved). Эмпаглифлозин продемонстрировал превосходство над плацебо в снижении риска сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу сердечной недостаточности: в EMPEROR-Reduced — ОР 0,75, 95 % ДИ (0,65; 0,86), р < 0,0001; в EMPEROR-Preserved — ОР 0,79, 95 % ДИ (0,69; 0,90), р < 0,0003. Эмпаглифлозин значимо замедлял снижение СКФ в обоих исследованиях.

Хроническая болезнь почек (EMPA-KIDNEY). Эмпаглифлозин продемонстрировал преимущество в снижении риска прогрессирования ХБП или сердечно-сосудистой смерти на 28 % по сравнению с плацебо (ОР 0,72, 99,83 % ДИ от 0,59 до 0,89, p < 0,0001). Эмпаглифлозин значительно снижал риск госпитализации по любой причине (первой и повторной) на 14 % по сравнению с плацебо (ОР 0,86, p = 0,0025). Эмпаглифлозин замедлял скорость снижения рСКФ в течение года на 1,37 мл/мин/1,73 м²/год по сравнению с плацебо.

Дети (DINAMO). У детей и подростков с СД2 в возрасте от 10 до 17 лет эмпаглифлозин превосходил плацебо в снижении уровня HbA1c по сравнению с исходным уровнем до конца 26 недели. В целом, профиль безопасности у детей был сходным с профилем безопасности у взрослых пациентов с СД2.

Всасывание

Эмпаглифлозин после приёма внутрь быстро всасывается; Cmax в плазме крови достигается через 1,5 часа. После достижения пика концентрация снижается в две фазы: с быстрой фазой распределения и относительно медленной конечной фазой. После приёма эмпаглифлозина в дозе 25 мг 1 раз в сутки средняя величина AUC в период равновесной плазменной концентрации составляла 4740 нмоль·ч/л, а Cmax — 687 нмоль/л. Фармакокинетика эмпаглифлозина у здоровых добровольцев и у пациентов с СД2 в целом аналогична. Приём пищи не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику.

Распределение

Кажущийся объём распределения в период равновесной плазменной концентрации составлял примерно 73,8 литра. Связывание с белками плазмы — 86 %.

Биотрансформация

Основной путь метаболизма у человека — глюкуронидация с участием уридин-5'-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9. Наиболее часто выявляемые метаболиты — 3 глюкуроновых конъюгата (2-О, 3-О и 6-О глюкуронид). Системное влияние каждого метаболита невелико (менее 10 % от общего влияния эмпаглифлозина). Эмпаглифлозин не ингибирует, не инактивирует и не индуцирует изоформы CYP450; не ингибирует UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 или UGT2B7.

Выведение

Период полувыведения — примерно 12,4 часа. При применении 1 раз в сутки равновесная плазменная концентрация достигается после пятой дозы. Примерно 95,6 % дозы выводится через кишечник (41,2 %) и почками (54,4 %). Через кишечник большая часть выводится в неизменённом виде; почками в неизменённом виде выводится только половина меченого препарата.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. При почечной недостаточности лёгкой, средней, тяжёлой степени и терминальной стадии значения AUC эмпаглифлозина увеличивались примерно на 18 %, 20 %, 66 % и 48 % соответственно. Общий клиренс эмпаглифлозина уменьшался по мере снижения СКФ.

Печёночная недостаточность. При печёночной недостаточности лёгкой, средней тяжести и тяжёлой степени значения AUC увеличивались примерно на 23 %, 47 % и 75 %, значения Cmax — примерно на 4 %, 23 % и 48 % соответственно.

ИМТ, пол, раса, возраст. Не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику.

Дети. Фармакокинетика и ФК-ФД (выведение глюкозы с мочой) у взрослых и детей сопоставимы при учёте значимых ковариат. Прием эмпаглифлозина внутрь приводил к экспозиции в пределах диапазона, наблюдаемого у взрослых.

– Гиперчувствительность к эмпаглифлозину или к любому из вспомогательных веществ.

– Сахарный диабет 1 типа.

– Кетоацидоз.

– Печёночная недостаточность тяжёлой степени.

– Беременность и период грудного вскармливания.

– Применение у детей и подростков до 18 лет без СД2.

– Применение у детей и подростков до 18 лет для лечения сердечной недостаточности или ХБП.

– Одновременное применение с производными сульфонилмочевины или инсулином (риск гипогликемии).

– Соблюдение диеты с низким содержанием углеводов.

– Пациенты с низким резервом функции бета-клеток (LADA, панкреатит в анамнезе) — повышенный риск кетоацидоза.

– Пациенты с состояниями, приводящими к ограничениям в питании или тяжёлому обезвоживанию.

– Пациенты, у которых снижены дозы инсулина, или с повышенными потребностями в инсулине.

– Пациенты с нарушением функции почек (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м² — ограниченная гипогликемическая эффективность; диализ — не рекомендуется начинать лечение).

– Пациенты с риском развития гиповолемии: пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями; принимающие гипотензивные препараты с эпизодами артериальной гипотензии в анамнезе; пациенты старше 75 лет.

– Инфильтративная кардиомиопатия и кардиомиопатия Такоцубо — эффективность не установлена.

Беременность. Данные о применении эмпаглифлозина во время беременности отсутствуют. Исследования на животных показывают, что эмпаглифлозин проникает через плаценту на позднем сроке беременности в очень ограниченной степени, но не указывают на прямое или косвенное отрицательное влияние на раннее эмбриональное развитие. Однако исследования на животных показали неблагоприятное воздействие на постнатальное развитие. Применение эмпаглифлозина во время беременности противопоказано.

Лактация. Данные о проникновении эмпаглифлозина в грудное молоко отсутствуют. Доступные токсикологические данные, полученные на животных, продемонстрировали, что эмпаглифлозин проникает в молоко. Нельзя исключить риск для новорождённых детей и детей грудного возраста. Применение эмпаглифлозина в период грудного вскармливания противопоказано.

Исследование влияния эмпаглифлозина на фертильность у человека не проводили. В исследованиях на животных не было выявлено прямого или косвенного отрицательного влияния на фертильность.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 10 мг и 25 мг (взрослые)

Монотерапия или комбинированная терапия СД2: Рекомендуемая начальная доза — 10 мг (1 таблетка 10 мг) 1 раз в сутки. При неадекватном гликемическом контроле у пациентов с рСКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м² доза может быть увеличена до 25 мг 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза — 25 мг.

Сердечная недостаточность: Рекомендуемая суточная доза — 10 мг 1 раз в сутки.

Хроническая болезнь почек: Рекомендуемая суточная доза — 10 мг 1 раз в сутки.

При совместном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином может потребоваться снижение их дозы из-за риска развития гипогликемии.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 10 мг и 25 мг (дети от 10 до 18 лет, только СД2)

Режим дозирования у детей от 10 до 18 лет не отличается от режима дозирования у взрослых. Данные по применению у детей с рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м² отсутствуют. Безопасность и эффективность у детей до 10 лет не установлены.

Особые режимы дозирования

Лица пожилого возраста (≥ 65 лет): Коррекции дозы не требуется. У пациентов ≥ 75 лет — учитывать повышенный риск гиповолемии.

Пациенты с почечной недостаточностью: Препарат в дозировке 10 мг можно применять независимо от функции почек. Гликемическая эффективность снижается при рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м² (рекомендовано ограничить дозу до 10 мг). Начинать лечение у пациентов на диализе не рекомендуется.

Пациенты с печёночной недостаточностью: При лёгкой и средней степени тяжести — коррекции не требуется. При тяжёлой степени — применение не рекомендуется.

Способ применения

Приём внутрь, независимо от приёма пищи, в любое время дня. Таблетки проглатывать целиком, запивая водой.

Пропуск дозы: Принять препарат, как только пациент об этом вспомнит. Не принимать двойную дозу в течение одних суток.

Симптомы

Во время проведения контролируемых клинических исследований однократные дозы эмпаглифлозина, достигавшие 800 мг у здоровых добровольцев, и многократные дозы, достигавшие 100 мг у пациентов с СД2, не проявляли токсичности. Наблюдавшееся увеличение объёма мочи не зависело от величины дозы и не было клинически значимым. Данные о применении у человека доз, превышающих 800 мг, отсутствуют.

Лечение

В случае передозировки лечение должно проводиться соответственно клиническому состоянию пациента. Выведение эмпаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.

Диуретики (тиазидные и «петлевые»)

Эмпаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и «петлевых» диуретиков, что в свою очередь может увеличить риск развития дегидратации и артериальной гипотензии. Рекомендация: мониторинг признаков обезвоживания и коррекция дозы диуретика при необходимости.

Инсулин

Инсулин усиливает гипогликемический эффект эмпаглифлозина, повышая риск гипогликемии. В клинических исследованиях повышенная частота гипогликемии отмечалась при применении эмпаглифлозина в комбинации с базальным инсулином и инсулином в режиме многократных инъекций. Рекомендация: при одновременном применении с инсулином может потребоваться снижение дозы инсулина во избежание риска развития гипогликемии.

Производные сульфонилмочевины

Производные сульфонилмочевины стимулируют секрецию инсулина, что в комбинации с эмпаглифлозином повышает риск гипогликемии. Рекомендация: при одновременном применении с производными сульфонилмочевины может потребоваться снижение их дозы.

Пробенецид (ингибитор UGT и OAT3)

Одновременное применение с пробенецидом приводило к увеличению Cmax эмпаглифлозина на 26 % и AUC на 53 %. Рекомендация: данные изменения не считаются клинически значимыми; специальная коррекция дозы не требуется.

Гемфиброзил (ингибитор OAT3 и OATP1B1/1B3)

Cmax эмпаглифлозина повышалась на 15 %, AUC — на 59 %. Рекомендация: данные изменения не считаются клинически значимыми.

Рифампицин (индуктор UGT; ингибитор OATP1B1/1B3)

При подавлении OATP1B1/1B3 рифампицином Cmax эмпаглифлозина повышалась на 75 %, AUC — на 35 %. Влияние индукции UGT рифампицином не изучалось. Рекомендация: одновременное применение известных индукторов ферментов UGT (рифампицин, фенитоин) не рекомендуется из-за потенциального риска снижения эффективности; при необходимости — контроль концентрации глюкозы в крови.

Препараты литий

Эмпаглифлозин может усиливать выведение лития почками, и концентрация лития в крови может снижаться. Рекомендация: концентрацию лития в сыворотке крови следует контролировать чаще после начала терапии эмпаглифлозином и изменений дозы; пациента следует направить к врачу, имеющему опыт в назначении препаратов лития.

Дигоксин (субстрат P-gp)

Одновременное применение дигоксина с эмпаглифлозином приводило к повышению AUC дигоксина на 6 % и Cmax на 14 %. Рекомендация: данные изменения не считаются клинически значимыми.

Верапамил (ингибитор P-gp)

Подавление P-gp не оказывает клинически значимого воздействия на эмпаглифлозин. Рекомендация: специальная коррекция не требуется.

Кетоацидоз. Случаи кетоацидоза, в том числе опасного для жизни и с летальным исходом, отмечались у пациентов с СД, получающих ингибиторы SGLT2, включая эмпаглифлозин. В некоторых случаях проявления были атипичными и выражались в умеренном повышении концентрации глюкозы в крови (ниже 14 ммоль/л). Хотя кетоацидоз реже возникает у пациентов без сахарного диабета, случаи заболевания также выявлены у таких пациентов. Риск кетоацидоза должен учитываться при появлении неспецифических симптомов: тошноты, рвоты, отсутствия аппетита, боли в животе, выраженной жажды, затруднения дыхания, дезориентации, необычной утомляемости или сонливости. При подозрении на кетоацидоз терапия должна быть немедленно прекращена. Лечение следует прервать у пациентов, госпитализированных для проведения обширных хирургических процедур или при наличии острых серьёзных заболеваний. Возобновление лечения ингибитором SGLT2 у пациентов с кетоацидозом в анамнезе не рекомендуется, если только не выявлен и не устранён другой явный предрасполагающий фактор.

Нарушение функции почек. Рекомендована оценка функции почек до начала применения и периодически во время лечения, не реже 1 раза в год; а также до начала применения любого сопутствующего препарата, который может оказывать негативное влияние на функцию почек.

Гиповолемия. Осмотический диурез с сопутствующей глюкозурией может приводить к умеренному снижению АД. Следует применять с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, принимающих гипотензивные препараты, и у пациентов старше 75 лет. При развитии состояний, которые могут привести к потере жидкости, рекомендован тщательный мониторинг степени обезвоживания и электролитного баланса; может потребоваться временная отмена препарата.

Осложнённые инфекции мочевыводящих путей. Случаи осложнённых инфекций мочевыводящих путей, включая пиелонефрит и уросепсис, отмечались у пациентов, принимавших эмпаглифлозин. При осложнённых инфекциях следует рассмотреть временное прерывание лечения.

Некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье). Редкое, но серьёзное и потенциально угрожающее жизни явление, требующее срочного хирургического вмешательства и антибиотикотерапии. При подозрении — прекратить приём эмпаглифлозина.

Ампутации нижних конечностей. В долгосрочных исследованиях другого ингибитора SGLT2 наблюдалось увеличение частоты ампутаций нижних конечностей (преимущественно пальцев стоп). Неизвестно, является ли это эффектом всего класса. Всем пациентам с СД рекомендован регулярный профилактический уход за стопами.

Поражение печени. В клинических исследованиях получены сообщения о поражении печени у пациентов, получавших эмпаглифлозин. Причинно-следственная взаимосвязь не установлена.

Влияние на результаты анализов. Из-за механизма действия результаты анализа мочи на глюкозу у пациентов, принимающих эмпаглифлозин, будут положительными. Оценка гликемического контроля с помощью анализа 1,5-ангидроглюцитола (1,5-AG) не рекомендуется — метод ненадёжен у пациентов, получающих ингибиторы SGLT2.

Инфильтративная кардиомиопатия и кардиомиопатия Такоцубо. Пациенты с данными заболеваниями специально не исследовались; эффективность у них не установлена.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозы моногидрат: не применять у пациентов с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией. Содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в таблетке — по сути «не содержит натрия».

СД1 типа. Данные из программы клинических исследований с участием пациентов с СД1 выявили увеличение частоты кетоацидоза при применении эмпаглифлозина у таких пациентов. Препарат противопоказан при СД1.

Эмпаглифлозин оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Следует соблюдать осторожность во избежание гипогликемии во время управления транспортными средствами и работы с механизмами, особенно при применении эмпаглифлозина в комбинации с препаратами сульфонилмочевины и/или инсулином.