Эналаприл (Enalapril)

Система крови и ренин-ангиотензин-альдостероновая система. Эналаприл является пролекарством — после приёма внутрь быстро всасывается и гидролизуется в активный метаболит эналаприлат, который является высокоспецифичным и длительно действующим ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), не содержащим сульфгидрильную группу. АПФ (пептидил-дипептидаза А) катализирует превращение ангиотензина I в прессорный пептид ангиотензин II. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что влечёт за собой увеличение активности ренина плазмы крови (вследствие устранения отрицательной обратной связи в ответ на высвобождение ренина) и уменьшение секреции альдостерона.

Сердечно-сосудистая система. Применение эналаприла у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) приводит к снижению АД как в положении «стоя», так и в положении «лёжа» без значимого увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Симптоматическая постуральная гипотензия развивается нечасто. Прерывание терапии эналаприлом не вызывает резкого подъёма АД (отсутствие синдрома отмены). Эффективное ингибирование активности АПФ обычно развивается через 2–4 ч после однократного приёма дозы эналаприла внутрь. Антигипертензивное действие развивается в течение 1 ч, максимальное снижение АД наблюдается через 4–6 ч после приёма препарата. При применении рекомендованных доз антигипертензивное действие и гемодинамические эффекты сохраняются в течение 24 ч. Снижение АД сопровождается снижением общего периферического сосудистого сопротивления, увеличением сердечного выброса и отсутствием изменений или незначительными изменениями ЧСС. Гипотензивная терапия эналаприлом ведёт к значительной регрессии гипертрофии левого желудочка и сохранению его систолической функции.

Сердечная недостаточность. У пациентов с сердечной недостаточностью (СН) на фоне терапии сердечными гликозидами и диуретиками приём эналаприла вызывает снижение общего периферического сопротивления и АД, увеличение сердечного выброса, снижение ЧСС (обычно повышенной у пациентов с СН) и снижение давления заклинивания в лёгочных капиллярах. Толерантность к физической нагрузке и степень тяжести СН (по критериям NYHA) улучшались. У пациентов с лёгкой и умеренной степенью тяжести СН эналаприл замедлял прогрессирование дилатации сердца, что подтверждалось снижением конечно-диастолического и систолического объёмов левого желудочка и улучшением фракции выброса. Эналаприл уменьшает частоту желудочковых аритмий у пациентов с СН, хотя основные механизмы и клиническое значение данного эффекта не известны. Такой терапевтический режим эффективно снижает показатели смертности пациентов с клинически выраженной СН.

Почки. После приёма эналаприла наблюдается увеличение почечного кровотока при неизменной или незначительно возросшей скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Не наблюдается признаков задержки натрия или жидкости. У пациентов с исходно сниженной СКФ её скорость обычно увеличивалась. Длительное применение эналаприла у пациентов с эссенциальной гипертензией и почечной недостаточностью может привести к улучшению функции почек. В коротких клинических исследованиях наблюдалось снижение альбуминурии, выведения почками IgG, а также снижение общего белка в моче.

Брадикинин-кининовая система. АПФ идентичен ферменту кининаза II, поэтому эналаприл также может блокировать разрушение брадикинина — пептида, обладающего выраженным вазодилатирующим действием. Значение этого эффекта в терапевтическом действии эналаприла требует уточнения. С этим механизмом, по-видимому, связана наиболее частая нежелательная реакция — непродуктивный кашель.

Обмен веществ и электролиты. Терапия эналаприлом обычно не связана с нежелательным влиянием на концентрацию мочевой кислоты в плазме крови. Сопровождается благоприятным действием на соотношение фракций липопротеинов в плазме крови и отсутствием влияния или благоприятным действием на концентрацию общего холестерина. При одновременном применении эналаприла и тиазидных диуретиков наблюдается более выраженное антигипертензивное действие; эналаприл уменьшает или предупреждает развитие гипокалиемии, вызванной приёмом тиазидов. Ингибиторы АПФ снижают экскрецию калия (риск гиперкалиемии при совместном применении с калийсберегающими диуретиками).

Всасывание. После приёма внутрь эналаприл быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация эналаприла в сыворотке крови достигается в течение 1 ч после приёма внутрь. Степень всасывания эналаприла при приёме внутрь составляет приблизительно 60 %. Приём пищи не оказывает влияния на всасывание эналаприла. После всасывания эналаприл быстро гидролизуется с образованием активного метаболита эналаприлата — мощного ингибитора АПФ. Максимальная концентрация эналаприлата в сыворотке крови наблюдается приблизительно через 4 ч после приёма дозы эналаприла внутрь. У здоровых добровольцев с нормальной функцией почек равновесная концентрация эналаприлата в сыворотке крови достигается к 4 дню с начала приёма.

Распределение. В диапазоне терапевтических доз связывание с белками плазмы крови не превышает 60 %. Эналаприл проникает через плацентарный барьер. Эналаприл и эналаприлат выделяются с грудным молоком в следовых количествах.

Биотрансформация. Нет данных о других значимых путях метаболизма эналаприла, кроме гидролиза до эналаприлата. Метаболизм на цитохромах Р450 для эналаприла в справочнике ЛСМЦ не представлен (эналаприл в базе ЛСМЦ отсутствует).

Элиминация. Выведение эналаприла осуществляется преимущественно через почки. Основными метаболитами, определяемыми в моче, являются эналаприлат (приблизительно 40 % дозы) и неизменённый эналаприл (приблизительно 20 % дозы). Период полувыведения эналаприлата при курсовом применении составляет 11 ч. Кривая концентрации эналаприлата в плазме крови имеет длительную конечную фазу, по-видимому, обусловленную его связыванием с АПФ. Эналаприлат может быть выведен из системного кровообращения с помощью гемодиализа; клиренс при гемодиализе составляет 62 мл/мин.

Особые группы пациентов.

Нарушение функции почек. AUC эналаприла и эналаприлата увеличивается у пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с лёгкой и умеренной степенью тяжести почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) 40–60 мл/мин) равновесное значение AUC эналаприлата было приблизительно в 2 раза выше, чем у пациентов с неизменённой функцией почек. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (КК не более 30 мл/мин) значение AUC увеличивалось приблизительно в 8 раз. Эффективное время полувыведения эналаприлата у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью увеличивалось, наступление равновесного состояния концентрации эналаприлата задерживалось.

Лактация. После однократного применения внутрь эналаприла в дозе 20 мг средняя максимальная концентрация эналаприла в грудном молоке составила 1,7 мкг/л (от 0,54 до 5,9 мкг/л) через 4–6 ч после приёма. Средняя максимальная концентрация эналаприлата составила 1,7 мкг/л (от 1,2 до 2,3 мкг/л). Оценочное максимальное потребление эналаприла ребёнком, находящимся на полном грудном вскармливании, составляет 0,16 % от дозы, рассчитанной с учётом массы тела матери.

– Гиперчувствительность к эналаприлу или к любому из вспомогательных веществ (лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), повидон К-25, кросповидон, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат).

– Ангионевротический отёк в анамнезе, связанный с приёмом ингибиторов АПФ, а также наследственный или идиопатический ангионевротический отёк.

– Одновременное применение с алискиреном или алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжёлыми нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²).

– Одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией.

– Одновременное применение с ингибиторами неприлизина (нейтральной эндопептидазы), например, сакубитрилом. При переходе на ингибиторы неприлизина и препараты сакубитрила/валсартана следует прекратить приём эналаприла как минимум за 36 ч до приёма первой дозы данных препаратов.

– Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

– Беременность и период грудного вскармливания.

– Наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

– Двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки.

– Состояния после трансплантации почки (применение не рекомендуется — опыт отсутствует).

– Аортальный или митральный стеноз; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия.

– Ишемическая болезнь сердца или цереброваскулярные заболевания (чрезмерное снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту).

– Почечная недостаточность.

– Реноваскулярная гипертензия.

– Угнетение костномозгового кроветворения.

– Системные заболевания соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия и др.), иммуносупрессивная терапия, лечение с применением аллопуринола или прокаинамида, или комбинация указанных факторов (риск нейтропении и агранулоцитоза).

– Печёночная недостаточность.

– Сахарный диабет (риск гипогликемии при совместном применении с гипогликемическими средствами; риск гиперкалиемии).

– Гиперкалиемия.

– Одновременное применение с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, калийсодержащими заменителями поваренной соли и препаратами лития.

– Проведение процедуры афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-афереза) с использованием декстран сульфата.

– Отягощённый аллергологический анамнез или ангионевротический отёк в анамнезе (не связанный с ИАПФ).

– Состояния, сопровождающиеся снижением объёма циркулирующей крови (терапия диуретиками, диета с ограничением натрия, диализ, диарея или рвота).

– Проведение десенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых.

– Гемодиализ с применением высокопроточных мембран (таких как AN69®) — риск анафилактоидных реакций.

– Пациенты после больших хирургических вмешательств или при проведении общей анестезии.

– Пациенты негроидной расы (повышенный риск ангионевротического отёка; менее выраженный антигипертензивный эффект).

– Артериальная гипотензия.

– Одновременное применение с ингибиторами mTOR (риск ангионевротического отёка).

– Одновременное применение с вилдаглиптином (риск ангионевротического отёка).

Беременность. Применение эналаприла во время беременности противопоказано. При диагностировании беременности приём препарата должен быть немедленно прекращён, если только приём препарата не считается жизненно необходимым для матери.

В опубликованных результатах ретроспективного эпидемиологического исследования новорождённых, матери которых принимали ингибиторы АПФ в течение первого триместра беременности, отмечали повышенный риск развития серьёзных врождённых пороков развития. Количество случаев врождённых дефектов было низким, и результаты данного исследования не были повторно подтверждены.

Ингибиторы АПФ могут вызывать заболевание или гибель плода или новорождённого при применении во время второго и третьего триместров беременности. Зафиксированные эффекты: артериальная гипотензия, почечная недостаточность, гиперкалиемия и/или гипоплазия костей черепа у новорождённого. Также сообщалось о недоношенности, задержке внутриутробного развития плода и незаращении артериального (Боталлова) протока. Развитие олигогидрамниона возможно вследствие снижения функции почек плода; это осложнение может приводить к контрактуре конечностей, деформации костей черепа, гипоплазии лёгких плода.

В тех редких случаях, когда применение ингибитора АПФ во время беременности считается необходимым, следует проводить периодические ультразвуковые обследования для оценки индекса амниотической жидкости. При выявлении олигогидрамниона необходимо прекратить приём препарата (если только это не жизненно необходимо для матери). Новорождённые, чьи матери принимали эналаприл во время беременности, должны быть тщательно обследованы в отношении артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. Эналаприл может быть частично удалён из кровообращения новорождённого с помощью перитонеального диализа.

Лактация. Эналаприл и эналаприлат выделяются с грудным молоком матери в следовых количествах. В случае необходимости применения препарата в период грудного вскармливания пациентка должна прекратить кормление грудью.

В анализируемой инструкции сведения о влиянии эналаприла на фертильность отсутствуют.

Препарат принимают внутрь, независимо от приёма пищи.

Эссенциальная гипертензия.

Начальная доза: 10–20 мг 1 раз в сутки в зависимости от степени тяжести АГ. При мягкой АГ — 10 мг 1 раз в сутки; при других степенях — 20 мг 1 раз в сутки.

Поддерживающая доза: 20 мг 1 раз в сутки.

Максимальная суточная доза: 40 мг.

Дозировка подбирается индивидуально.

Реноваскулярная гипертензия.

Начальная доза: 5 мг и менее. Обычная эффективная доза: 20 мг 1 раз в сутки. Следует соблюдать осторожность у пациентов, принимавших диуретики.

Сопутствующее лечение АГ диуретиками.

Прием диуретиков следует прекратить за 2–3 дня до начала терапии эналаприлом. Если это невозможно — начальная доза эналаприла снижается до 5 мг и менее.

Дозировка при почечной недостаточности.

Примечание: у пациентов на диализе коррекция дозы в дни без диализа осуществляется в зависимости от уровня АД. Эналаприл подвергается диализу (клиренс при гемодиализе 62 мл/мин).

Сердечная недостаточность / бессимптомная дисфункция левого желудочка.

Начальная доза: 2,5 мг под тщательным врачебным контролем. При отсутствии симптоматической гипотензии или после её коррекции дозу постепенно повышают до обычной поддерживающей — 20 мг (однократно или в 2 приёма). Подбор дозы проводится в течение 2–4 недель или в более короткие сроки. Препарат применяется обычно совместно с диуретиками и, при необходимости, с сердечными гликозидами.

Особые группы пациентов.

Пожилые пациенты: профиль эффективности и безопасности у пожилых пациентов сходен с таковым у молодых.

Дети: безопасность и эффективность у детей до 18 лет не установлены. Применение не рекомендуется.

Симптомы. Наиболее характерные симптомы передозировки: выраженное снижение АД, начинающееся приблизительно через 6 ч после приёма препарата одновременно с блокадой РААС, и ступор. Концентрации эналаприлата в сыворотке крови, превышающие в 100 и 200 раз концентрации, наблюдающиеся при применении терапевтических доз, возникали после приёма соответственно 300 и 440 мг эналаприла.

Лечение. Рекомендуемое лечение: внутривенная инфузия 0,9 % раствора натрия хлорида. Если препарат был принят недавно — провокация рвоты. Эналаприлат может быть удалён из системного кровообращения с помощью гемодиализа (клиренс при гемодиализе 62 мл/мин).

Симптоматическая артериальная гипотензия. Симптоматическая АГ редко наблюдается у пациентов с неосложнённой АГ. Развивается чаще на фоне обезвоживания (терапия диуретиками, ограничение соли, диализ, диарея, рвота), а также у пациентов с СН, сопровождающейся гипонатриемией или нарушениями функции почек. При развитии артериальной гипотензии пациента следует уложить; при необходимости ввести 0,9 % раствор натрия хлорида. Транзиторная гипотензия не является противопоказанием к дальнейшему применению.

Аортальный / митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия. Как и все лекарственные средства с вазодилатирующим действием, ИАПФ должны назначаться с осторожностью пациентам с обструкцией пути оттока из левого желудочка.

Нарушение функции почек. У некоторых пациентов возможна острая почечная недостаточность (особенно у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки). Изменения обычно носят обратимый характер. Требуется регулярный контроль функции почек.

Трансплантация почки. Опыт применения у пациентов после трансплантации почки отсутствует; применение не рекомендуется.

Печёночная недостаточность. Редко — синдром, начинающийся с холестатической желтухи или гепатита и прогрессирующий до фульминантного некроза печени. При появлении желтухи или значительном повышении активности «печёночных» трансаминаз — отменить препарат.

Нейтропения / агранулоцитоз. Наблюдались у пациентов, принимающих ИАПФ. Риск выше у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, иммуносупрессивной терапией, аллопуринолом или прокаинамидом. Рекомендован регулярный контроль лейкоцитов и лимфоцитов.

Ангионевротический отёк. Редкие случаи ангионевротического отёка лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани. При поражении гортани — немедленно подкожно ввести 0,1 % раствор эпинефрина (0,3–0,5 мл) и/или обеспечить проходимость дыхательных путей. Отёк языка без дыхательного дистресса требует длительного наблюдения, так как антигистаминные препараты и кортикостероиды могут быть недостаточными. Пациенты негроидной расы имеют более высокий риск ангионевротического отёка. При одновременном применении ИАПФ с ингибиторами mTOR, ингибиторами неприлизина и вилдаглиптином риск ангионевротического отёка повышен.

Анафилактоидные реакции при десенсибилизации (яд перепончатокрылых) и ЛПНП-аферезе. Временно прекратить приём ИАПФ до начала каждой процедуры.

Гемодиализ с высокопроточными мембранами (AN69®). Анафилактоидные реакции; необходимо применять диализные мембраны другого типа или гипотензивные средства других классов.

Кашель. Непродуктивный, постоянный кашель прекращается после отмены терапии. Должен учитываться при дифференциальной диагностике кашля.

Хирургические вмешательства / общая анестезия. Эналаприлат блокирует образование ангиотензина II. При выраженном снижении АД — корректировать увеличением объёма циркулирующей крови.

Гиперкалиемия. Риск при почечной недостаточности, сахарном диабете, одновременном применении калийсберегающих диуретиков или препаратов, способных увеличивать содержание калия в сыворотке. Необходим регулярный контроль калия.

Гипогликемия. Пациентам с сахарным диабетом, получающим гипогликемические средства, рекомендован регулярный контроль гликемии, особенно в течение первого месяца комбинированной терапии.

Двойная блокада РААС. Не рекомендуется комбинированная терапия ИАПФ с АРА II или алискиреном. Противопоказана у пациентов с СД и/или умеренно-тяжёлой ХБП (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²).

Пожилые пациенты. Профиль эффективности и безопасности у пожилых пациентов с АГ сходен с таковым у молодых.

Раса. Эналаприл, по-видимому, менее эффективно снижает АД у пациентов негроидной расы вследствие более высокой распространённости состояний с низкой активностью ренина плазмы.

Лактоза. Таблетки содержат лактозы моногидрат. Пациенты с наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны принимать этот препарат.

Влияние эналаприла на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами специально не изучалось. Однако некоторые нежелательные явления (например, головокружение), которые наблюдались при приёме эналаприла, могут повлиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам следует соблюдать осторожность, особенно в начале лечения или при увеличении дозы.