Даклатасвир (Daclatasvir)

Противовирусная активность. Даклатасвир представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С (ВГС) и не обладает выраженной активностью против прочих РНК- и ДНК-содержащих вирусов, включая ВИЧ. Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5A (NS5A) — многофункционального протеина, необходимого для репликации ВГС, и подавляет два этапа жизненного цикла вируса: репликацию вирусной РНК и сборку вирионов. По данным, полученным in vitro, и данным компьютерного моделирования, даклатасвир взаимодействует с N-концом в пределах домена 1 белка NS5A, вызывая структурные искажения, препятствующие реализации его функций.

Пангенотипическая активность. Даклатасвир является мощным пангенотипическим ингибитором комплекса репликации ВГС генотипов 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a и 6a со значениями ЕС₅₀ от пикомолярных до низких наномолярных. При клеточных количественных анализах репликонов значения ЕС₅₀ варьируют от 0,001 до 1,25 нМ при генотипах 1a, 1b, 3a, 4a, 5a и 6a и от 0,034 до 19 нМ при генотипе 2a. Даклатасвир ингибирует ВГС генотипа 2a (JFH-1) при ЕС₅₀ = 0,020 нМ. При генотипе 1a у инфицированных пациентов, не получавших ранее лечения, однократная доза 60 мг приводит к среднему снижению вирусной нагрузки через 24 часа на 3,2 log₁₀ МЕ/мл.

Синергизм. Исследования на культуре клеток показали усиление противовирусного действия при совместном применении с интерфероном альфа, ингибиторами протеазы NS3, ненуклеозидными и нуклеозидными ингибиторами NS5B ВГС. Антагонизм противовирусного эффекта не отмечен ни с одной из перечисленных групп.

Резистентность. Замены аминокислот, вызывающие резистентность у генотипов ВГС 1–6, наблюдались в N-терминальной области 100 аминокислотного остатка NS5A. L31V и Y93H — часто наблюдаемые при генотипе 1b; М28Т, L31V/M, Q30E/H/R и Y93C/H/N — при генотипе 1a. Единичные замены в целом вызывают низкий уровень резистентности (ЕС₅₀ < 1 нМ для L31V, Y93H) для генотипа 1b и более высокий для генотипа 1a (до 350 нМ для Y93N).

Влияние на сердечно-сосудистую систему. Влияние на интервал QTc оценено в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании. Однократные дозы 60 мг и 180 мг не имели клинически значимого влияния на QTcF. Взаимосвязи между повышенными концентрациями и изменением QTc не выявлено. Однократная доза 180 мг соответствует максимально ожидаемой концентрации при клиническом применении.

Фармакокинетические свойства оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хронической инфекцией ВГС. После многократного перорального приема 60 мг 1 раз в сутки в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином: Сmax — 1534 (58) нг/мл, AUC₀₋₂₄ч — 14122 (70) нг·ч/мл, Сmin — 232 (83) нг/мл (среднее; коэффициент изменчивости, %).

Всасывание. Абсорбция быстрая; максимальная концентрация — через 1–2 ч после приема. AUC, Сmax и Сmin дозозависимы; стабильная концентрация — на 4-й день приема. Различий в фармакокинетике у пациентов с гепатитом С и здоровых добровольцев не выявлено. Абсолютная биодоступность — 67 %. Прием пищи с высоким содержанием жира (~1000 ккал, ~50 % жиров) снижает Сmax на 28 % и AUC на 23 %; легкая пища (~275 ккал, ~15 % жиров) не влияет. Даклатасвир — субстрат P-gp.

Распределение. Объем распределения Vss (после однократного в/в введения 100 мкг) — 47 л. Связывание с белками плазмы — 99 %, не зависит от дозы. Даклатасвир проникает в гепатоциты преимущественно за счет активного транспорта (ОСТ1 и неидентифицированные транспортеры); не является субстратом ОАТ2, NTCP или ОАТР.

Биотрансформация. Субстрат CYP3A; CYP3A4 — основная изоформа метаболизма. Метаболиты с содержанием более 5 % от концентрации исходного вещества отсутствуют.

Элиминация. После приема меченого [¹⁴C]-даклатасвира 88 % радиоактивности выводится с калом (53 % в неизмененном виде), 6,6 % — с мочой. Период полувыведения при многократном приеме — 12–15 ч. Общий клиренс — 4,24 л/ч.

Особые группы. Нарушение функции почек (КК 60–15 мл/мин): AUC повышается на 26–80 %, несвязанная AUC — на 18–51 %; терминальная ХБП (гемодиализ) — повышение AUC на 27 % (не клинически значимо; гемодиализ не влияет на концентрацию из-за высокого связывания с белками). Нарушение функции печени (классы А–С по Чайлд-Пью): С_max и AUC ниже, чем у здоровых, но снижение не клинически значимо. Коррекции дозы во всех особых группах не требуется. У пожилых (≥65 лет) изменений фармакокинетики не наблюдалось. CL/F у женщин ниже, чем у мужчин — различие не клинически значимо.

• Применение в виде монотерапии (препарат применяется только в составе комбинированных схем).
• Гиперчувствительность к даклатасвиру.
• Совместное применение с сильными индукторами CYP3A4 и P-gp: противоэпилептические средства (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин); антибактериальные средства (рифампицин, рифабутин, рифапентин); системные глюкокортикостероиды (дексаметазон); растительные средства (препараты Зверобоя продырявленного, Hypericum perforatum). Перечень не является исчерпывающим.
• При наличии противопоказаний к препаратам комбинированной схемы (асунапревир, пэгинтерферон альфа, рибавирин, софосбувир).
• Беременность и период лактации.
• Возраст до 18 лет.

• Поскольку препарат применяется в комбинированной схеме, осторожность соблюдается при состояниях, описанных в инструкциях каждого препарата схемы (софосбувир, асунапревир, пэгинтерферон альфа, рибавирин).
• Совместное применение с другими препаратами может изменять концентрацию как даклатасвира, так и совместно применяемых средств

Беременность. Адекватных контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали эмбриотоксическое и тератогенное действие. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат противопоказан во время беременности и женщинам, не применяющим контрацепцию. Женщинам детородного возраста — эффективная контрацепция в период лечения и в течение 5 недель после завершения. Применение любой схемы, содержащей даклатасвир, при беременности противопоказано.

Лактация. Неизвестно, проникает ли даклатасвир в грудное молоко у человека. В эксперименте на лактирующих крысах проникал в молоко в концентрациях, в 1,7–2 раза превышающих плазменные. На время лечения кормление грудью следует прекратить.

Специальных исследований влияния на фертильность у человека не проводилось. В период лечения и в течение 5 недель после его завершения необходимо использовать адекватные методы контрацепции.

При схеме с рибавирином контрацепция обязательна для пациенток и их партнеров в период всей терапии и не менее 6 месяцев после; при использовании пероральных контрацептивов — рекомендуется применять высокие дозы (не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном).

При схеме с пэгинтерфероном альфа исследования в опытах на животных показали ассоциацию с абортивными эффектами; возможность развития у человека не может быть исключена.

Рекомендуемая доза. 60 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Таблетки проглатывают целиком, не жевать, не измельчать. Препарат применяется только в составе комбинированной терапии.

Рекомендуемые схемы терапии (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки):

Коррекция дозы при сопутствующей терапии:

• Сильные ингибиторы CYP3A4: снизить до 30 мг/сут (использовать таблетку 30 мг; таблетку 60 мг не разламывать).
• Умеренные индукторы CYP3A4: увеличить до 90 мг/сут (три таблетки 30 мг или одна 60 мг + одна 30 мг).

Правила приостановки терапии (даклатасвир + пэгинтерферон альфа + рибавирин):

Пропуск дозы. При пропуске менее 20 ч — принять немедленно. При пропуске более 20 ч — пропустить, следующую принять в обычное время.

Особые группы. Коррекция дозы не требуется при почечной недостаточности любой степени, при нарушении функции печени (классы А–С по Чайлд-Пью), у пожилых пациентов. У детей до 18 лет не изучалось.

Рибавирин при циррозе/трансплантации: начало с 600 мг/сут во время еды с постепенным увеличением до 1000–1200 мг/сут при переносимости; коррекция по гемоглобину и КК.

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Симптомы. Симптомов передозировки не описано. В клинических исследованиях фазы 1 применение доз до 100 мг в течение до 14 дней или однократной дозы до 200 мг не вызывало непредвиденных побочных реакций.

Лечение. Антидот отсутствует. Лечение включает общие поддерживающие меры, мониторинг жизненно важных функций и клинического состояния. Диализ неэффективен ввиду высокого связывания с белками плазмы.

Ввиду применения в составе комбинированных схем необходимо учитывать взаимодействия каждого из препаратов схемы; соблюдать наиболее консервативные рекомендации.

Общий механизм. Даклатасвир — субстрат CYP3A4: умеренные и сильные индукторы снижают его концентрацию, сильные ингибиторы — повышают. Как субстрат P-gp и ОСТ1, чувствителен к препаратам, влияющим на CYP3A одновременно с P-gp/ОСТ1. Как ингибитор P-gp, ОАТР1В1/1В3 и BCRP — повышает системное воздействие субстратов этих транспортеров.

Сильные ингибиторы CYP3A4. Сильные ингибиторы CYP3A4 существенно повышают системное воздействие даклатасвира. Кетоконазол — ↑ даклатасвир (ингибирование CYP3A и P-gp), снизить дозу до 30 мг/сут; итраконазол, позаконазол, вориконазол — ожидается ↑ даклатасвир, снизить дозу до 30 мг/сут. Атазанавир/ритонавир, атазанавир/кобицистат — ↑ даклатасвир, снизить дозу до 30 мг/сут. Телапревир — ↑ даклатасвир, снизить дозу до 30 мг/сут; боцепревир — ожидается ↑ даклатасвир, снизить дозу до 30 мг/сут. Кларитромицин, телитромицин — ожидается ↑ даклатасвир, снизить дозу до 30 мг/сут. Эритромицин — ожидается ↑ даклатасвир, применять с осторожностью. Элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовир — ожидается ↑ даклатасвир, снизить дозу до 30 мг/сут. Флуконазол — ожидается умеренное ↑ даклатасвир, изменений дозы не требуется.

Сильные индукторы CYP3A4. Сильная индукция CYP3A снижает концентрацию даклатасвира, что может привести к отсутствию вирусологического ответа и развитию резистентности. К сильным индукторам относятся: противоэпилептические средства (карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин); антибактериальные средства (рифампицин, рифабутин, рифапентин); системные глюкокортикостероиды (дексаметазон); растительные средства (препараты Зверобоя продырявленного, Hypericum perforatum). Совместное применение противопоказано.

Умеренные индукторы CYP3A4. Эфавиренз — ↓ даклатасвир, увеличить дозу до 90 мг/сут. Прочие умеренные индукторы CYP3A4 снижают концентрацию даклатасвира; при совместном применении доза увеличивается до 90 мг/сут.

Субстраты P-гликопротеина с узким терапевтическим диапазоном. Даклатасвир ингибирует P-gp и повышает системное воздействие субстратов P-gp с узким терапевтическим диапазоном. Дигоксин — ↑ дигоксин: применять с осторожностью, назначать наименьшую дозу, контролировать концентрацию, проводить титрование дозы. Дабигатрана этексилат — ожидается ↑ дабигатрана этексилат: тщательный мониторинг безопасности в начале схемы с даклатасвиром.

Субстраты ОАТР1В1/1В3 и BCRP. Даклатасвир ингибирует ОАТР1В1, ОАТР1В3 и BCRP и повышает концентрацию субстратов этих транспортеров. Розувастатин — ↑ розувастатин: применять с осторожностью; аналогично — аторвастатин, флувастатин, симвастатин, питавастатин, правастатин.

Амиодарон. Тщательный мониторинг безопасности при совместном применении с комбинацией даклатасвир + софосбувир ввиду риска тяжёлой брадикардии и блокады сердца.

Пэгинтерферон альфа + рибавирин. ↔ даклатасвир, ↔ пэгинтерферон, ↔ рибавирин. Изменений доз не требуется.

Софосбувир. ↔ даклатасвир, ↔ GS-331007. Изменений доз не требуется.

Дигоксин. ↑ дигоксин (ингибирование P-gp). Применять с осторожностью; назначать наименьшую дозу; контролировать концентрацию; титрование дозы.

Дабигатрана этексилат. Ожидается ↑ дабигатрана этексилат (ингибирование P-gp). Тщательный мониторинг безопасности (риск кровотечений) в начале схемы с даклатасвиром.

Этравирин / Невирапин. Этравирин, невирапин — ожидается ↓ даклатасвир. Совместное применение не рекомендуется.

Прочие совместно применяемые препараты, не требующие изменения дозы даклатасвира: асунапревир (↔ даклатасвир, ↔ асунапревир); симепревир (↔ даклатасвир, ↔ симепревир); дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, дарунавир/кобицистат (↔ даклатасвир); тенофовир, НИОТ — ламивудин, зидовудин, эмтрицитабин, абакавир, диданозин, ставудин (↔ даклатасвир); рилпивирин (↔ даклатасвир, ↔ рилпивирин); долутегравир (↔ даклатасвир, ↑ долутегравир); ралтегравир (↔ даклатасвир, ↔ ралтегравир); энфувиртид, маравирок (↔ даклатасвир); фамотидин, омепразол (↔ даклатасвир); азитромицин, ципрофлоксацин (↔ даклатасвир); варфарин (↔ даклатасвир, ↔ варфарин); эсциталопрам (↔ даклатасвир, ↔ эсциталопрам); блокаторы кальциевых каналов — дилтиазем, нифедипин, амлодипин, верапамил (ожидается ↑ даклатасвир, применять с осторожностью); пероральные контрацептивы — этинилэстрадиол/норгестимат, этинилэстрадиол/норэтиндрона ацетат (↔ эстрогенный и прогестиновый компоненты); циклоспорин, такролимус (↔ даклатасвир); сиролимус, микофенолата мофетил (ожидается ↔); бупренорфин/налоксон, метадон (↔ даклатасвир); мидазолам, триазолам, алпразолам (↔).

Не ожидается клинически значимых взаимодействий с: ингибиторами ФДЭ-5, ингибиторами АПФ (эналаприл), антагонистами рецепторов ангиотензина II (лозартан, ирбесартан, олмесартан, кандесартан, валсартан), дизопирамидом, пропафеноном, флекаинидом, мексилетином, хинидином, антацидами.

Даклатасвир не должен применяться в виде монотерапии.

Цирроз и эффективность. В общем значительных различий в показателях безопасности и эффективности у пациентов с компенсированным циррозом и без цирроза не наблюдалось. При схеме даклатасвир + софосбувир 12 нед. у пациентов с генотипом 3 и циррозом наблюдалась меньшая частота УВО. При схеме с рибавирином у пациентов с циррозом класса С наблюдалась меньшая частота УВО, чем при классах А и В. Изменения дозы у пациентов с нарушением функции печени не требуется.

Трансплантация органов. Установлены безопасность и эффективность комбинации даклатасвир + софосбувир + рибавирин у пациентов с трансплантацией печени. Применение при трансплантации других органов не изучалось.

Интервал QTc. Однократные дозы 60 и 180 мг не имели клинически значимого влияния на QTcF; взаимосвязи между концентрацией и QTc не выявлено.

Контрацепция. Эффективная контрацепция — в период лечения и в течение 5 нед. после завершения. При схемах с рибавирином — в период всей терапии и не менее 6 месяцев после.

Брадикардия при схеме с амиодароном и софосбувиром. У пациентов, принимающих амиодарон совместно с комбинацией даклатасвир + софосбувир, зафиксированы случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (от нескольких часов до нескольких дней от начала терапии). Механизм не установлен. Амиодарон допускается только при отсутствии альтернативной антиаритмической терапии; при этом: стационарный мониторинг первые 48 ч, затем ежедневный мониторинг ЧСС не менее 2 нед. Пациенты, недавно прекратившие амиодарон, также подлежат мониторингу (учитывая длительный T½). Всех пациентов предупреждать о симптомах брадикардии; при их появлении — срочно к врачу.

Гепатотоксичность при схеме с асунапревиром. Наблюдались тяжелые медикаментозные поражения печени. При схемах без асунапревира частота клинически значимого повышения АЛТ/АСТ сопоставима с плацебо.

Коинфекция ВГС/ВГВ. Не изучалось применение при сопутствующей инфекции ВГВ. Зафиксированы случаи повышения репликации ВГВ (включая летальные). Перед назначением — скрининг всех пациентов на ВГВ; при выявлении — мониторинг и лечение.

Дисгликемия у пациентов с сахарным диабетом. Во время или после терапии ПППД у пациентов с СД возможна дисгликемия, включая симптоматическую гипогликемию. Рекомендуется тщательный мониторинг гликемии. [1]

Повторный курс лечения. Эффективность при повторном курсе у пациентов с предшествующей неэффективностью ингибиторов NS5A не изучалась.

Специальных исследований не проводилось. При возникновении головокружения (отмечалось при схеме с софосбувиром), нарушения внимания, нечёткости/снижения остроты зрения (отмечались при схеме с пэгинтерфероном альфа и рибавирином) следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами. [1,2]