Цисплатин (Cisplatin)

Механизм действия

Цисплатин (цис-диаминдихлорплатина) представляет собой противоопухолевый препарат, содержащий тяжёлый металл платину. Цисплатин обладает свойствами, сходными со свойствами бифункциональных алкилирующих агентов: он образует межтяжевые и внутритяжевые сшивки в молекуле ДНК, тем самым нарушая её функции, что приводит к гибели клеток. Препарат не обладает циклической и фазовой специфичностью. Фармакодинамические эффекты Цисплатин обладает иммуносупрессивными и радиосенсибилизирующими свойствами. Иммуносупрессивное действие обусловлено угнетением пролиферации лимфоцитов и подавлением функций иммунной системы. Радиосенсибилизирующее действие реализуется за счёт нарушения репарации повреждений ДНК, индуцированных ионизирующим излучением. Клиническая эффективность и безопасность Цисплатин широко применяется в составе схем комбинированной химиотерапии. Доказаны дозозависимые кумулятивные токсические эффекты: нефротоксичность, ототоксичность и нейротоксичность. После применения одной дозы цисплатина тяжёлые токсические реакции со стороны почек, костного мозга и органа слуха наблюдаются примерно у 1/3 пациентов.

Абсорбция. Препарат вводится внутривенно. После быстрой в/в инфузии (15 мин — 1 час) концентрация цисплатина в плазме крови достигает максимума немедленно после введения. При в/в инфузии в течение 6–24 часов концентрация препарата в плазме возрастает постепенно, достигая максимума к концу введения. Цисплатин интенсивно связывается с белками крови (альбумин, гамма-глобулин, трансферрин) на 90 % и с клеточными элементами плазмы, в том числе с эритроцитами.

Распределение. Цисплатин характеризуется экстенсивным распределением в биологических жидкостях и тканях организма. Наиболее высокие концентрации достигаются в почках, печени и предстательной железе. После введения дозы 100 мг/м² соотношение между цисплатином и общей свободной (ультрафильтрующейся) платиной в плазме крови составляет от 0,3 до 1,1. Через 3 часа после болюсного введения 90 % общей свободной платины в плазме оказывается в связанном с белками состоянии. При повторных курсах терапии происходит накопление платины в тканях организма; платина обнаруживается в ряде тканей ещё в течение 6 месяцев после введения последней дозы.

Биотрансформация. Цисплатин быстро метаболизируется путём неферментативного превращения с образованием неактивных метаболитов. Цитотоксическим действием обладает лишь цисплатин, не связанный с белками, или его платиносодержащие метаболиты. Ферменты системы цитохрома P450 в метаболизме цисплатина не участвуют.

Элиминация. После струйной инъекции или в/в инфузии продолжительностью от 2 до 7 часов в диапазоне доз 50–100 мг/м² период полувыведения цисплатина из плазмы крови составляет приблизительно 30 минут. Через 1 час после введения большая часть цисплатина выводится через почки в неизменённом виде. Период полувыведения общей платины широко варьирует: от 2 до 72 часов у здоровых людей и от 1 до 240 часов при выраженной почечной недостаточности. Почечный клиренс свободной (ультрафильтрующейся) платины превышает клиренс креатинина, является нелинейным и зависит от дозы, скорости оттока мочи и индивидуальных особенностей канальцевой секреции и реабсорбции. При ежедневном введении существует опасность накопления свободной (ультрафильтрующейся) платины в плазме крови. После введения небольшие концентрации платины обнаруживаются в желчи и толстом кишечнике, однако этот путь элиминации незначителен. Цисплатин может выводиться из системного кровотока путём диализа, но только в течение первых 3 часов после введения.

Особые группы пациентов. У пациентов с умеренно выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин) выведение цисплатина существенно замедляется; период полувыведения общей платины может достигать 240 часов.

• Герминогенные опухоли у женщин и мужчин (C56, C62) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий 0,5 мг/мл; 1 мг/мл [1])
• Рак яичников (C56) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий 0,5 мг/мл; 1 мг/мл [1])
• Рак яичка (C62) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий 0,5 мг/мл; 1 мг/мл [1])
• Рак мочевого пузыря (C67) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий 0,5 мг/мл; 1 мг/мл [1])
• Плоскоклеточный рак головы и шеи (C00–C14, C10, C12, C13, C32) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий 0,5 мг/мл; 1 мг/мл [1])
• Рак лёгкого (C34) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий 0,5 мг/мл; 1 мг/мл [1])
• Рак шейки матки, в том числе в комбинации с лучевой терапией (C53) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий 0,5 мг/мл; 1 мг/мл [1])
• Остеосаркома (C41) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий 0,5 мг/мл; 1 мг/мл [1])
• Меланома (C43) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий 0,5 мг/мл; 1 мг/мл [1])
• Нейробластома (C74, C47) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий 0,5 мг/мл; 1 мг/мл [1])
• Рак пищевода (C15) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий 0,5 мг/мл; 1 мг/мл [1])

• Гиперчувствительность к цисплатину или другим соединениям, содержащим платину, а также к любому из вспомогательных веществ препарата.
• Нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин).
• Выраженное угнетение костномозгового кроветворения.
• Нарушения слуха.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Дегидратация.
• Одновременное применение фенитоина в целях профилактики судорог.
• Вакцинация живыми противовирусными вакцинами, в том числе вакциной от жёлтой лихорадки.

• Острые инфекционные заболевания вирусной (опоясывающий лишай, ветряная оспа, в том числе недавно перенесённое вирусное заболевание или недавний контакт с больным), грибковой и бактериальной этиологии.
• Гиперурикемия (в том числе проявляющаяся подагрой и/или уратным нефролитиазом).
• Нефроуролитиаз.
• Лучевая или химиотерапия в анамнезе.
• Полиневрит.
• Пациенты с угнетением функции костного мозга (требуется снижение дозы).
• Пациенты с умеренно выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин — снижение дозы на 50 %).
• Пациенты, находящиеся на диете с ограничением натрия (препарат содержит 9–12 мг натрия хлорида в 1 мл).

Беременность. Применение препарата противопоказано во время беременности, поскольку цисплатин может быть токсичен для плода. Данные исследований на животных и клинические данные указывают на тератогенный и эмбриотоксический потенциал препарата. При необходимости проведения терапии женщинам детородного возраста следует исключить беременность.

Лактация. Цисплатин выделяется с грудным молоком. На период лечения грудное вскармливание необходимо прекратить.

Мужчинам и женщинам детородного возраста необходимо использовать надёжные методы контрацепции во время терапии и в течение 6 месяцев после её окончания. В процессе лечения возможно развитие необратимого бесплодия; мужчинам следует рассмотреть возможность криосохранения спермы в банке перед началом лечения. Имеются данные о нарушении сперматогенеза на фоне применения цисплатина.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (взрослые, монотерапия): Цисплатин вводится внутривенно капельно со скоростью не более 1 мг/мин. Стандартная доза при монотерапии — 50–120 мг/м² в виде одной в/в инфузии каждые 3–4 недели или 15–20 мг/м² в/в ежедневно в течение 5 дней каждые 3–4 недели.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (взрослые, комбинированная химиотерапия): При применении в сочетании с другими химиопрепаратами дозу цисплатина следует уменьшить. Обычная доза — 20 мг/м² и более в/в каждые 3–4 недели. При лечении мелкоклеточного или немелкоклеточного рака лёгкого обычно вводится доза 80 мг/м². При лечении рака шейки матки в сочетании с лучевой терапией — 40 мг/м² 1 раз в неделю на протяжении 6 недель.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (пациенты с нарушением функции почек): При умеренно выраженном нарушении функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин) — снижение стандартной дозы на 50 %.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (пациенты с угнетением функции костного мозга): Доза должна быть уменьшена. Повторное введение препарата не следует проводить до нормализации лабораторных показателей: концентрация креатинина ≤ 130 мкмоль/л, мочевины < 250 мг/л; тромбоцитов > 100 × 10⁹/л, лейкоцитов > 4,0 × 10⁹/л; данные аудиограммы в пределах нормы.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (дети): Режим дозирования совпадает с режимом дозирования у взрослых. Ототоксичность может проявляться более тяжело у детей.

Приготовление раствора и гидратация: Перед введением цисплатина проводится гидратация: за 2–12 часов до введения — 0,5–1,5 (до 2,0) л/м² 0,9 % раствора натрия хлорида в/в капельно. В течение 6–24 часов после введения — поддерживающая гидратация 2–3 л/м² раствора 0,9 % натрия хлорида с 5 % раствором декстрозы в соотношении 1:1,5; диурез должен составлять 100–200 мл в час. При дозах > 60 мг/м² обязательно применение маннитола 8 г/м² непосредственно перед введением цисплатина. Необходимую дозу цисплатина разводят в 1–2 литрах 0,9 % раствора натрия хлорида (не использовать для разведения растворы декстрозы). Концентрация цисплатина в растворе для инфузии — 1 мг/мл; стабильность — 6–8 часов при температуре не выше 25 °C в защищённом от света месте. Инфузию завершить в течение 24 часов после приготовления раствора. Не использовать иглы и оборудование, содержащее алюминий.

Инфекции и инвазии

Сепсис — Часто

Инфекция (в т.ч. с летальным исходом) — Частота неизвестна

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Лейкоз — Редко

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения — Очень часто

Лейкопения — Очень часто

Анемия — Очень часто

Миелосупрессия — Очень часто

Агранулоцитоз и/или апластическая анемия (при высоких дозах) — Частота неизвестна

Гемолитическая анемия с положительной пробой Кумбса — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактоидные реакции (покраснение и отёк лица, бронхоспазм, свистящие хрипы в лёгких, тахикардия, снижение артериального давления) — Нечасто

Крапивница — Очень редко

Пятнисто-папулёзная кожная сыпь — Очень редко

Эндокринные нарушения

Повышение активности амилазы в сыворотке крови — Частота неизвестна

Синдром неадекватной продукции антидиуретического гормона — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Гипонатриемия — Очень часто

Гипомагниемия — Нечасто

Гиперхолестеринемия — Редко

Повышение содержания железа в сыворотке крови — Очень редко

Обезвоживание — Частота неизвестна

Гипокалиемия — Частота неизвестна

Гипофосфатемия — Частота неизвестна

Гиперурикемия — Частота неизвестна

Гипокальциемия — Частота неизвестна

Тетания — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Периферическая нейропатия — Редко

Судороги — Редко

Лейкоэнцефалопатия (в т.ч. синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии) — Редко

Нарушение мозгового кровообращения, инсульт (геморрагический, ишемический) — Частота неизвестна

Потеря вкуса — Частота неизвестна

Церебральный артериит — Частота неизвестна

Симптом Лермитта (пронизывающая боль при сгибании шеи) — Частота неизвестна

Миелопатия — Частота неизвестна

Вегетативная нейропатия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Нечёткость зрения — Частота неизвестна

Приобретённый дальтонизм (особенно в жёлто-голубой части спектра) — Частота неизвестна

Корковая слепота — Частота неизвестна

Неврит зрительного нерва — Частота неизвестна

Отёк диска зрительного нерва — Частота неизвестна

Пигментация сетчатки — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Снижение слуха (особенно в диапазоне высоких частот 4000–8000 Гц); ототоксичность носит дозозависимый и кумулятивный характер — Нечасто

Шум в ушах — Частота неизвестна

Глухота — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Аритмия — Часто

Брадикардия — Часто

Тахикардия — Часто

Тромбоз глубоких вен — Часто

Тромбоэмболия — Часто

Инфаркт миокарда — Редко

Остановка сердца — Очень редко

Нарушения со стороны сердца (неуточнённые) — Частота неизвестна

Тромботическая микроангиопатия (гемолитико-уремический синдром) — Частота неизвестна

Синдром Рейно — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Тромбоэмболия лёгочной артерии — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Воспаление слизистой оболочки полости рта — Редко

Тошнота — Частота неизвестна

Рвота — Частота неизвестна

Анорексия — Частота неизвестна

Икота — Частота неизвестна

Диарея — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности «печёночных» ферментов — Частота неизвестна

Повышение концентрации билирубина в плазме крови — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — Частота неизвестна

Алопеция — Частота неизвестна

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Мышечные судороги — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Острая почечная недостаточность — Частота неизвестна

Токсическое повреждение почек (в т.ч. тубулярное), проявляющееся повышением концентрации мочевины, мочевой кислоты, креатинина в плазме крови и/или снижением клиренса креатинина — Частота неизвестна

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы

Нарушение сперматогенеза — Нечасто

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Лихорадка — Очень часто

Астения — Частота неизвестна

Недомогание — Частота неизвестна

Десневая линия платины — Частота неизвестна

Экстравазация в месте инъекции (покраснение, отёк, боль, целлюлит, фиброз, некроз) — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Основными ожидаемыми осложнениями передозировки являются: нарушения функции почек, нарушения функции печени, нарушения зрения (включая отслойку сетчатки) и слуха (глухота), выраженная миелосупрессия, неукротимая рвота и/или тяжёлый неврит. При передозировке возможен летальный исход.

Лечение. Антидот к цисплатину не известен. Лечение симптоматическое. Частичный эффект может быть достигнут с помощью гемодиализа, проведённого в течение первых трёх часов после передозировки.

Нефротоксические и ототоксические лекарственные средства

Одновременное или последовательное применение цисплатина с нефротоксическими препаратами (цефалоспорины, аминогликозиды, амфотерицин В, контрастные вещества) или ототоксическими препаратами (аминогликозиды) может потенцировать нефротоксическое и ототоксическое действие цисплатина. Нефротоксическое действие цисплатина может усиливаться при сопутствующем лечении такими антигипертензивными препаратами, как фуросемид, гидралазин, диазоксид и пропранолол.

Петлевые диуретики

Петлевые диуретики (фуросемид, клопамид, этакриновая кислота) могут усиливать ототоксичность цисплатина. За исключением пациентов, принимающих цисплатин в дозах, превышающих 60 мг/м², у которых суточный диурез составляет менее 1000 мл, не следует назначать форсированный диурез с применением петлевых диуретиков ввиду возможного повреждения мочевыводящей системы и ототоксичности.

Аминогликозиды

Аминогликозиды могут усиливать как нефротоксичность, так и ототоксичность цисплатина. Одновременное применение требует тщательного контроля функции почек и слуха.

Другие цитостатики

Одновременное применение цисплатина и других препаратов, угнетающих функцию красного костного мозга, или лучевой терапии усиливает миелосупрессивный эффект. При одновременном применении с ифосфамидом возможно увеличение нефротоксичности последнего и повышение белковой экскреции. При применении паклитаксела после цисплатина клиренс паклитаксела может снижаться до 33 % и нейротоксичность — усиливаться; поэтому паклитаксел следует вводить до цисплатина. В клинических исследованиях доцетаксел в комбинации с цисплатином вызывает более выраженные проявления нейротоксического действия, чем каждый из препаратов в отдельности.

Блеомицин и метотрексат

Цисплатин может нарушать почечное выведение блеомицина и метотрексата вследствие нефротоксического действия, что усиливает токсичность этих препаратов. Необходимо соблюдать осторожность и контролировать их концентрации в крови.

Циклоспорин

Взаимодействие цисплатина и циклоспорина усиливает иммуносупрессивный эффект и может вести к развитию лимфопролиферативных заболеваний.

Фенитоин

Цисплатин снижает абсорбцию фенитоина и уменьшает его концентрацию в сыворотке крови до субтерапевтических значений. В период применения цисплатина начинать лечение фенитоином впервые противопоказано. У пациентов, получающих цисплатин и противосудорожные препараты, концентрация последних в сыворотке крови может снижаться.

Препараты для лечения подагры (аллопуринол, колхицин, пробенецид, сульфинпиразон)

Цисплатин может вызывать повышение концентрации мочевой кислоты в крови, что требует коррекции доз противоподагрических препаратов для контроля гиперурикемии и приступов подагры.

Препараты лития

При комбинированной терапии цисплатином, блеомицином и этопозидом в ряде случаев отмечалось снижение концентрации лития в плазме крови. В процессе лечения рекомендуется контролировать концентрацию лития.

Пероральные антикоагулянты

При одновременном применении пероральных антикоагулянтов требуется тщательный контроль МНО.

Хелатирующие вещества

Хелатирующие вещества, в частности пеницилламин, могут снижать эффективность лечения цисплатином.

Гексаметиламин и пиридоксин

При одновременном применении цисплатина, гексаметиламина (алтретамина) и пиридоксина при лечении рака яичников отмечено сокращение продолжительности ремиссии. Совместное применение не рекомендуется.

Антигистаминные препараты (буклизин, циклизин, локсапин, меклозин, фенотиазины, тиоксантены, триметобензамид)

Одновременное применение этих препаратов с цисплатином может маскировать симптомы ототоксичности (головокружение, шум/звон в ушах).

Живые аттенуированные вакцины

Введение живых аттенуированных вакцин строго противопоказано в связи с возможным риском развития летальных системных реакций. При необходимости вакцинации следует использовать инактивированные вакцины. Живые вирусные вакцины рекомендуется применять не ранее, чем через 3 месяца после окончания лечения.

Цисплатин + блеомицин + винбластин

Комбинация цисплатина с блеомицином и винбластином может способствовать развитию синдрома Рейно.

Условия проведения терапии. Применение цисплатина должно осуществляться только под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами. Доза и схема применения подбираются индивидуально.

Токсичность. Цисплатин обладает более выраженной токсичностью по сравнению с обычной антинеопластической химиотерапией. Доказаны кумулятивные ото-, нефро- и нейротоксические эффекты.

Нефротоксичность. Наиболее тяжёлым осложнением является нефротоксичность. Для снижения её риска обязательно проведение гидратации и поддержание диуреза 100–200 мл/ч. Повторное введение не допускается до нормализации функции почек (концентрация креатинина ≤ 130 мкмоль/л, мочевины < 250 мг/л). Петлевые диуретики для форсированного диуреза не рекомендуются.

Ототоксичность. Наблюдается у 31 % пациентов после единичной дозы 50 мг/м². Проявляется шумом и/или потерей слуха в диапазоне высоких частот (4000–8000 Гц), а также возможным снижением разговорной речи. Ототоксичность может быть усилена предшествующим краниальным облучением. Необратимость ототоксичности не установлена. У детей ототоксичность может проявляться более тяжело. До начала терапии и перед введением каждой дозы следует проводить аудиометрию.

Нейротоксичность. Сообщалось о случаях тяжёлой нейропатии, которая может быть необратимой и проявляться парестезиями, арефлексией, нарушениями проприоцепции и вибрационной чувствительности, а также потерей двигательной функции. Пациенты должны периодически осматриваться неврологом. При явных симптомах токсического действия на ЦНС терапию цисплатином следует прекратить. Также сообщалось о вестибулярной токсичности.

Миелосупрессия. Самое низкое содержание лейкоцитов и тромбоцитов наблюдается, как правило, на 18–23-й день после введения; большинство пациентов восстанавливаются к 39-му дню. До нормализации (тромбоциты > 100 × 10⁹/л, лейкоциты > 4,0 × 10⁹/л) повторное введение не рекомендуется.

Реакции гиперчувствительности. При применении цисплатина возможно развитие реакций гиперчувствительности (главным образом во время введения), требующих немедленного прекращения инфузии и назначения эпинефрина, глюкокортикостероидов и антигистаминных препаратов. Описаны перекрёстные реакции, иногда с летальным исходом, со всеми соединениями платины.

Острый лейкоз. В редких случаях при лечении цисплатином и наличии других лейкемогенных факторов развивался острый лейкоз.

Меры безопасности при работе с препаратом. Разводить препарат следует в асептических условиях в специально отведённом помещении. Необходимо принимать меры для предотвращения попадания раствора на кожу и слизистые оболочки (использовать защитную одежду: халат, шапочку, маску, очки, одноразовые перчатки). При попадании на кожу или слизистые — промыть мылом и водой, при попадании в глаза — большим количеством воды. Беременные женщины не должны работать с препаратом.

Взаимодействие с алюминием. Цисплатин химически взаимодействует с алюминием, образуя чёрные преципитаты платины; использование игл и оборудования, содержащего алюминий, категорически не допускается.

Экстравазация. При внутривенном введении цисплатина необходимо тщательно следить за местом инъекции. Специфического лечения при экстравазации не существует.

Мониторинг. До начала, в процессе и после лечения еженедельно контролировать: функцию гемопоэза (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты), функцию почек и печени, концентрацию электролитов в сыворотке крови (кальций, натрий, калий, магний). Проводить аудиометрический контроль перед каждым введением.

Натрий. При назначении пациентам на диете с ограничением натрия учитывать, что в 1 мл концентрата содержится 9–12 мг натрия хлорида.

Контрацепция. Мужчины и женщины детородного возраста должны использовать надёжные методы контрацепции во время и в течение 6 месяцев после окончания терапии.

Учитывая, что при применении цисплатина у пациентов могут возникнуть головокружение, нарушение зрения и цветовосприятия, на время введения препарата пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами и выполнения других работ, требующих концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.