Эзомепразол (Esomeprazole)

Механизм действия

Эзомепразол является S-изомером омепразола и снижает секрецию соляной кислоты в желудке путём специфического ингибирования протонной помпы в париетальных клетках желудка. S- и R-изомеры омепразола обладают сходной фармакодинамической активностью. Эзомепразол является слабым основанием, которое переходит в активную форму в сильно кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток слизистой оболочки желудка и ингибирует протонную помпу — фермент H⁺/K⁺-АТФазу, при этом происходит ингибирование как базальной, так и стимулированной секреции соляной кислоты. Влияние на секрецию соляной кислоты в желудке Действие эзомепразола развивается в течение 1 часа после перорального приёма 20 мг или 40 мг. При ежедневном приёме препарата в течение 5 дней в дозе 20 мг один раз в сутки средняя максимальная концентрация соляной кислоты после стимуляции пентагастрином снижается на 90 % (при измерении через 6–7 часов после приёма на 5-й день терапии). У пациентов с ГЭРБ и наличием клинических симптомов через 5 дней ежедневного перорального приёма эзомепразола в дозе 20 мг или 40 мг значение внутрижелудочного рН выше 4 поддерживалось в течение в среднем 13 и 17 часов из 24 часов. На фоне приёма 20 мг в сутки рН выше 4 поддерживался не менее 8, 12 и 16 часов у 76 %, 54 % и 24 % пациентов соответственно. Для 40 мг это соотношение составляет 97 %, 92 % и 56 % соответственно. Выявлена корреляция между концентрацией препарата в плазме крови и ингибированием секреции соляной кислоты (параметр AUC). На фоне внутривенного введения эзомепразола в дозе 80 мг в течение 30 минут с последующей продлённой инфузией 8 мг/ч в течение 23,5 часов значение желудочного рН было выше 4 в течение в среднем 21 часа, и выше 6 — в течение 11–13 часов. Эффект эзомепразола одинаков при внутривенном введении и приёме внутрь [3]. Терапевтическая эффективность При приёме эзомепразола в дозе 40 мг заживление рефлюкс-эзофагита наступает приблизительно у 78 % пациентов через 4 недели терапии и у 93 % — через 8 недель терапии. Лечение эзомепразолом в дозе 20 мг 2 раза в сутки в комбинации с соответствующими антибиотиками в течение одной недели приводит к успешной эрадикации Helicobacter pylori приблизительно у 90 % пациентов. Пациентам с неосложнённой язвенной болезнью после недельного эрадикационного курса не требуется последующей монотерапии препаратами, понижающими секрецию желудочного сока, для заживления язвы и устранения симптомов. Показана эффективность эзомепразола при кровотечении из пептической язвы, подтверждённом эндоскопически. Эзомепразол показал лучшую эффективность по сравнению с ранитидином в отношении заживления язв желудка у пациентов, получавших НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, а также высокую эффективность в профилактике язв желудка и ДПК у пациентов, получавших НПВП (возраст старше 60 лет и/или пептическая язва в анамнезе). Применение при ГЭРБ у детей (1–11 лет) Заживление эрозивного эзофагита, подтверждённое эндоскопически, наблюдалось у 93,3 % пациентов в возрасте 1–11 лет через 8 недель терапии (доза 5 или 10 мг — для детей с массой тела <20 кг; 10 или 20 мг — при массе тела >20 кг) [4]. Другие эффекты, связанные с ингибированием секреции соляной кислоты Во время лечения препаратами, понижающими секрецию желёз желудка, концентрация гастрина в плазме повышается. Вследствие снижения кислотности повышается концентрация хромогранина А (CgA), что может оказывать влияние на результаты исследований для выявления нейроэндокринных опухолей. Терапию ингибиторами протонной помпы следует приостановить за 5–14 дней до исследования CgA. У детей и взрослых при длительном приёме эзомепразола отмечается увеличение числа энтерохромаффиноподобных клеток, связанное с повышением гастрина; клинической значимости это явление не имеет. При длительном приёме возможно образование доброкачественных железистых кист в желудке, подвергающихся обратному развитию. Применение ИПП сопровождается увеличением микробной флоры в желудке и незначительным повышением риска кишечных инфекций, вызванных Salmonella spp., Campylobacter spp. и, у госпитализированных пациентов, Clostridium difficile. У детей в возрасте менее 1 месяца и 1–11 месяцев на фоне перорального приёма эзомепразола (0,5 мг/кг и 1,0 мг/кг соответственно) отмечено уменьшение среднего процента времени с внутрижелудочным рН менее 4 [3].

Всасывание

Эзомепразол неустойчив в кислой среде, поэтому для перорального применения используют лекарственные формы с кишечнорастворимой защитой (капсулы с пеллетами, таблетки, суспензия из пеллет). В условиях in vivo лишь незначительная часть эзомепразола превращается в R-изомер. Препарат быстро абсорбируется: C_max в плазме достигается через 1–2 часа после приёма внутрь.

Абсолютная биодоступность эзомепразола после однократного приёма дозы 40 мг составляет 64 % и возрастает до 89 % при ежедневном приёме. Для дозы 20 мг показатели составляют 50 % и 68 % соответственно. Прием пищи замедляет и снижает всасывание, однако существенно не влияет на эффективность ингибирования кислотности.

Распределение

Объём распределения при равновесной концентрации составляет приблизительно 0,22 л/кг. Эзомепразол связывается с белками плазмы крови на 97 %. При повторном внутривенном введении 40 мг средняя C_max составляет 4,6 мкмоль/л. Общая экспозиция при в/в введении примерно на 30 % выше, чем при пероральном [3].

Биотрансформация

Эзомепразол подвергается полному метаболизму с участием системы цитохрома Р450. Основная часть метаболизируется изоферментом CYP2C19 с образованием гидроксилированных и деметилированных метаболитов. Оставшаяся часть метаболизируется CYP3A4 с образованием сульфопроизводного эзомепразола, являющегося основным метаболитом в плазме.

Выведение

Общий клиренс составляет приблизительно 17 л/ч после однократного приёма и 9 л/ч — при многократном. Период полувыведения составляет 1,3 часа при систематическом приёме один раз в сутки. Значение AUC возрастает при повторном приёме нелинейно — вследствие снижения метаболизма «первого прохождения» и системного клиренса (ингибирование CYP2C19). При ежедневном приёме эзомепразол полностью выводится из плазмы в перерыве между приёмами и не кумулирует.

Основные метаболиты не влияют на желудочную секрецию. При пероральном применении до 80 % дозы выводится в виде метаболитов с мочой, остальное — с фекалиями. В моче обнаруживается менее 1 % неизменённого эзомепразола.

Особые группы пациентов

Медленные метаболизаторы CYP2C19: у ≈2,9±1,5 % населения снижена активность CYP2C19; у них метаболизм осуществляется преимущественно CYP3A4. При 40 мг/сут AUC выше на 100 %, C_max — на ≈60 % по сравнению с активными метаболизаторами. Коррекция дозы не требуется.

Пожилые пациенты (71–80 лет): метаболизм не претерпевает значительных изменений.

Пол: после однократного приёма 40 мг AUC у женщин на 30 % выше, чем у мужчин; при ежедневном приёме различий нет. Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции печени: при лёгкой и умеренной степени метаболизм может нарушаться; при тяжёлой — AUC возрастает в 2 раза. Кумуляции при приёме один раз в сутки не наблюдается.

Нарушение функции почек: фармакокинетика специально не изучалась. Поскольку почками выводятся метаболиты, а не сам эзомепразол, изменения метаболизма не ожидаются.

Дети (12–18 лет): после повторного приёма 20 и 40 мг значения AUC и T_max сходны со значениями у взрослых.

Дети (1–11 лет): после повторного приёма 10 мг AUC сходна с AUC у подростков и взрослых при 20 мг; после 20 мг AUC у детей 1–11 лет в 6–11 раз выше, чем у подростков при 20 мг [4].

Дети (0–17 лет, в/в введение): фармакокинетика изучалась после 3-минутной в/в инъекции. C_ss,max достигается через 5 минут после введения у детей (у взрослых — через 7 минут). При переходе с 3-минутной инъекции на 10-, 20-, 30-минутную инфузию C_ss,max снижается в среднем на 37–49 %, 54–66 % и 61–72 % соответственно [3].

• Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ): лечение эрозивного рефлюкс-эзофагита(МКБ-10: K21.0)
• ГЭРБ: длительное поддерживающее лечение после заживления эрозивного рефлюкс-эзофагита, профилактика рецидива(МКБ-10: K21)
• ГЭРБ: симптоматическое лечение(МКБ-10: K21.9)
• Лечение язвы двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с H. pylori, в составе комбинированной терапии(МКБ-10: K26) (Капсулы 20/40 мг, пеллеты/гранулы, таблетки [1][2][4][5])
• Профилактика рецидивов пептической язвы, ассоциированной с H. pylori(МКБ-10: K25, K26) (Капсулы 20/40 мг, пеллеты/гранулы, таблетки [1][2][4][5])
• Длительная кислотоподавляющая терапия у пациентов, перенёсших кровотечение из пептической язвы, после в/в терапии(МКБ-10: K25, K26, K27)
• Профилактика рецидива кровотечения из пептической язвы после эндоскопического гемостаза(МКБ-10: K25, K26, K27) (Лиофилизат для в/в введения [3])
• Заживление язвы желудка, связанной с приёмом НПВП(МКБ-10: K25)
• Профилактика язвы желудка и ДПК, связанной с приёмом НПВП, у пациентов группы риска(МКБ-10: K25, K26)
• Синдром Золлингера-Эллисона и другие состояния, характеризующиеся патологической гиперсекрецией желёз желудка, включая идиопатическую гиперсекрецию(МКБ-10: K31.7) (Капсулы 20/40 мг, пеллеты/гранулы, таблетки [1][2][4][5])

• Гиперчувствительность к эзомепразолу, замещённым бензимидазолам или к любому из вспомогательных веществ в составе конкретного препарата.
• Одновременный приём с атазанавиром и нелфинавиром.
• Наследственная непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция или сахаразо-изомальтазная недостаточность (капсулы [1][2]; пеллеты/гранулы [4]).
• Непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или глюкозо-галактозная мальабсорбция (таблетки [5]).
• Детский возраст до 12 лет по показанию ГЭРБ и до 18 лет по другим показаниям (капсулы кишечнорастворимые [1][2]; таблетки [5]).
• Детский возраст до 1 года; детский возраст до 18 лет по показаниям, кроме ГЭРБ (лиофилизат для в/в введения [3]).
• Детский возраст до 1 года или масса тела менее 10 кг; детский возраст 1–4 лет по показаниям, кроме лечения эрозивного эзофагита и симптоматического лечения ГЭРБ; детский возраст 4–11 лет по показаниям, кроме ГЭРБ и лечения язвы ДПК, ассоциированной с H. pylori; детский возраст старше 12 лет по показаниям, кроме ГЭРБ и H. pylori-ассоциированной язвы ДПК (пеллеты/гранулы [4]).

• Тяжёлая почечная недостаточность (опыт применения ограничен — соблюдать осторожность).

Беременность В настоящее время нет достаточного количества данных о применении эзомепразола во время беременности. Результаты эпидемиологических исследований омепразола (рацемической смеси) показали отсутствие фетотоксического действия или нарушений развития плода. При введении эзомепразола животным не выявлено какого-либо прямого или косвенного отрицательного воздействия на развитие эмбриона или плода; введение рацемической смеси также не оказывало отрицательного воздействия в период беременности, родов и постнатального развития. Назначать эзомепразол беременным следует только в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Лактация Неизвестно, выделяется ли эзомепразол с грудным молоком, поэтому не следует назначать эзомепразол во время кормления грудью. В случае необходимости терапии в период лактации следует рассмотреть возможность её прекращения [3].

Данные о влиянии эзомепразола на фертильность человека отсутствуют [3]. Данных, указывающих на нарушение фертильности, в исследованиях на животных не получено.

Капсулы кишечнорастворимые 10 мг (дети 1–11 лет, масса тела ≥ 10 кг)

Внутрь, не разжёвывая, запивая небольшим количеством жидкости [1]. Для пациентов с затруднённым глотанием: высыпать содержимое капсулы в половину стакана негазированной воды, размешать, выпить сразу или в течение 30 мин; затем ополоснуть стакан водой и выпить. Пеллеты не разжёвывать и не раздавливать. Введение через назогастральный зонд — по инструкции к препарату.

Лечение эрозивного рефлюкс-эзофагита (ГЭРБ): масса тела 10–<20 кг — по 10 мг 1 раз в сутки в течение 8 недель; масса тела ≥ 20 кг — по 10 мг или 20 мг 1 раз в сутки в течение 8 недель [4]. Симптоматическое лечение ГЭРБ: по 10 мг 1 раз в сутки до 8 недель [4]. Доза более 1 мг/кг/сутки не изучалась [4].

Капсулы кишечнорастворимые 20 мг и 40 мг; таблетки 20 мг и 40 мг (взрослые и подростки с 12 лет)

Внутрь, не разжёвывая, запивая жидкостью. Таблетки нельзя разжёвывать или разламывать [5]. Для капсул при затруднённом глотании — допустимо высыпать содержимое в воду (аналогично описанному выше).

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (взрослые и подростки ≥ 12 лет)

Лечение эрозивного рефлюкс-эзофагита: 40 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель; при сохранении эзофагита или симптомов — дополнительный 4-недельный курс.

Длительное поддерживающее лечение после заживления эрозивного рефлюкс-эзофагита: 20 мг 1 раз в сутки.

Симптоматическое лечение ГЭРБ (без эзофагита): 20 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель; при сохранении симптомов — дополнительное обследование. После купирования симптомов — режим «по требованию» (20 мг 1 раз в сутки при возобновлении). Режим «по требованию» не рекомендуется пациентам, принимающим НПВП с риском развития язвы.

Язвенная болезнь — эрадикация Helicobacter pylori (взрослые)

Лечение язвы ДПК, ассоциированной с H. pylori; профилактика рецидивов пептических язв: эзомепразол 20 мг + амоксициллин 1 г + кларитромицин 500 мг — все препараты 2 раза в сутки в течение 7 дней (1 недели).

Длительная кислотоподавляющая терапия после кровотечения из пептической язвы (взрослые)

40 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель после окончания внутривенной терапии.

Пациенты, длительно принимающие НПВП (взрослые)

Заживление язвы желудка, связанной с приёмом НПВП: 20 мг или 40 мг 1 раз в сутки в течение 4–8 недель. Профилактика язвы желудка и ДПК, связанной с приёмом НПВП, у пациентов группы риска: 20 мг или 40 мг 1 раз в сутки.

Синдром Золлингера-Эллисона и идиопатическая гиперсекреция (взрослые)

Начальная доза: 40 мг 2 раза в сутки; в дальнейшем доза подбирается индивидуально в зависимости от клинической картины. Имеется опыт применения до 120 мг 2 раза в сутки.

Особые группы пациентов (пероральные формы)

Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется. Нарушение функции почек: коррекция дозы не требуется; при тяжёлой почечной недостаточности — соблюдать осторожность. Нарушение функции печени: при лёгкой и умеренной — коррекция не требуется; при тяжёлой — максимальная суточная доза 20 мг (для взрослых и детей ≥ 12 лет) или 10 мг (для детей 1–11 лет [4]).

Пеллеты и гранулы для суспензии 10 мг (дети 1–11 лет, масса тела ≥ 10 кг)

Для приёма 10 мг: высыпать содержимое 1 пакета в стакан с 15 мл воды, перемешать до образования суспензии, принять внутрь сразу или в течение 30 мин (перемешав перед употреблением); затем добавить в стакан 15 мл воды, размешать остатки и принять. Не использовать газированную воду. Пеллеты и гранулы нельзя разжёвывать или дробить. Введение через назогастральный зонд — по инструкции к препарату [4].

Дозирование: см. раздел «Капсулы кишечнорастворимые 10 мг».

Эрадикация H. pylori у детей (с 4 лет, пеллеты/гранулы)

Лиофилизат для в/в введения 40 мг (взрослые)

Применяется как альтернатива пероральной терапии при невозможности её проведения; следует как можно быстрее перевести пациента на пероральный приём.

При ГЭРБ с эзофагитом: 40 мг 1 раз в сутки в/в. Симптоматическое лечение ГЭРБ: 20 мг 1 раз в сутки в/в. Заживление/профилактика НПВП-язв: 20 мг 1 раз в сутки в/в.

Профилактика рецидива кровотечения из пептической язвы после эндоскопического гемостаза: нагрузочная доза 80 мг в/в инфузией в течение 30 мин, затем продлённая инфузия 8 мг/ч в течение 71,5 ч (3 суток). После — пероральный эзомепразол 40 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель.

Способ введения: инъекция 40 мг (5 мл, 8 мг/мл) — не менее 3 минут; инъекция 20 мг (2,5 мл) — не менее 3 минут; инфузия 40 мг — 10–30 мин; инфузия 80 мг — 30 мин; продлённая инфузия 8 мг/ч — 71,5 ч.

Приготовление: растворять только в 0,9 % растворе натрия хлорида для в/в введения. Приготовленный раствор — прозрачный, от бесцветного до бледно-жёлтого; использовать в течение 12 ч при хранении не выше 25 °С. Не смешивать с другими препаратами.

Нарушение функции печени тяжёлой степени (при кровотечении из пептической язвы): нагрузочная доза 80 мг в/в за 30 мин, затем продлённая инфузия максимальной дозой 4 мг/ч в течение 71,5 ч.

Лиофилизат для в/в введения 40 мг (дети 1–17 лет)

Период лечения внутривенной формой должен быть непродолжительным; пациента следует как можно быстрее перевести на пероральный приём [3].

Нежелательная реакция — Частота (Лекарственная форма)

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лейкопения, тромбоцитопения — Редко [1][2][3][4][5]

Агранулоцитоз, панцитопения — Очень редко [1][2][3][4][5]

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (лихорадка, ангионевротический отёк, анафилактическая реакция/анафилактический шок) — Редко [1][2][3][4][5]

Нарушения метаболизма и питания

Периферические отёки — Нечасто [1][2][3][4][5]

Гипонатриемия — Редко [1][2][3][4][5]

Гипомагниемия; гипокальциемия вследствие тяжёлой гипомагниемии; гипокалиемия вследствие гипомагниемии — Очень редко [1][2][3][4][5]

Психические нарушения

Бессонница — Нечасто [1][2][3][4][5]

Депрессия, возбуждение, замешательство — Редко [1][2][3][4][5]

Галлюцинации, агрессивное поведение — Очень редко [1][2][3][4][5]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто [1][2][3][4][5]

Головокружение, парестезии, сонливость — Нечасто [1][2][3][4][5]

Нарушение вкуса — Редко [1][2][3][4][5]

Нарушения со стороны органа зрения

Нечёткость зрения — Редко [1][2][3][4][5]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Бронхоспазм — Редко [1][2][3][4][5]

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в животе, запор, диарея, метеоризм, тошнота/рвота — Часто [1][2][3][4][5]

Сухость во рту — Нечасто [1][2][3][4][5]

Стоматит, кандидоз желудочно-кишечного тракта — Редко [1][2][3][4][5]

Микроскопический колит (подтверждённый гистологически) — Очень редко [1][2][3][4][5]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности «печёночных» ферментов — Нечасто [1][2][3][4][5]

Гепатит (с желтухой или без) — Редко [1][2][3][4][5]

Печёночная недостаточность; энцефалопатия у пациентов с заболеваниями печени — Очень редко [1][2][3][4][5]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Дерматит, зуд, сыпь, крапивница — Нечасто [1][2][3][4][5]

Алопеция, фотосенсибилизация — Редко [1][2][3][4][5]

Мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулёз, DRESS-синдром — Очень редко [1][2][3][4][5]

Реакции в месте введения* — Часто (Лиофилизат для в/в введения [3])

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия, миалгия — Редко [1][2][3][4][5]

Мышечная слабость — Очень редко [1][2][3][4][5]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Интерстициальный нефрит (с возможным прогрессированием до почечной недостаточности) — Очень редко [1][2][3][4][5]

Эректильная дисфункция — Частота неизвестна [2][3][4][5]

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Гинекомастия — Очень редко [1][2][3][4][5]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Недомогание, потливость — Редко [1][2][3][4][5]

Симптомы На настоящий момент описаны крайне редкие случаи умышленной передозировки. Пероральный приём эзомепразола в дозе 280 мг сопровождался общей слабостью и симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта. Разовый приём 80 мг эзомепразола внутрь не вызывал каких-либо отрицательных последствий [1][2][4][5]. Внутривенное введение в дозе 308 мг в течение 24 часов также не вызывало отрицательных последствий [3].

Лечение Антидот эзомепразола неизвестен. Эзомепразол хорошо связывается с белками плазмы крови, поэтому диализ малоэффективен. При передозировке необходимо проводить симптоматическое и общее поддерживающее лечение.

Атазанавир, нелфинавир (ингибиторы протеазы ВИЧ) Совместное применение противопоказано. Эзомепразол снижает биодоступность атазанавира и нелфинавира вследствие повышения рН и взаимодействия на уровне CYP2C19. Одновременный приём омепразола 40 мг с атазанавиром 300 мг/ритонавиром 100 мг снижал AUC, C_max и C_min атазанавира приблизительно на 75 %; увеличение дозы атазанавира до 400 мг не компенсировало этого эффекта. Рекомендация: одновременное применение не допускается.

Саквинавир и другие антиретровирусные препараты При одновременном применении с саквинавиром концентрация последнего в сыворотке повышается; при применении с рядом других антиретровирусных препаратов их концентрация не изменялась. Рекомендация: применять с осторожностью; при появлении признаков токсичности или снижении эффективности — скорректировать терапию.

Препараты, всасывание которых зависит от рН среды Снижение кислотности желудка на фоне терапии ИПП изменяет абсорбцию препаратов с рН-зависимым всасыванием. Снижение всасывания: кетоконазол, итраконазол, эрлотиниб. Повышение всасывания: дигоксин — одновременный приём омепразола 20 мг повышает биодоступность дигоксина на 10 % (у 2 из 10 пациентов — до 30 %). Рекомендация: при совместном назначении с дигоксином контролировать признаки токсичности гликозида; рассмотреть коррекцию дозы дигоксина. При одновременном применении с кетоконазолом/итраконазолом/эрлотинибом учитывать возможное снижение их эффективности.

Субстраты CYP2C19 (диазепам, фенитоин, циталопрам, имипрамин, кломипрамин, вориконазол, цизаприд, цилостазол и другие) Эзомепразол ингибирует CYP2C19 — основной изофермент своего метаболизма. Совместное применение с субстратами CYP2C19 может приводить к повышению их концентраций в плазме. Диазепам: клиренс снижается на 45 %. Фенитоин: остаточная концентрация повышается на 13 % (40 мг). Вориконазол (CYP2C19): AUC возрастает на 41 %, C_max — на 15 %. Цизаприд: AUC и T₁/₂ возрастают на 32 % и 31 % соответственно (без значимого изменения C_max; удлинение QT при монотерапии цизапридом при добавлении эзомепразола не усиливается). Цилостазол: AUC возрастает на 26 %, C_max — на 18 %; для активного метаболита — на 69 % и 29 % соответственно. Рекомендация: при назначении фенитоина — контролировать его концентрацию в плазме в начале и при отмене эзомепразола; для других субстратов — рассматривать снижение дозы при появлении признаков токсичности. Особенно важно учитывать при режиме «по требованию» (колебания концентрации эзомепразола).

Клопидогрел Фармакокинетическое/фармакодинамическое взаимодействие: эзомепразол 40 мг/сут снижает системную экспозицию активного метаболита клопидогрела в среднем на 40 % и максимальное ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в среднем на 14 %. При одновременном приёме клопидогрела с фиксированной комбинацией (АСК 81 мг + эзомепразол 20 мг) экспозиция активного метаболита клопидогрела снижалась почти на 40 %, однако максимальное ингибирование агрегации тромбоцитов оставалось одинаковым (вероятно, вследствие АСК). Клиническая значимость взаимодействия неясна; крупные РКИ не подтвердили повышения риска сердечно-сосудистых осложнений при сочетании ИПП с клопидогрелом. Данные наблюдательных исследований противоречивы. Рекомендация: совместного применения клопидогрела и эзомепразола следует избегать [1][4][5]; у источника [2] — как мера предосторожности.

Варфарин и другие антикоагулянты-производные кумарина Совместный приём варфарина с эзомепразолом 40 мг не изменяет время коагуляции у большинства пациентов, однако сообщалось о нескольких случаях клинически значимого повышения МНО. Рекомендация: контролировать МНО в начале и по окончании совместного применения.

Такролимус При одновременном применении возможно повышение сывороточных концентраций такролимуса. Рекомендация: мониторировать концентрацию такролимуса и функцию почек.

Метотрексат (высокие дозы) У ряда пациентов на фоне ИПП отмечалось повышение концентрации метотрексата в сыворотке крови. Рекомендация: при применении высоких доз метотрексата рассмотреть возможность временной отмены эзомепразола.

Амоксициллин, хинидин, напроксен, рофекоксиб Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не выявлено.

Ингибиторы CYP3A4 и CYP2C19 (кларитромицин, вориконазол) Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки (ингибитор CYP3A4) увеличивает AUC эзомепразола в 2 раза. Вориконазол (ингибитор CYP3A4 и CYP2C19) — более чем 2-кратное увеличение AUC. Рекомендация: как правило, коррекция дозы эзомепразола не требуется; у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью или при длительной терапии — рассмотреть снижение дозы.

Индукторы CYP2C19 и CYP3A4 (рифампицин, препараты зверобоя продырявленного) Ускорение метаболизма эзомепразола → снижение его концентрации в плазме. Рекомендация: избегать одновременного применения с препаратами зверобоя. При необходимости применения рифампицина контролировать эффективность терапии эзомепразолом; возможно повышение дозы.

Особое примечание для в/в формы Исследования взаимодействий при высоких дозах (80 мг + 8 мг/ч в/в) не проводились. При таком режиме возможно более выраженное влияние эзомепразола на субстраты CYP2C19 — усиленное клиническое наблюдение обязательно [3].

Маскировка злокачественных новообразований. При наличии тревожных симптомов (значительная спонтанная потеря массы тела, повторная рвота, дисфагия, рвота с кровью или мелена), а также при наличии язвы желудка (или подозрении на неё) следует исключить злокачественное новообразование до начала терапии, поскольку эзомепразол может маскировать симптомы и откладывать постановку диагноза.

Длительная терапия. Пациенты, принимающие эзомепразол в течение длительного периода (особенно более 1 года), должны находиться под регулярным медицинским наблюдением. В редких случаях у пациентов, длительно принимавших омепразол, при биопсии слизистой тела желудка выявлялся атрофический гастрит.

Режим «по требованию/необходимости». Пациенты должны быть информированы о необходимости обращения к врачу при изменении характера симптомов. Следует учитывать колебания концентрации эзомепразола и возможные лекарственные взаимодействия.

Клопидогрел. Следует избегать одновременного применения эзомепразола и клопидогрела в связи с фармакокинетическим/фармакодинамическим взаимодействием (см. раздел 21).

Тройная эрадикационная терапия H. pylori. Кларитромицин является мощным ингибитором CYP3A4, поэтому необходимо учитывать его противопоказания и взаимодействия у пациентов, получающих препараты, метаболизирующиеся CYP3A4 (например, цизаприд).

Переломы, связанные с остеопорозом. Отдельные наблюдательные исследования указывают на умеренное повышение риска переломов шейки бедра, запястья и позвоночника на фоне длительного приёма ИПП в высоких дозах (>1 года), преимущественно у пожилых. В рандомизированных клинических исследованиях омепразола и эзомепразола (включая два открытых исследования длительностью >12 лет) связь переломов с ИПП не подтверждена. Причинно-следственная связь не установлена. Пациенты с риском остеопороза должны получать соответствующее лечение и потреблять достаточное количество кальция и витамина D [2].

Подострая кожная красная волчанка (ПККВ). Применение ИПП связано с крайне редкими случаями ПККВ. При появлении кожных изменений (особенно на открытых участках) в сочетании с артралгией — обратиться к врачу и рассмотреть отмену эзомепразола. Предшествующая ПККВ на фоне другого ИПП увеличивает риск ПККВ при переходе на иной ИПП [2].

Гипомагниемия. Зарегистрированы случаи тяжёлой гипомагниемии при длительном применении ИПП (≥3 мес, чаще ≥1 года). Возможные проявления: утомляемость, тетания, делирий, судороги, головокружение, желудочковая аритмия. У пациентов, которым планируется длительная терапия или которые принимают ИПП одновременно с дигоксином или препаратами, вызывающими гипомагниемию (например, диуретики), рекомендуется контролировать уровень магния в плазме до начала лечения и периодически во время терапии [2].

Нейроэндокринные опухоли (CgA). Повышение концентрации CgA на фоне ИПП может приводить к ложноположительным результатам при диагностике нейроэндокринных опухолей. Терапию ИПП следует прерывать за 5–14 дней до измерения CgA; при нормализации — исследование при необходимости повторить.

Вспомогательные вещества. Препараты на основе капсул с сахарозой [1][2] и пеллеты/гранулы с сахарозой и глюкозой [4] противопоказаны при наследственной непереносимости фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции или сахаразо-изомальтазной недостаточности. Таблетки [5] противопоказаны при непереносимости галактозы, лактазной недостаточности или глюкозо-галактозной мальабсорбции. Краситель бриллиантовый чёрный PN в составе капсул [1] может вызывать аллергические реакции. Метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат в составе таблеток [5] могут вызывать аллергические реакции (возможно, отсроченные). Лиофилизат [3] содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на флакон — практически «без натрия».

В/в введение (особые сведения). Сообщалось об отдельных случаях необратимого нарушения зрения при внутривенном введении омепразола у пациентов в критическом состоянии, особенно при высоких дозах; причинно-следственная связь с препаратом не установлена [3].

Педиатрия. Длительный приём эзомепразола в таблетированных и пероральных капсульных формах не показан детям и подросткам в возрасте до 12 лет. Длительный приём пеллет/гранул не показан детям и подросткам до 12 лет [4].

В связи с возможным возникновением во время терапии эзомепразолом головокружения, нечёткости зрения и сонливости следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами [1][2][3][4][5].