Эволокумаб (Evolocumab)

Эволокумаб селективно связывается с PCSK9 (пропротеиновой конвертазой субтилизин/кексин типа 9) и препятствует связыванию циркулирующей PCSK9 с рецепторами липопротеинов низкой плотности (Р-ЛПНП) на поверхности гепатоцитов, тем самым предотвращая PCSK9-опосредованную деградацию Р-ЛПНП. Повышение содержания печёночных Р-ЛПНП приводит к соответствующему снижению концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) в сыворотке крови.

Фармакодинамические эффекты

В ходе клинических исследований у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией эволокумаб снижал концентрации несвязанной PCSK9, ХС-ЛПНП, общего ХС, АпоB, ХС-не-ЛПВП, соотношения ХС/ХС-ЛПВП, AпоB/АпоA1, ХС-ЛПОНП, триглицеридов (ТГ) и Лп(a), а также повышал концентрации ХС-ЛПВП и АпоA1.

Однократное подкожное введение 140 мг или 420 мг эволокумаба через 4 часа обеспечивало максимальное подавление циркулирующей несвязанной PCSK9 с последующим снижением ХС-ЛПНП, концентрация которого в среднем достигала минимума на 14 и 21 день соответственно.

Изменения концентрации несвязанной PCSK9 и сывороточных липопротеинов были обратимы после прекращения терапии эволокумабом. Не отмечено повышения концентраций несвязанной PCSK9 или ХС-ЛПНП выше исходной концентрации в период вымывания эволокумаба, что позволяет предположить, что во время лечения компенсаторные механизмы по увеличению выработки PCSK9 и ХС-ЛПНП не активируются.

Схемы терапии с подкожным введением 140 мг 1 раз в 2 недели и 420 мг 1 раз в месяц были эквивалентны по среднему снижению ХС-ЛПНП (среднее значение через 10–12 недель), концентрация которого снижалась на 57–72 % от исходного значения по сравнению с плацебо. Лечение эволокумабом приводило к аналогичному снижению ХС-ЛПНП при применении в виде монотерапии или в комбинации с другими гиполипидемическими средствами.

Клиническая эффективность при первичной гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемии

В результате терапии эволокумабом на неделе 1 было достигнуто снижение концентрации ХС-ЛПНП приблизительно на 55–75 %, которое сохранялось при долгосрочной терапии. Максимальный ответ достигался, как правило, через 1–2 недели при использовании режима 140 мг 1 раз в 2 недели и 420 мг 1 раз в месяц. У 80–85 % всех пациентов с первичной гиперлипидемией наблюдалось снижение концентрации ХС-ЛПНП на ≥ 50 % в среднем через 10–12 недель терапии. До 99 % пациентов достигали концентрации ХС-ЛПНП < 2,6 ммоль/л, до 95 % — концентрации ХС-ЛПНП < 1,8 ммоль/л в среднем через 10–12 недель терапии.

Клиническая эффективность при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии

Исследование TESLA (длительность 12 недель, 49 пациентов с ГоСГХС): применение эволокумаба 420 мг 1 раз в месяц в дополнение к другой гиполипидемической терапии (статинам, секвестрантам желчных кислот) значимо снижало ХС-ЛПНП и АпоВ через 12 недель по сравнению с плацебо (р < 0,001). Длительное применение (исследование TAUSSIG) обеспечивало снижение ХС-ЛПНП приблизительно на 20–30 % у пациентов без афереза и на 10–30 % у пациентов с аферезом.

Снижение риска сердечно-сосудистых событий (исследование FOURIER)

Рандомизированное двойное слепое исследование (27 564 пациента, средний возраст 62,5 года) с установленным атеросклеротическим ССЗ: применение эволокумаба (140 мг 1 раз в 2 нед или 420 мг 1 раз в мес) на фоне терапии статинами значимо снизило риск комбинированной конечной точки MACE (смерть от ССЗ, ИМ, инсульт) на 20 % относительно плацебо. Кривые Каплана–Мейера для первичных и ключевых вторичных конечных точек разделились приблизительно через 5 месяцев. Средняя продолжительность наблюдения — 26 месяцев. Даже при достижении очень низких уровней ХС-ЛПНП (< 0,65 ммоль/л у 25 % пациентов) новых проблем с безопасностью не наблюдалось.

Влияние на атеросклеротические бляшки

В 78-недельном исследовании с внутрисосудистым ультразвуковым исследованием (ВСУЗИ, 968 пациентов) эволокумаб 420 мг 1 раз в месяц на фоне статинов уменьшал относительный объём атеромы (PAV; p < 0,0001) и общий объём атеромы (TAV; p < 0,0001). Регрессия бляшек по PAV у 64,3 % пациентов против 47,3 % в группе плацебо. По данным ОКТ при ОКСбпST эволокумаб увеличивал минимальную толщину фиброзной капсулы относительно плацебо (p = 0,015).

Иммуногенность

В клинических исследованиях у 0,3 % пациентов (48 из 17 992) наблюдался положительный результат анализа на связывающие антитела. Нейтрализующих антител не обнаружено ни у одного пациента. Наличие связывающих антител не влияло на фармакокинетический профиль, клинический ответ или безопасность.

Абсорбция и распределение

После однократного подкожного введения эволокумаба в дозе 140 мг или 420 мг здоровым взрослым добровольцам медиана максимальной концентрации в сыворотке крови достигалась через 3–4 дня.

Однократное подкожное введение 140 мг обеспечивало среднее Cmax (SD) 13,0 (10,4) мкг/мл и среднее AUCпосл (SD) 96,5 (78,7) сут·мкг/мл. Однократное подкожное введение 420 мг обеспечивало среднее Cmax (SD) 46,0 (17,2) мкг/мл и среднее AUCпосл (SD) 842 (333) сут·мкг/мл.

Три подкожных введения препарата в дозе 140 мг биоэквивалентны однократному подкожному введению 420 мг. Абсолютная биодоступность после подкожного введения составила 72 % (по данным фармакокинетических моделей).

После однократного внутривенного введения 420 мг средний (SD) объём распределения в равновесном состоянии составил 3,3 (0,5) л, что свидетельствует об ограниченном распределении в тканях.

Биотрансформация

Эволокумаб представляет собой нативный иммуноглобулин и состоит только из аминокислот и углеводов; выведение с помощью печёночных метаболических механизмов маловероятно. Ожидается, что метаболизм и выведение препарата будут следовать путям клиренса иммуноглобулинов, которые приводят к деградации до небольших пептидов и отдельных аминокислот.

Элиминация

Эффективный период полувыведения составляет от 11 до 17 дней. После однократного внутривенного введения 420 мг средний (SD) системный клиренс составил 12 (2) мл/ч.

После введения 140 мг Q2W (Cmin (SD) 7,21 (6,6)) или 420 мг QM (Cmin (SD) 11,2 (10,8)) наблюдалось накопление остаточного препарата в сыворотке в 2–3 раза, равновесная остаточная концентрация достигалась через 12 недель лечения. В течение 124 недель зависимых от времени изменений концентрации не наблюдалось.

У пациентов с первичной гиперхолестеринемией на фоне высоких доз статинов системная экспозиция была несколько ниже (соотношение AUCпосл 0,74 [90 % ДИ 0,29; 1,9]). Повышение клиренса приблизительно на 20 % частично опосредовано повышением концентрации PCSK9 под действием статинов, что не оказывает отрицательного влияния на фармакодинамический эффект.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. Коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (рСКФ 15–29 мл/мин/1,73 м²) Cmax снизилась на 30 %, AUCпосл — на 24 %; при ТСПН на гемодиализе — на 45 % для обоих показателей. Показатели фармакодинамики и безопасности у пациентов с ТПН сопоставимы с нормой; клинически значимых различий в снижении ХС-ЛПНП не выявлено.

Печёночная недостаточность. Коррекция дозы у пациентов с лёгкой недостаточностью (класс A по Чайлд-Пью) не требуется. При умеренной недостаточности экспозиция снижалась приблизительно на 40–50 %, однако нейтрализация PCSK9 и снижение ХС-ЛПНП были сопоставимы. Исследования при тяжёлой недостаточности (класс C по Чайлд-Пью) не проводились.

Масса тела. Масса тела влияет на остаточную концентрацию (не на степень снижения ХС-ЛПНП). При 140 мг Q2W остаточная концентрация у пациентов с массой тела 69 кг была на 147 % выше, а у пациентов с массой тела 93 кг — на 70 % ниже по сравнению со среднестатистическим пациентом с массой тела 81 кг. При режиме 420 мг QM влияние массы тела менее выражено. Корректировка дозы не требуется.

Пожилые пациенты, пол, раса. Корректировка дозы по возрасту, полу и расовой принадлежности не требуется.

Дети (от 10 лет). У 103 детей с геСГХС (HAUSER-RCT) при 420 мг QM среднее Cmin составило 22,4 (14,7) мкг/мл через 12 нед, 64,9 (34,4) мкг/мл через 22 нед и 25,8 (19,2) мкг/мл через 24 нед. У 12 детей с гоСГХС (HAUSER-OLE) — 20,3 (14,6) мкг/мл через 12 нед и 17,6 (28,6) мкг/мл через 80 нед.

– Гиперчувствительность к эволокумабу или к любому из вспомогательных веществ (пролин, уксусная кислота ледяная, полисорбат 80, натрия гидроксид, вода для инъекций).

– Детский возраст до 10 лет при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии и гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, а также дети с другими типами гиперлипидемии (эффективность и безопасность не установлены).

– Печёночная недостаточность умеренной степени тяжести (класс B по Чайлд-Пью): наблюдалось снижение общей экспозиции эволокумаба, что может уменьшить эффективность; необходим тщательный мониторинг.

– Печёночная недостаточность тяжёлой степени тяжести (класс C по Чайлд-Пью): клинические исследования не проводились; назначать с осторожностью.

– Аллергия на латекс: колпачок иглы ПЗШР содержит сухой натуральный каучук (производное латекса), который может вызывать тяжёлые аллергические реакции.

– Перед началом терапии следует исключить вторичные причины гиперлипидемии или смешанной дислипидемии (нефротический синдром, гипотиреоз).

Беременность. Данные о применении препарата у беременных женщин отсутствуют или ограничены. В исследованиях на животных не было зарегистрировано прямого или косвенного воздействия в виде репродуктивной токсичности. Препарат может применяться во время беременности только если клиническое состояние женщины требует лечения эволокумабом.

Лактация. Неизвестно, проникает ли эволокумаб в грудное молоко. Нельзя исключать риск для новорождённых/младенцев, вскармливаемых грудью. Необходимо принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отмене терапии эволокумабом, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу терапии для матери.

Отсутствуют данные о влиянии эволокумаба на фертильность у человека. Исследования на животных не выявили каких-либо эффектов на конечные точки по фертильности при значениях AUC, значительно превышающих таковые у пациентов, получающих эволокумаб в дозе 420 мг один раз в месяц.

Раствор для подкожного введения 140 мг/мл (взрослые и дети ≥ 10 лет)

Перед началом терапии следует исключить вторичные причины гиперлипидемии.

Первичная гиперхолестеринемия и смешанная дислипидемия (включая геСГХС) — взрослые и дети от 10 лет

Рекомендуемая доза: 140 мг 1 раз в 2 недели или 420 мг 1 раз в месяц подкожно. Обе дозы клинически эквивалентны.

Доза 420 мг вводится тремя последовательными инъекциями по 140 мг в течение 30 минут.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия — взрослые и дети от 10 лет

Начальная доза: 420 мг 1 раз в месяц. При отсутствии клинически значимого ответа через 12 недель частота дозирования может быть увеличена до 420 мг 1 раз в 2 недели. Пациентам, которым проводят аферез, терапию можно начинать с 420 мг 1 раз в 2 недели в соответствии с графиком афереза.

Диагностированное атеросклеротическое ССЗ — взрослые

Рекомендуемая доза: 140 мг 1 раз в 2 недели или 420 мг 1 раз в месяц. Обе дозы клинически эквивалентны.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. Коррекция дозы не требуется ни при каком уровне тяжести.

Печёночная недостаточность лёгкой степени (класс A по Чайлд-Пью). Коррекция дозы не требуется.

Печёночная недостаточность умеренной или тяжёлой степени (классы B, C по Чайлд-Пью). Режим дозирования — см. раздел «Применение с осторожностью». Тщательный мониторинг.

Пожилые пациенты (≥ 65 лет). Коррекция режима дозирования не требуется.

Дети до 10 лет. Безопасность и эффективность не установлены; применение не рекомендовано.

Способ введения

Для подкожных инъекций в область живота (отступив ≥ 5 см от пупка), бедра или наружной поверхности плеча (только при введении другим лицом). Места инъекций чередовать. Не вводить в участки с чувствительной, поврежденной, покрасневшей или уплотненной кожей, в области шрамов или растяжек. Препарат не предназначен для внутривенного или внутримышечного введения.

Перед инъекцией довести ПЗШР до комнатной температуры (не выше 25 °C) путём естественного нагрева в течение не менее 30 минут.

Препарат предназначен для самостоятельного введения пациентом после соответствующего обучения или для введения другим обученным лицом.

Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении в рекомендуемых дозах являются назофарингит (7,4 %), инфекция верхних дыхательных путей (4,6 %), боль в спине (4,4 %), артралгия (3,9 %), грипп (3,2 %) и реакции в месте инъекции (2,2 %). Профиль безопасности при гоСГХС соответствует наблюдаемому при первичной гиперхолестеринемии.

Симптомы. В исследованиях на животных не отмечалось нежелательных эффектов при уровне экспозиции, в 300 раз превышающем таковой у пациентов, получающих эволокумаб в дозе 420 мг 1 раз в месяц. Данные о передозировке у человека отсутствуют.

Лечение. Специфическое лечение при передозировке эволокумабом отсутствует. В случае передозировки пациенту следует проводить симптоматическое лечение и обеспечивать поддерживающую терапию по мере необходимости.

Статины

Исследования по оценке лекарственного взаимодействия специально не проводились. В клинических исследованиях проведена оценка фармакокинетического взаимодействия статинов с эволокумабом. У пациентов, принимавших эволокумаб одновременно со статинами, наблюдалось приблизительно 20 % увеличение клиренса эволокумаба. Такое повышение клиренса частично опосредовано повышением концентрации PCSK9 под действием статинов, что не оказывает отрицательного влияния на фармакодинамический эффект эволокумаба в отношении липидов. Рекомендация: коррекция дозы статинов при применении в комбинации с эволокумабом не требуется.

Другие гиполипидемические лекарственные препараты (эзетимиб и прочие)

Исследования по оценке фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия эволокумаба с другими гиполипидемическими препаратами, кроме статинов и эзетимиба, не проводились. Рекомендация: клиническое взаимодействие при совместном применении не ожидается на основании механизма действия (различные точки приложения); специфическая коррекция доз не требуется, данные ограничены.

Другие лекарственные препараты

Лекарственный препарат не следует принимать одновременно с другими лекарственными препаратами (совместное смешивание/введение). Общих исследований лекарственного взаимодействия не проводилось; как моноклональное антитело, эволокумаб не метаболизируется изоферментами CYP450 и не является субстратом/ингибитором/индуктором транспортёров лекарственных средств. Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не ожидается.

Прослеживаемость биологических препаратов. В целях улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов следует точно документировать наименование и серию применяемого препарата.

Вторичные причины дислипидемии. Перед началом терапии эволокумабом следует исключить вторичные причины гиперлипидемии или смешанной дислипидемии (нефротический синдром, гипотиреоз).

Печёночная недостаточность умеренной степени. У пациентов с умеренной печёночной недостаточностью (класс B по Чайлд-Пью) наблюдалось снижение общей экспозиции эволокумаба, что может уменьшить эффективность. Необходим тщательный мониторинг. Данные при тяжёлой недостаточности (класс C) отсутствуют — применять с осторожностью.

Аллергия на латекс. Колпачок иглы ПЗШР содержит сухой натуральный каучук (производное латекса). Возможны тяжёлые аллергические реакции у лиц с аллергией на латекс.

Содержание натрия. Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 120 мг, то есть по сути не содержит натрия.

Очень низкий уровень ХС-ЛПНП. По данным исследования FOURIER-OLE, у пациентов, достигавших ХС-ЛПНП < 0,65 ммоль/л (72,4 % пациентов), частота сердечно-сосудистых событий была ниже; новых проблем безопасности, включая частоту сахарного диабета и когнитивных нарушений, не выявлено.

Дети. Безопасность и эффективность при гетерозиготной и гомозиготной СГХ установлены у детей от 10 лет. У детей до 10 лет, а также у детей с другими типами гиперлипидемии данные отсутствуют.

Эволокумаб не оказывает влияния либо оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.