Эноксапарин натрия (Enoxaparin)

Эноксапарин натрия — НМГ (~4500 Да).

Антикоагулянтный эффект через антитромбин III (АТ-III).
Активность: анти-Ха ~100 МЕ/мл, анти-IIа ~28 МЕ/мл, соотношение ~3,6. Дополнительно ингибирует фактор VIIa, активирует TFPI, снижает фактор Виллебранда.
В профилактических дозах почти не влияет на АЧТВ и агрегацию тромбоцитов. АЧТВ для мониторинга не используется (нелинейная зависимость).

Клиническая эффективность:

• После ортопедических операций: эноксапарин 40 мг/сут п/к после выписки снижал ВТЭ: 6,6% vs 20,2% (плацебо).

• После онкологических операций (брюшная полость/таз): 4 недели профилактики снижали тромбозы: 4,8% vs 12,0% (1 неделя).

• Острые заболевания, постельный режим: 40 мг/сут снижали ВТЭ: 5,5% vs 14,9% (плацебо).

• ТГВ с ТЭЛА или без: схемы 1,5 мг/кг 1 раз/сут или 1 мг/кг 2 раза/сут эквивалентны гепарину.

• Нестабильная стенокардия/ИМ без подъёма ST: снижение риска событий на 16,2% к 14-му дню (16,6% vs 19,8%), на 15% к 30-му дню (vs гепарин).

• ИМ с подъёмом ST (20 479 пациентов): снижение первичной конечной точки (смерть/повторный ИМ за 30 дней): 9,9% vs 12,0% (гепарин), снижение риска на 17% (p<0,001).

Всасывание. Биодоступность п/к около 100%. Пик анти-Ха активности через 3–5 ч: 0,2; 0,4; 1,0 и 1,3 МЕ/мл после 20 мг, 40 мг, 1 мг/кг и 1,5 мг/кг соответственно. При в/в болюсе 30 мг + п/к 1 мг/кг каждые 12 ч — пик 1,16 МЕ/мл. Фармакокинетика линейная, вариабельность низкая. Равновесная концентрация — ко 2-му дню (1 раз/сут) или 3–4-й день (2 раза/сут).

Распределение. Объём распределения ~4,3 л (близок к объёму крови).

Метаболизм. В печени (десульфатирование/деполимеризация) до низкомолекулярных соединений с меньшей активностью.

Выведение. Клиренс 0,74 л/ч. T½ ≈5 ч (после разового введения) и ≈7 ч (после повторного). Через почки выводится 10% активных фрагментов, всего ~40% дозы. Анти-IIa активность в 10 раз ниже анти-Ха.

Особые популяции:

• Пожилые (>75 лет): без значимой почечной дисфункции — без изменений.

• Тяжёлая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин): AUC на 65% выше при 40 мг/сут.

• Гемодиализ: AUC вдвое выше.

• Печёночная недостаточность: снижение пика анти-Ха из-за уменьшения синтеза АТ-III.

• Низкая масса тела (<45 кг у женщин, <57 кг у мужчин): анти-Ха активность выше на 52% и 27% соответственно. При ожирении (ИМТ 30–48) клиренс несколько ниже.

• Взаимодействия: с тромболитиками не выявлено.

• Профилактика венозных тромбозов и эмболий при хирургических вмешательствах у пациентов умеренного и высокого риска (МКБ-10: Z29.2)
• Профилактика венозных тромбозов и эмболий у пациентов, находящихся на постельном режиме вследствие острых терапевтических заболеваний (острая СН, декомпенсация хронической СН III–IV ФК NYHA, дыхательная недостаточность, тяжёлые инфекции, ревматические заболевания при повышенном риске тромбообразования) (МКБ-10: Z29.2)
• Лечение тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией лёгочной артерии или без ТЭЛА, кроме случаев ТЭЛА, требующих тромболитической терапии или хирургического вмешательства (МКБ-10: I80)
• Профилактика тромбообразования в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа (МКБ-10: Z49)
• Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъёма сегмента ST в сочетании с пероральным приёмом АСК (МКБ-10: I20.0, I21.4)
• Лечение острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST у пациентов, подлежащих медикаментозному лечению или последующему чрескожному коронарному вмешательству (МКБ-10: I21.0, I21.1, I21.2, I21.3)

• Гиперчувствительность к эноксапарину натрия, гепарину или его производным, включая другие низкомолекулярные гепарины, или к любому вспомогательному веществу.
• Активное клинически значимое кровотечение, а также состояния и заболевания с высоким риском кровотечения, включая: недавно перенесённый геморрагический инсульт, острая язва желудочно-кишечного тракта, злокачественное новообразование с высоким риском кровотечений, недавно перенесённые операции на головном и спинном мозге, офтальмологические операции, варикозное расширение вен пищевода (известное или предполагаемое), артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы, сосудистые аномалии спинного и головного мозга.
• Спинальная или эпидуральная анестезия или локо-региональная анестезия, когда эноксапарин натрия применялся для лечения в предыдущие 24 ч.
• Иммуноопосредованная гепарин-индуцированная тромбоцитопения (в анамнезе) в течение 100 последних дней или наличие в крови циркулирующих антитромбоцитарных антител.

Состояния с потенциальным риском развития кровотечения:

• Нарушения гемостаза (в т.ч. гемофилия, тромбоцитопения, гипокоагуляция, болезнь Виллебранда и др.), тяжёлый васкулит.
• Эндокардит бактериальный (острый или подострый).
• Перикардит или перикардиальный выпот.
• Язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки или другие эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в анамнезе.
• Недавно перенесённый ишемический инсульт.
• Неконтролируемая тяжёлая артериальная гипертензия.
• Тяжёлый сахарный диабет.
• Диабетическая или геморрагическая ретинопатия.
• Недавно перенесённая или предполагаемая неврологическая или офтальмологическая операция.
• Проведение спинальной или эпидуральной анестезии, спинномозговая пункция (недавно перенесённая).
• Почечная и/или печёночная недостаточность.
• Недавние роды.
• Внутриматочная контрацепция (ВМК).
• Тяжёлая травма (особенно ЦНС), открытые раны на больших поверхностях.
• Одновременный приём препаратов, влияющих на систему гемостаза.
• Гепарин-индуцированная тромбоцитопения без циркулирующих антител (в анамнезе более 100 дней).
• Пациенты пожилого возраста (особенно 80 лет и старше) — при терапевтических дозах повышен риск кровотечений.
• Низкая масса тела (женщины <45 кг, мужчины <57 кг) — повышена системная экспозиция.
• Ожирение (ИМТ >30 кг/м²) — необходим контроль за симптомами тромбоза и эмболии.
• Пациенты с механическими искусственными клапанами сердца — применение изучено недостаточно.
• Нарушения функции почек лёгкой (КК 50–80 мл/мин) и умеренной (КК 30–50 мл/мин) степени — без коррекции дозы, но под тщательным контролем.

Категория действия на плод по FDA - B.

Беременность

Проникновение через плаценту не изучено. Применять только при острой необходимости по назначению врача. Контроль кровотечений, предупреждение пациентки о риске. Исключение — механические клапаны сердца (недостаточно данных, зафиксированы летальные тромбозы клапанов). При эпидуральной анестезии — отменить препарат.

Лактация

Выделение в грудное молоко неизвестно, но всасывание у новорождённого маловероятно. Применение возможно.

Данных о влиянии эноксапарина натрия на фертильность нет.

Раствор для инъекций (п/к; в/в болюсно — только при ОИМ с подъёмом ST). Препарат нельзя вводить внутримышечно.

• Профилактика ВТЭ при хирургии умеренного риска: 20 мг п/к за 2 ч до операции, затем 1 раз/сут 7–10 дней.

• Профилактика ВТЭ при высоком риске (ортопедия, онкология, доп. факторы): 40 мг п/к за 12 ч до операции, 7–10 дней. При ортопедии — до 5 нед, при онкологии (брюшная полость/таз) — до 4 нед.

• Профилактика ВТЭ при острых заболеваниях на постельном режиме: 40 мг п/к 1 раз/сут 6–14 дней (макс. 14 дней).

• Лечение ТГВ с ТЭЛА/без: 1,5 мг/кг 1 раз/сут п/к или 1 мг/кг 2 раза/сут (при ожирении, симптомной ТЭЛА, онкологии, повторной ВТЭ, проксимальном тромбозе). Курс ~10 дней + АВК до МНО 2,0–3,0.

• Гемодиализ: 1 мг/кг (при высоком риске кровотечения — 0,5 мг/кг при двойном доступе, 0,75 мг/кг при одинарном) в артериальный участок шунта в начале. При длительном сеансе — дополнительно 0,5–1 мг/кг.

• Нестабильная стенокардия/ИМ без подъёма ST: 1 мг/кг каждые 12 ч п/к + антитромбоцитарная терапия (АСК 75–325 мг/сут). Курс 2–8 дней.

• ОИМ с подъёмом ST (<75 лет): в/в болюс 30 мг, затем п/к 1 мг/кг, далее 1 мг/кг каждые 12 ч (макс. 100 мг для первых двух п/к доз). Курс 8 дней или до выписки + АСК.

• ОИМ с подъёмом ST (≥75 лет): без в/в болюса, п/к 0,75 мг/кг каждые 12 ч (макс. 75 мг для первых двух доз).

• ЧКВ: если последняя п/к инъекция <8 ч до раздувания баллона — доп. введение не нужно. Если >8 ч — в/в болюс 0,3 мг/кг.

Переключение с/на антикоагулянты:

• На АВК: продолжать эноксапарин до стабильного МНО 2,0–3,0.

• С АВК на эноксапарин: после снижения МНО ниже терапевтического.

• На ПОАК: отмена эноксапарина, ПОАК за 0–2 ч до очередной инъекции.

• С ПОАК на эноксапарин: первая доза в момент очередного ПОАК.

Спинальная/эпидуральная анестезия:

• Профилактические дозы: катетер не ранее чем через 12 ч (при КК 15–30 мл/мин — 24 ч).

• Терапевтические дозы: не ранее чем через 24 ч (при КК 15–30 мл/мин — 48 ч).

• Предоперационное введение 20 мг за 2 ч несовместимо с нейроаксиальной анестезией.

Особые группы:

• Пожилые (>75 лет): коррекция не требуется (кроме ОИМ с подъёмом ST).

• Тяжёлая почечная недостаточность (КК 15–30 мл/мин): терапевтические дозы: 1 мг/кг 2 раза/сут → 1 мг/кг 1 раз/сут; 1,5 мг/кг 1 раз/сут → 1 мг/кг 1 раз/сут. Профилактические: 40 мг → 20 мг 1 раз/сут. КК <15 мл/мин — не рекомендуется (кроме гемодиализа).

• Лёгкая/умеренная почечная недостаточность (КК 30–80 мл/мин): коррекции не требуется, но нужен мониторинг.

• Печёночная недостаточность: с осторожностью, коррекция по анти-Ха не рекомендуется.

• Дети (0–18 лет): безопасность и эффективность не установлены.

Способ введения: глубокая п/к инъекция лёжа, в переднюю брюшную стенку (чередуя стороны), игла вертикально на всю длину в складку. Не массировать. Пузырьки воздуха не удалять. В/в болюс — через катетер, не смешивать с другими ЛС, после промывать 0,9% NaCl или 5% декстрозой.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы

Случайная передозировка при внутривенном, экстракорпоральном или подкожном применении может привести к геморрагическим осложнениям. При приёме внутрь даже больших доз всасывание препарата маловероятно.

Лечение

Антикоагулянтные эффекты можно нейтрализовать путём медленного внутривенного введения протамина сульфата: 1 мг протамина сульфата нейтрализует антикоагулянтный эффект 1 мг препарата Клексан, если эноксапарин натрия вводился не более чем за 8 ч до введения протамина. 0,5 мг протамина нейтрализует 1 мг препарата, если прошло более 8 ч или при необходимости второй дозы протамина. Если после введения эноксапарина натрия прошло 12 ч и более — введения протамина не требуется. Даже при введении больших доз протамина сульфата анти-Ха активность препарата Клексан полностью не нейтрализуется (максимально на 60%).

Препараты, влияющие на гемостаз (нерекомендуемые комбинации)

Салицилаты системного действия, АСК в противовоспалительных дозах, НПВП (включая кеторолак), тромболитики (алтеплаза, ретеплаза, стрептокиназа, тенектеплаза, урокиназа) — повышают риск кровотечения.

Рекомендация: по возможности отменить до начала терапии эноксапарином натрия. При необходимости одновременного применения — строгий клинический и лабораторный мониторинг.

Антиагреганты (комбинации, требующие соблюдения осторожности)

Ингибиторы агрегации тромбоцитов: АСК в антиагрегантных дозах (кардиопротекция), клопидогрел, тиклопидин, антагонисты гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов (при остром коронарном синдроме) — повышают риск кровотечения вследствие фармакодинамического взаимодействия.

Рекомендация: применять с осторожностью, проводить тщательное клиническое наблюдение.

Декстран с молекулярной массой 40 кДа; системные глюкокортикостероиды

Повышают риск кровотечения.

Рекомендация: применять с осторожностью, проводить клинический контроль.

Препараты, повышающие содержание калия в сыворотке крови

Гепарины могут подавлять секрецию альдостерона надпочечниками, что приводит к развитию гиперкалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, предшествующим метаболическим ацидозом. При одновременном применении с препаратами, повышающими уровень калия (ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, калийсберегающие диуретики, препараты калия и др.), следует проводить клинический и лабораторный контроль.

Рекомендация: регулярный контроль содержания калия в плазме крови, особенно у пациентов группы риска.

Пероральные антикоагулянты прямого действия (ПОАК) и антагонисты витамина К (АВК)

При переключении между эноксапарином натрия и ПОАК (апиксабан, ривароксабан, дабигатран, эдоксабан) или АВК (варфарин) возможно суммирование антикоагулянтного эффекта.

Рекомендация: соблюдать временны́е интервалы переключения согласно разделу «Дозы и способ применения»; мониторирование МНО при переходе на АВК.

Не вводить внутримышечно!

Взаимозаменяемость с другими НМГ: не взаимозаменяем (различия в производстве, массе, активности, дозировках, эффективности и безопасности).

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ): противопоказан при ГИТ за последние 100 дней или наличии антител. При ГИТ >100 дней без антител — только после оценки польза/риск, если нет альтернатив.

Контроль тромбоцитов: до и регулярно в ходе лечения. При снижении на 30–50% от исходного — немедленная отмена. При онкологии и тромбоцитах <80×10⁹/л — только индивидуально.

Кровотечение: с осторожностью при высоком риске. При развитии — определить локализацию и лечить.

Спинальная/эпидуральная анестезия или люмбальная пункция: постоянный неврологический мониторинг. При подозрении на спинальную гематому — срочная диагностика и лечение.

Некроз кожи/кожный васкулит: при развитии — немедленная отмена.

ЧКВ: соблюдать интервалы. Интродьюсер бедренной артерии удалять через 6 ч после последней инъекции, следующую дозу — не ранее 6–8 ч после удаления.

Острый инфекционный эндокардит: не рекомендуется (риск геморрагического инсульта). Только после индивидуальной оценки польза/риск.

Механические клапаны сердца: недостаточно данных, возможен тромбоз клапанов.

Гиперкалиемия: контроль калия, особенно при диабете, ХПН, метаболическом ацидозе.

Натрий: препарат содержит >24 мг натрия на дозу при суточной дозе >210 мг (1,2% от нормы ВОЗ). Учитывать пациентам на низкосолевой диете.

Профилактика ВТЭ при острых терапевтических заболеваниях: оправдана только при сочетании с факторами риска (возраст >75 лет, рак, тромбозы в анамнезе, ожирение, гормональная терапия, сердечная или дыхательная недостаточность).

ОГЭП: при признаках острого генерализованного экзантематозного пустулёза — немедленная отмена.

Препарат не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами.