Элтромбопаг (Eltrombopag)

Элтромбопаг — небелковый агонист рецептора тромбопоэтина (TPO-R), связывается с его трансмембранным доменом, запуская сигнальный каскад, сходный с эндогенным ТПО, но не конкурирует с ним за внеклеточный участок [1][2].

Действие на систему крови: стимулирует мегакариопоэз (пролиферацию и дифференцировку предшественников), увеличивая выработку тромбоцитов. При ИТП рост тромбоцитов наступает через 1–2 недели, снижение — через 1–2 недели после отмены. Препарат используют для поддержания уровня ≥ 50 000/мкл в минимальной дозе, не стремясь к норме [1][2].

Абсорбция: Cmax через 2–6 ч. Биодоступность не установлена, всасывание ≥52% (для дозы 75 мг) [1][2].
Высококалорийная пища с молоком снижает AUC на 59%, Cmax на 65%; пища с Ca <50 мг влияния не имеет [1][2].
Антациды, молоко и добавки с поливалентными катионами (Al, Ca, Fe, Mg, Se, Zn) резко снижают экспозицию [1][2].

Распределение: связь с белками >99,9%. Субстрат BCRP, не P-гп или OATP1B1 [1][2].

Метаболизм: расщепление, окисление (CYP1A2, CYP2C8), глюкуронидация (UGT1A1, UGT1A3). В плазме элтромбопаг — ~64% AUC. ~20% дозы окисляется, участие кишечных бактерий [1][2].

Выведение: через кишечник — 59% (20% в неизменном виде), с мочой — 31% (метаболиты). T½ = 21–32 ч [1][2].

• Иммунная тромбоцитопения (ИТП) длительностью 6 месяцев и более у пациентов в возрасте 3 лет и старше с недостаточным ответом на предшествующую терапию (глюкокортикостероиды, иммуноглобулины) с целью уменьшения риска кровотечений [D69.3]
• Хронический вирусный гепатит С (ВГС) с тромбоцитопенией у пациентов в возрасте 18 лет и старше с целью обеспечения возможности проведения или оптимизации противовирусной терапии, включающей препараты интерферона [B18.2]
• Тяжёлая апластическая анемия (ТАА) у пациентов в возрасте 3 лет и старше в составе терапии первой линии в комбинации со стандартной иммуносупрессивной терапией [D61.9]
• Тяжёлая апластическая анемия (рефрактерная ТАА) у пациентов в возрасте 18 лет и старше, у которых не был достигнут достаточный ответ на иммуносупрессивную терапию [D61.9]

• Гиперчувствительность к элтромбопагу и/или к любому из вспомогательных веществ.
• Миелодиспластический синдром (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности у данной категории пациентов).
• Беременность и период грудного вскармливания.

• Нарушение функции почек, печени.
• Наличие факторов риска тромбоэмболии (дефицит V фактора Лейдена, антитромбина III, антифосфолипидный синдром).
• Одновременное применение с противовирусными препаратами прямого действия для лечения хронического гепатита С (ингибиторы протеазы вируса гепатита С, нуклеозидные и ненуклеозидные ингибиторы полимеразы, NS5A-ингибиторы).
• Нарушение функции печени ≥ 5 баллов по шкале Чайлд–Пью: применение не рекомендуется, если ожидаемая польза не превышает риск тромбоза воротной вены.

Беременность. Данных у человека нет. У крыс в дозе 60 мг/кг/сут (в 6 раз выше AUC при 75 мг/сут у людей) — снижение веса плода и учащение шейных рёбер без серьёзных пороков; у кроликов до 150 мг/кг/сут — эффектов нет. В пре- и постнатальных исследованиях у крыс до 20 мг/кг/сут — нежелательных эффектов не выявлено, но элтромбопаг проникал в плазму потомства. Риск для человека неизвестен [1][2].
Противопоказан при беременности. Не рекомендован женщинам с репродуктивным потенциалом без контрацепции [1][2].

Лактация. Данных о проникновении в грудное молоко у человека нет. У крыс элтромбопаг обнаруживался у потомства, что предполагает его выделение с молоком. Грудное вскармливание на фоне терапии противопоказано [1][2].

В исследованиях у животных элтромбопаг не оказывал неблагоприятного влияния на фертильность у особей мужского и женского пола при применении в дозах, в 2–3 раза превышающих рекомендованные для человека (исходя из AUC у пациентов с ИТП в дозе 75 мг/сут и у пациентов с хроническим ВГС в дозе 100 мг/сут) [1][2].

Иммунная тромбоцитопения (ИТП) — взрослые и дети 6–17 лет

Начальная доза — 50 мг 1 раз в сутки. Для представителей азиатской расы (китайцы, японцы, корейцы, тайцы, жители Тайваня) — 25 мг 1 раз в сутки.

Иммунная тромбоцитопения (ИТП) — дети 3–5 лет

Начальная доза — 25 мг 1 раз в сутки (включая пациентов азиатской расы). Применяется дозировка 12,5 мг [1].

Подбор дозы при ИТП по показателям тромбоцитов:

Максимальная доза — 75 мг/сут. Общий анализ крови с тромбоцитами — еженедельно до стабилизации ≥ 50 000/мкл в течение ≥ 4 недель, затем ежемесячно [1][2].

Хронический вирусный гепатит С — взрослые

Начальная доза — 25 мг 1 раз в сутки. Коррекция дозы до достижения числа тромбоцитов, достаточного для начала противовирусной терапии (рекомендуемый диапазон 50 000–400 000/мкл). Максимальная доза — 100 мг/сут [1][2].

Тяжёлая апластическая анемия — терапия первой линии — взрослые и дети ≥ 3 лет

Элтромбопаг добавляется к стандартной иммуносупрессивной терапии (лошадиный антитимоцитарный иммуноглобулин + циклоспорин).

Дозы: взрослые и дети 6–17 лет — 150 мг 1 раз в сутки; для представителей азиатской расы — 75 мг 1 раз в сутки. Дети 3–5 лет — 75–100 мг 1 раз в сутки (применяется дозировка 12,5 мг [1]). Подбор дозы по гематологическому ответу [1][2].

Рефрактерная тяжёлая апластическая анемия — взрослые (18 лет и старше)

Начальная доза — 50 мг 1 раз в сутки. Для представителей азиатской расы — 25 мг 1 раз в сутки. Максимальная доза — 150 мг/сут. Подбор дозы по гематологическому ответу [1][2].

Нарушение функции печени

У пациентов с ИТП и нарушением функции печени (лёгкой, умеренной, тяжёлой степени) — начальная доза 25 мг 1 раз в сутки. У пациентов с ВГС — начинать с 25 мг 1 раз в сутки [1][2].

Способ применения

Принимать внутрь. Не ранее чем за 2 часа до или через 4 часа после приёма антацидов, молочных продуктов, минеральных добавок, содержащих поливалентные катионы (Al, Ca, Fe, Mg, Se, Zn). Таблетку глотать целиком, запивая небольшим количеством воды. Применять одновременно с пищей с низким содержанием кальция (< 50 мг) или без еды [1][2].

Детям в возрасте 3–5 лет (ИТП) назначается дозировка 12,5 мг [1].

Нежелательные реакции сгруппированы по MedDRA SOC в соответствии с данными 5 клинических популяций: взрослые с хронической ИТП (таблица 7), дети с ИТП (таблица 8), пациенты с хроническим ВГС (таблица 9), пациенты с ТАА первой линии (таблица 10), пациенты с рефрактерной ТАА (таблица 11), а также пострегистрационные данные.

Нарушение окраски кожных покровов, включая гиперпигментацию и «желтушность», отмечалось у пациентов, получавших элтромбопаг в суточной дозе, превышающей 100 мг, в частности при ТАА и при применении по незарегистрированному показанию МДС.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы. При передозировке возможно чрезмерное повышение количества тромбоцитов с риском тромботических/тромбоэмболических осложнений [1][2].

Лечение. Симптоматическая терапия. Гемодиализ не применяется ввиду высокого связывания с белками плазмы (> 99,9 %). Необходим тщательный мониторинг числа тромбоцитов [1][2].

Ингибиторы ГМК-КоА редуктазы (статины)

Элтромбопаг ингибирует транспортные белки OATP1B1 и BCRP, что приводит к увеличению плазменной экспозиции статинов. При совместном применении с розувастатином (субстрат OATP1B1 и BCRP) Cmax розувастатина возрастала до 103 % и AUC — до 55 %. Аналогичное взаимодействие ожидается с аторвастатином, флувастатином, ловастатином, правастатином и симвастатином.

Рекомендация: при совместном применении рассмотреть снижение дозы ингибиторов ГМК-КоА редуктазы под тщательным контролем нежелательных реакций на статины [1][2].

Субстраты OATP1B1 и BCRP

При одновременном применении с другими субстратами OATP1B1 (например, метотрексат) и BCRP (например, топотекан, метотрексат) следует соблюдать осторожность ввиду возможного увеличения их экспозиции. Рекомендация: применять с осторожностью, мониторинг токсичности [1][2].

Поливалентные катионы (образование хелатных комплексов)

Элтромбопаг образует хелатные соединения с Al, Ca, Fe, Mg, Se, Zn. Совместный приём с антацидом (Al(OH)₃ + MgCO₃) снижает AUC элтромбопага на 70 % и Cmax на 70 %.

Рекомендация: принимать антациды, молочные продукты и минеральные добавки не ранее чем за 2 часа до или через 4 часа после приёма элтромбопага [1][2].

Циклоспорин (ингибитор BCRP)

Снижает Cmax и AUC элтромбопага: при дозе 200 мг — на 25 % и 18 %; при 600 мг — на 39 % и 24 %. Взаимодействие не расценено как клинически значимое; коррекция дозы элтромбопага — по числу тромбоцитов.

Рекомендация: еженедельный контроль тромбоцитов в течение 2–3 недель при начале или отмене циклоспорина [1][2].

Комбинация лопинавир/ритонавир

Снижает AUC элтромбопага на 17 %.

Рекомендация: повышенная осторожность; еженедельный контроль тромбоцитов в течение 2–3 недель при назначении или отмене данной комбинации [1][2].

Ингибиторы протеазы ВГС (телапревир, боцепревир)

Коррекции дозы элтромбопага не требуется. При применении боцепревира: Cmax боцепревира увеличивалась на 20 %, Cmin снижалась на 32 %; клиническая значимость снижения Cmin не установлена.

Рекомендация: тщательный клинический и лабораторный мониторинг супрессии HCV [1][2].

Ингибиторы и индукторы CYP1A2 и CYP2C8

Метаболизм элтромбопага осуществляется через CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1, UGT1A3. Препараты, ингибирующие несколько изоферментов одновременно (например, флувоксамин), могут увеличивать концентрацию элтромбопага; мощные индукторы (например, рифампицин) — снижать.

Рекомендация: мониторинг тромбоцитов; при необходимости — коррекция дозы [1][2].

Препараты для лечения ИТП

Глюкокортикостероиды, даназол, азатиоприн, иммуноглобулин, анти-D иммуноглобулин применялись в клинических исследованиях совместно с элтромбопагом. Рекомендация: мониторинг тромбоцитов во избежание выхода их за пределы рекомендованного диапазона [1][2].

Тромбозы/ТЭО: риск растёт при тромбоцитах > 200 000/мкл. В исследованиях ИТП – у 17/446, при заболеваниях печени – чаще (4% vs 1% плацебо). Цель – поддерживать ≥ 50 000/мкл [1][2].

Гепатотоксичность: возможен рост АЛТ, АСТ, билирубина. Контроль печени – до лечения, каждые 2 недели при подборе дозы, далее ежемесячно. При нарушениях – оценка польза/риск [1][2].

Катаракта: плановое наблюдение офтальмолога [1][2].

Цитогенетические аномалии и МДС/ОМЛ: выявлялись у пациентов с ТАА и рефрактерной ТАА (включая моносомию 7, потерю 13 хромосомы, МДС/ОМЛ в 2–7%), но связь с препаратом не установлена [1][2].

После отмены: у 8% пациентов с ИТП – кратковременное снижение тромбоцитов ниже исходного [1][2].

Аллергены: в дозировке 25 мг – краситель «солнечный закат жёлтый» (может вызывать аллергию) [1].

Мониторинг: ОАК с тромбоцитами еженедельно до стабилизации, затем ежемесячно + регулярный контроль печени [1][2].

Исследования по влиянию элтромбопага на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не проводились.