Эзетимиб (Ezetimibe)

Механизм действия. Эзетимиб эффективен при приёме внутрь. Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортный белок (Niemann-Pick C1-Like 1, NPC1L1), ответственный за всасывание в кишечнике холестерина и фитостеролов.

Эзетимиб является представителем нового класса гиполипидемических средств, которые селективно ингибируют абсорбцию холестерина (ХС) и некоторых растительных стеролов в кишечнике. Эзетимиб локализуется в щёточной каёмке тонкого кишечника и препятствует всасыванию ХС, приводя к снижению поступления ХС из кишечника в печень, за счёт чего снижаются запасы ХС в печени и усиливается выведение ХС из крови. Эзетимиб не усиливает экскрецию желчных кислот (в отличие от секвестрантов желчных кислот) и не ингибирует синтез ХС в печени (в отличие от статинов). В 2-недельном клиническом исследовании с участием 18 пациентов с гиперхолестеринемией эзетимиб снижал абсорбцию ХС в кишечнике на 54 % по сравнению с плацебо. Ингибируя абсорбцию ХС в кишечнике, эзетимиб снижает поступление ХС в печень. Статины снижают синтез ХС в печени. При одновременном применении препараты этих двух групп обеспечивают дополнительное снижение концентрации ХС. Эзетимиб, принимаемый одновременно со статинами, снижает концентрацию общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), аполипопротеина В (апо-В), холестерина липопротеинов невысокой плотности (ХС не-ЛПВП) и триглицеридов (ТГ), а также повышает концентрацию холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) в плазме крови у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или статин, принимаемые в монотерапии. Одновременное применение эзетимиба с фенофибратом снижает концентрацию ОХС, ХС ЛПНП, апо-В, ТГ и ХС не-ЛПВП, а также повышает концентрацию ХС ЛПВП в плазме крови у пациентов со смешанной гиперхолестеринемией. Клинические исследования показали, что повышенные концентрации ОХС, ХС ЛПНП и апо-В (главного белкового компонента ЛПНП) способствуют развитию атеросклероза. Сниженная концентрация ХС ЛПВП также ассоциируется с развитием атеросклероза. Результаты эпидемиологических исследований показали, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность находятся в прямой зависимости от концентраций ОХС и ХС ЛПНП и в обратной зависимости от концентрации ХС ЛПВП. Как и ЛПНП, липопротеины, богатые ХС и ТГ, включая липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) и ремнанты, также могут способствовать развитию атеросклероза. Для определения селективности эзетимиба в отношении ингибирования всасывания ХС была проведена серия доклинических исследований. Эзетимиб ингибировал всасывание [¹⁴C]-холестерина и не оказывал влияния на всасывание ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.

Всасывание. После приёма внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно метаболизируется в тонком кишечнике и печени путём конъюгации в фармакологически активный фенольный глюкуронид (эзетимиб-глюкуронид). Максимальная концентрация в плазме крови (C_max) эзетимиб-глюкуронида наблюдается через 1–2 часа, эзетимиба — через 4–12 часов. Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть определена, поскольку данное вещество практически нерастворимо ни в одном из водных растворителей, используемых для приготовления растворов для инъекций. Приём пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влиял на биодоступность эзетимиба при приёме внутрь в виде таблеток по 10 мг.

Распределение. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99,7 % и 88–92 % соответственно.

Биотрансформация. Метаболизм эзетимиба происходит главным образом в тонком кишечнике и печени путём конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Эзетимиб минимально подвергается окислительному метаболизму (реакция I фазы). Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид (основные производные эзетимиба, определяемые в плазме крови) составляют 10–20 % и 80–90 % соответственно от общей концентрации эзетимиба в плазме крови. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печёночной рециркуляции. Период полувыведения для эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 часа.

Элиминация. После приёма внутрь 20 мг эзетимиба, меченного ¹⁴С, в плазме крови было обнаружено 93 % суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) от общего уровня радиоактивных продуктов. В течение 10 дней примерно 78 % принятых радиоактивных продуктов было выведено через кишечник с желчью, 11 % — через почки. Через 48 часов радиоактивных продуктов в плазме крови обнаружено не было.

Особые группы пациентов. У детей старше 6 лет фармакокинетические показатели эзетимиба одинаковы с таковыми у взрослых; фармакокинетические данные для детей младше 6 лет отсутствуют. У пожилых пациентов (старше 65 лет) концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови примерно в 2 раза выше, чем у более молодых пациентов (18–45 лет). У пациентов с лёгкой степенью печёночной недостаточности (5–6 баллов по шкале Чайлд–Пью) среднее значение AUC суммарного эзетимиба было в 1,7 раза больше, чем у здоровых добровольцев; при умеренной степени (7–9 баллов) AUC увеличивалось в 4 раза. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина не более 30 мл/мин/1,73 м²) значение AUC суммарного эзетимиба увеличивалось примерно в 1,5 раза. У пациента после трансплантации почки, получавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, значение AUC суммарного эзетимиба увеличилось в 12 раз. Концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови немного выше у женщин (менее 20 %), чем у мужчин; коррекция дозы в зависимости от пола не требуется.

• Первичная гиперхолестеринемия: в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) или в монотерапии в дополнение к диете для снижения повышенной концентрации ОХС, ХС ЛПНП, апо-В, ТГ и ХС не-ЛПВП, а также для повышения концентрации ХС ЛПВП у взрослых и подростков (10–17 лет) с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией (Таблетки 10 мг)
• Смешанная гиперхолестеринемия: в комбинации с фенофибратом в дополнение к диете для снижения повышенной концентрации ОХС, ХС ЛПНП, апо-В и ХС не-ЛПВП у пациентов со смешанной гиперхолестеринемией (Таблетки 10 мг)
• Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: в комбинации со статинами для снижения риска развития сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии или при потребности проведения реваскуляризации) у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) (Таблетки 10 мг)
• Профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с хронической болезнью почек: в комбинации с симвастатином для снижения риска развития серьёзных сердечно-сосудистых событий (нефатальный инфаркт миокарда или сердечно-сосудистая смерть, инсульт или любая процедура реваскуляризации) (Таблетки 10 мг)
• Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия: в комбинации со статином для снижения повышенной концентрации ОХС и ХС ЛПНП у взрослых и подростков (10–17 лет); пациенты могут также получать вспомогательное лечение (например, ЛПНП-аферез) (Таблетки 10 мг)
• Гомозиготная семейная ситостеролемия (фитостеролемия): для снижения повышенной концентрации ситостерола и кампестерола (Таблетки 10 мг)

• Гиперчувствительность к эзетимибу.
• Умеренная и тяжёлая степень печёночной недостаточности (7–9 и более баллов по шкале Чайлд–Пью) — применение не рекомендуется [1, 2, 3].
• Детский возраст до 6 лет.
• При назначении эзетимиба одновременно со статином или фенофибратом необходимо следовать инструкции по медицинскому применению дополнительно назначенных препаратов [1, 2, 3].

• При одновременном применении с фибратами.
• При одновременном применении с циклоспорином.
• При одновременном применении с непрямыми антикоагулянтами (включая варфарин и флуиндион).
• Пациенты, одновременно принимающие эзетимиб и фенофибрат, должны знать о возможном риске развития заболеваний желчного пузыря.

Беременность. Исследования на животных с введением эзетимиба не выявили прямых и опосредованных неблагоприятных эффектов в отношении беременности, развития эмбриона/плода, родов и постнатального развития. При введении беременным крысам эзетимиба в комбинации с ловастатином, симвастатином, правастатином или аторвастатином тератогенных эффектов не наблюдалось. При введении беременным крольчихам с небольшой частотой наблюдались дефекты развития скелета у плода. Клинических данных по применению эзетимиба при беременности нет, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата беременным женщинам; эзетимиб следует назначать беременным только в случае крайней необходимости. В случае наступления беременности приём эзетимиба должен быть прекращён. При одновременном применении эзетимиба и статина необходимо следовать инструкции по медицинскому применению данного статина.

Лактация. В исследованиях на крысах было выявлено, что эзетимиб выделяется с молоком. Данных о выделении эзетимиба с грудным молоком у женщин нет. В связи с этим эзетимиб не рекомендуется применять в период грудного вскармливания, за исключением случаев, когда потенциальная польза превышает потенциальный риск для ребёнка. Если применение препарата необходимо, пациентка должна прекратить кормление грудью.

Специальных клинических исследований влияния эзетимиба на фертильность у человека не проводилось. В доклинических исследованиях на животных эзетимиб не выявлял прямых или опосредованных неблагоприятных эффектов в отношении родов и постнатального развития.

Таблетки 10 мг (внутрь): препарат принимают внутрь в любое время суток независимо от приёма пищи. Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей липидснижающей диете и продолжать соблюдать её в течение всего периода терапии.

Первичная гиперхолестеринемия: рекомендуемая доза при монотерапии или в комбинации со статином либо фенофибратом составляет 10 мг 1 раз в сутки. Доза фенофибрата не должна превышать 160 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с эзетимибом.

Ишемическая болезнь сердца (комбинированная терапия со статинами): для дополнительного снижения риска развития сердечно-сосудистых событий эзетимиб 10 мг может применяться со статином с доказанным эффектом по снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Комбинированная терапия с секвестрантами желчных кислот: эзетимиб следует принимать в дозе 10 мг 1 раз в сутки по меньшей мере за 2 часа до или через 4 часа после приёма секвестрантов желчных кислот.

Нарушение функции почек / хроническая болезнь почек: при монотерапии подбор дозы не требуется. При комбинированной терапии с симвастатином у пациентов с лёгкой степенью нарушения функции почек (СКФ не менее 60 мл/мин/1,73 м²) подбор дозы не требуется; пациентам с СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² эзетимиб назначается в дозе 10 мг и симвастатин в дозе 20 мг 1 раз в сутки вечером.

Пожилые пациенты: подбор дозы не требуется.

Нарушение функции печени: при лёгкой степени печёночной недостаточности (5–6 баллов по шкале Чайлд–Пью) подбор дозы не требуется. Применение не рекомендуется пациентам с умеренным (7–9 баллов) и тяжёлым (более 9 баллов по шкале Чайлд–Пью) нарушением функции печени.

Дети: для детей и подростков от 6 лет коррекция дозы не требуется. Применение эзетимиба у детей в возрасте до 6 лет не рекомендовано по причине отсутствия данных по безопасности и эффективности.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отёк, кожную сыпь и крапивницу — Частота неизвестна

Нарушения психики

Депрессия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Парестезии — Нечасто

Головокружение — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

«Приливы» крови к коже лица — Нечасто

Повышение артериального давления — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в животе — Часто

Диарея — Часто

Метеоризм — Часто

Диспепсия — Нечасто

Гастроэзофагеальный рефлюкс — Нечасто

Тошнота — Нечасто

Сухость слизистой оболочки рта — Нечасто

Гастрит — Нечасто

Панкреатит — Частота неизвестна

Запор — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности «печёночных» трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) — Часто

Повышение активности гамма-глутамилтрансферазы — Нечасто

Нарушение показателей функции печени — Нечасто

Гепатит — Частота неизвестна

Холелитиаз — Частота неизвестна

Холецистит — Частота неизвестна

Медикаментозное поражение печени — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожный зуд — Нечасто

Кожная сыпь — Нечасто

Крапивница — Нечасто

Многоформная эритема — Частота неизвестна

Тяжёлые кожные побочные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Миалгия — Часто

Артралгия — Нечасто

Мышечные спазмы — Нечасто

Боль в шее — Нечасто

Боль в спине — Нечасто

Мышечная слабость — Нечасто

Боль в конечности — Нечасто

Повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) сыворотки крови — Нечасто

Миопатия / рабдомиолиз — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость — Часто

Астения — Нечасто

Периферические отёки — Нечасто

Боль в груди — Нечасто

Боль — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных). Реакции с частотой «часто» и «нечасто» наблюдались при приёме эзетимиба в монотерапии или одновременно со статином; реакции с частотой «неизвестна» получены в пострегистрационном периоде [1, 2, 3].

Симптомы. Сообщалось о нескольких случаях передозировки, большинство из которых не сопровождалось возникновением нежелательных реакций, а в случае их возникновения нежелательные реакции не были серьёзными. В клинических исследованиях эзетимиб назначался в дозе 50 мг в сутки в течение 14 дней (15 здоровым добровольцам), 40 мг в сутки в течение 56 дней (18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией) или 40 мг в сутки в течение 26 недель (27 пациентам с гомозиготной ситостеролемией) с хорошей переносимостью.

Лечение. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение и поддерживающую терапию.

Средства, метаболизирующиеся системой цитохрома P450

В доклинических исследованиях показано, что эзетимиб не индуцирует изоферменты цитохрома P450, участвующие в метаболизме лекарственных средств. Между эзетимибом и средствами, метаболизирующимися под действием изоферментов 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 и 3A4 цитохрома P450 или N-ацетилтрансферазы, клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось. Эзетимиб не оказывал влияния на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида, мидазолама. Одновременное применение циметидина и эзетимиба не оказывает влияния на биодоступность эзетимиба.

Антациды

Одновременный приём антацидов снижает скорость всасывания эзетимиба, но не оказывает влияния на его биодоступность. Это снижение скорости всасывания не рассматривается как клинически значимое.

Секвестранты желчных кислот (колестирамин)

Одновременный приём колестирамина уменьшает среднее значение AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) приблизительно на 55 %. Эффект дополнительного снижения концентрации ХС ЛПНП за счёт одновременного применения эзетимиба и колестирамина может быть уменьшен данным взаимодействием.

Циклоспорин

У пациентов, перенёсших трансплантацию почки, с клиренсом креатинина более 50 мл/мин, принимавших циклоспорин в постоянной дозе, однократный приём эзетимиба в дозе 10 мг приводил к увеличению значения AUC суммарного эзетимиба в среднем в 3,4 раза (от 2,3 до 7,9 раз). У одного пациента после трансплантации почки с тяжёлой почечной недостаточностью наблюдалось 12-кратное увеличение концентрации суммарного эзетимиба. Одновременное применение эзетимиба увеличивало AUC циклоспорина в среднем на 15 %. Необходим регулярный контроль концентрации циклоспорина в плазме крови.

Фибраты

Одновременный приём эзетимиба и фенофибрата или гемфиброзила повышает концентрацию суммарного эзетимиба приблизительно в 1,5 и 1,7 раза соответственно; эти повышения не рассматриваются как клинически значимые. Фибраты могут повышать выделение ХС с желчью, что может привести к желчнокаменной болезни. Одновременное применение эзетимиба с фибратами (за исключением фенофибрата) не рекомендуется до получения дополнительных данных.

Статины (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы)

При одновременном приёме эзетимиба с аторвастатином, ловастатином, правастатином, симвастатином, флувастатином и розувастатином клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.

Непрямые антикоагулянты

Одновременное применение эзетимиба в дозе 10 мг 1 раз в сутки и варфарина не оказывало значимого влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время. В пострегистрационном периоде были получены сообщения об увеличении Международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, принимавших одновременно эзетимиб с варфарином или флуиндионом. При одновременном применении необходимо контролировать значения МНО.

Диета. Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей липидснижающей диете и продолжать соблюдать её в течение всего периода терапии эзетимибом.

Комбинированная терапия. Если эзетимиб назначается в комбинации со статином или фенофибратом, следует внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению дополнительно назначаемого препарата.

Ферменты печени. В контролируемых клинических исследованиях с одновременным применением эзетимиба и статина у пациентов наблюдались последовательные повышения активности «печёночных» трансаминаз (в 3 и более раз выше ВГН). Если эзетимиб назначается в комбинации со статином, контроль функции печени следует проводить в начале лечения и далее в соответствии с рекомендациями для данного статина.

Скелетная мускулатура. Миопатия и рабдомиолиз являются известными нежелательными реакциями статинов и других липидснижающих средств. Все пациенты, которым назначается эзетимиб, должны быть предупреждены о риске развития миопатии и рабдомиолиза и должны сообщать врачу о любых необъяснимых мышечных болях, болезненности или слабости. Если миопатия диагностирована или подозревается, применение эзетимиба и любого статина, принимаемого одновременно с эзетимибом, должно быть немедленно прекращено. Наличие данных симптомов и повышение активности КФК (более чем в 10 раз выше ВГН) указывает на развитие миопатии.

Печёночная недостаточность. Поскольку последствия увеличенного значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны, эзетимиб не рекомендован пациентам с умеренной и тяжёлой степенью печёночной недостаточности.

Фибраты и фенофибрат. Безопасность и эффективность применения эзетимиба одновременно с фибратами (за исключением фенофибрата) не установлена. Пациенты, принимающие фенофибрат одновременно с эзетимибом, должны быть предупреждены о возможном риске возникновения желчнокаменной болезни и заболеваний желчного пузыря; при подозрении на развитие таких заболеваний необходимо провести исследование желчного пузыря и назначить альтернативную липидснижающую терапию.

Циклоспорин. При назначении эзетимиба пациентам, принимающим циклоспорин, следует соблюдать меры предосторожности и обеспечить регулярный контроль концентрации циклоспорина в плазме крови.

Непрямые антикоагулянты. При одновременном применении эзетимиба с непрямыми антикоагулянтами, включая варфарин или флуиндион, необходимо контролировать значения МНО.

Не проводилось исследований для оценки влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако некоторые нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении эзетимиба (в частности головокружение), могут влиять на способность некоторых пациентов управлять транспортными средствами и работать с механизмами.