Цефтаролина фосамил (Ceftaroline fosamil)

Антибиотик класса цефалоспоринов V поколения с широким спектром активности в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.

Механизм действия

В исследованиях in vitro показано бактерицидное действие цефтаролина, обусловленное ингибированием биосинтеза клеточной стенки бактерий за счет связывания с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ). Цефтаролин проявляет бактерицидную активность в отношении метициллин-резистентного Staphylococcus aureus (MRSA) и в отношении пенициллин-нечувствительного Streptococcus pneumoniae (PNSP) в связи с его высоким сродством к измененным ПСБ этих микроорганизмов. Пролекарство цефтаролина фосамил после внутривенного введения быстро превращается фосфатазами в активный цефтаролин.

Механизм резистентности

Цефтаролин не активен в отношении штаммов Enterobacterales, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС) семейств TEM, SHV или CTX-M, сериновые карбапенемазы (такие как KPC), металло-бета-лактамазы класса B или класса C (цефалоспориназы AmpC). Резистентность также может быть связана с нарушением проницаемости клеточной стенки бактерий или с активным выведением антибиотика (эффлюкс). Микроорганизм может обладать одним или несколькими механизмами резистентности.

Перекрестная резистентность

Несмотря на возможное развитие перекрестной резистентности, некоторые штаммы, резистентные к другим цефалоспоринам, могут быть чувствительны к цефтаролину.

Микроорганизмы с природной резистентностью: Chlamydophila spp., Legionella spp., Mycoplasma spp., Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa.

Клиническая эффективность при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей

Грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (включая метициллин-резистентные штаммы), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, группа Streptococcus anginosus (включает S. anginosus, S. intermedius и S. constellatus), Streptococcus dysgalactiae.

Грамотрицательные микроорганизмы: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii.

Клиническая эффективность при внебольничной пневмонии

Грамположительные микроорганизмы: Streptococcus pneumoniae (включая случаи, сопровождающиеся бактериемией), Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительные штаммы). Грамотрицательные микроорганизмы: Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae.

Эффективность при вторичной бактериемии

Ограниченное количество пациентов с вторичной бактериемией было включено в клинические исследования. Частота клинического излечения у пациентов с вторичной бактериемией составила 76,4 % в группе цефтаролина фосамила и 77,3 % в группе сравнения.

Эффективность в отношении других значимых патогенных микроорганизмов

Клиническая эффективность не установлена, in vitro - чувствительны: грамположительные анаэробы - Peptostreptococcus spp.; грамотрицательные анаэробы - Fusobacterium spp.

Фармакокинетико-фармакодинамическая зависимость

Антимикробная активность цефтаролина, так же как и других бета-лактамных антибиотиков, лучше всего коррелирует с интервалом времени, в течение которого концентрация препарата остается выше МПК инфицирующего микроорганизма (%T > МПК).

Пограничные значения МПК (EUCAST):

- Staphylococcus aureus (оИКМТ): чувствительные ≤ 1 мг/л, резистентные > 2 мг/л;

- Staphylococcus aureus (пневмония): чувствительные ≤ 1 мг/л, резистентные > 1 мг/л;

- Streptococcus pneumoniae: чувствительные ≤ 0,25 мг/л, резистентные > 0,25 мг/л;

- Haemophilus influenzae: чувствительные ≤ 0,03 мг/л, резистентные > 0,03 мг/л;

- Энтеробактерии: чувствительные ≤ 0,5 мг/л, резистентные > 0,5 мг/л.

Всасывание

Максимальная концентрация (C_max) и площадь под кривой "концентрация–время" (AUC) цефтаролина увеличиваются почти пропорционально дозе при однократном введении в диапазоне доз от 50 до 1000 мг. Не наблюдалось заметной кумуляции цефтаролина после многократного внутривенного введения в дозе 600 мг в течение 60 минут каждые 12 часов в течение 14 дней здоровым добровольцам с нормальной функцией почек. Среднее значение C_max цефтаролина составило 32,5 мг/л при продолжительности инфузии 5 минут и 17,4 мг/л при продолжительности инфузии 60 минут. Время достижения C_max составило 5 минут после окончания инфузии для обеих продолжительностей.

Распределение

Степень связывания цефтаролина с белками плазмы низкая (примерно 20 %); цефтаролин не проникает в эритроциты. Медиана объема распределения в равновесном состоянии у здоровых взрослых мужчин после однократного внутривенного введения 600 мг цефтаролина фосамила, меченного изотопом, составила 20,3 л - примерно как объем внеклеточной жидкости.

Биотрансформация

В плазме крови под действием фосфатаз пролекарство цефтаролина фосамил быстро преобразуется в активный цефтаролин; концентрации пролекарства определяются в плазме преимущественно во время внутривенной инфузии. При гидролизе бета-лактамного кольца цефтаролина образуется микробиологически неактивный метаболит цефтаролин М-1. Соотношение средних значений AUC цефтаролина М-1 к цефтаролину в плазме крови после однократного внутривенного введения 600 мг цефтаролина фосамила составляет примерно 20-30 %. Метаболизм цефтаролина протекает без участия изоферментов системы цитохрома P450.

Элиминация

Цефтаролин выводится преимущественно почками. Почечный клиренс цефтаролина примерно равен или немного ниже скорости клубочковой фильтрации; активная секреция не способствует почечной элиминации цефтаролина. Средний период полувыведения у здоровых взрослых людей составляет примерно 2,5 часа. После однократного внутривенного введения 600 мг цефтаролина фосамила примерно 88 % радиоактивности обнаруживалось в моче и 6 % - в фекалиях. Цефтаролин выводится при гемодиализе: в течение 4-часового периода диализа примерно 74 % полученной дозы выводилось с диализатом.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. После однократной внутривенной инфузии 600 мг в течение 60 минут C_max цефтаролина в плазме была сопоставимой у пациентов с нормальной (28,4 ± 6,9 мкг/мл), лёгкой (28,2 ± 5,4 мкг/мл) и умеренной (30,8 ± 4,9 мкг/мл) степенью нарушения функции почек. AUC цефтаролина увеличивалась пропорционально степени нарушения функции почек: 75,6 ± 9,7 мкг·ч/мл (норма), 92,3 ± 25,3 мкг·ч/мл (лёгкое нарушение), 114,8 ± 14,1 мкг·ч/мл (умеренное нарушение). Коррекция дозы требуется при КК ≤ 50 мл/мин.

Печеночная недостаточность. Исследования фармакокинетики у пациентов с нарушением функции печени не проводились. Так как цефтаролин не подвергается значимому печеночному метаболизму, нарушение функции печени не ожидается существенно влиять на системный клиренс; коррекция дозы не требуется.

Пожилые пациенты (≥ 65 лет). Параметры фармакокинетики схожи с молодыми пациентами (18-45 лет). Небольшое увеличение AUC (на 33 %) обусловлено возрастными изменениями функции почек. При КК > 50 мл/мин коррекция дозы не требуется.

Пол и раса. Параметры фармакокинетики схожи у мужчин и женщин, а также у пациентов разных этнических групп. Коррекция дозы не требуется.

Дети. Новорожденным, младенцам, детям и подросткам с массой тела менее 33 кг требуется коррекция дозы (расчет по массе тела). Рекомендации для детей основаны на результатах фармакокинетического моделирования.

• Повышенная чувствительность к цефтаролина фосамилу и цефалоспоринам.
• Тяжелые реакции повышенной чувствительности немедленного типа (например, анафилактическая реакция) на любое другое антибактериальное средство, имеющее бета-лактамную структуру (например, пенициллины или карбапенемы).

• Пациенты с гиперчувствительностью к цефалоспоринам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам в анамнезе.
• Пациенты с судорожным синдромом в анамнезе.
• Взрослые пациенты с внебольничной пневмонией с иммунодефицитом, тяжелым сепсисом/септическим шоком, тяжелой фоновой болезнью легких, V классом риска по шкале PORT, ВП, требующей ИВЛ на момент постановки диагноза, ВП, вызванной MRSA.
• Взрослые пациенты с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей с иммунодефицитом, тяжелым сепсисом/септическим шоком, некротическим фасциитом, периректальным абсцессом, ожогами третьей степени и обширными ожогами.
• Пациенты с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей, вызванными S. aureus с МПК к цефтаролину > 1 мг/л.
• Пациенты с умеренным нарушением функции почек.
• Дети в возрасте до 2 месяцев.
• Дети в возрасте до 2 лет с нарушением функции почек умеренной/тяжелой степени и терминальной стадией почечной недостаточности.

Рекомендации по FDA - категория В.

Беременность

Клинические данные о применении цефтаролина фосамила у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных не выявили неблагоприятного воздействия на беременность, роды или послеродовое развитие [2]; вместе с тем [1] указывает, что у крыс при дозах ниже наблюдаемых клинических значений наблюдались незначительные изменения в массе эмбрионов и замедление оссификации межтеменной кости, а у беременных кроликов при клинических уровнях воздействия отмечалось повышение частоты искривления рожков подъязычной кости. Цефтаролина фосамил не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Лактация

Данные о проникновении цефтаролина в грудное молоко отсутствуют. Однако в связи с тем, что многие бета-лактамные антибиотики выделяются с грудным молоком, в случае необходимости терапии цефтаролина фосамилом рекомендуется прекращение грудного вскармливания.

Исследования на животных не выявили неблагоприятного воздействия цефтаролина фосамила на фертильность (при уровнях воздействия, в 5 раз превышающих клинические значения у крыс, нежелательных эффектов на фертильность или постнатальное развитие не наблюдалось).

Клинические данные о влиянии цефтаролина фосамила на фертильность у человека отсутствуют.

Вводят внутривенно инфузионно. Продолжительность терапии устанавливается в зависимости от типа и тяжести инфекции, ответа пациента на терапию.

При применении препарата необходимо руководствоваться официальными рекомендациями по надлежащему использованию антибактериальных препаратов.

Взрослые с нормальной функцией почек (КК > 50 мл/мин)

Стандартная доза:

- Осложненные инфекции кожи и мягких тканей (оИКМТ): 600 мг каждые 12 ч в виде инфузии продолжительностью 5-60 мин; рекомендуемая длительность лечения - 5-14 дней.

- Внебольничная пневмония (ВП): 600 мг каждые 12 ч в виде инфузии продолжительностью 5-60 мин; рекомендуемая длительность лечения - 5-7 дней.

Примечание: для пациентов с КК, превышающим нормальные значения, получающих стандартную дозу, может быть предпочтительна длительность инфузии 60 минут.

Высокая доза (для оИКМТ, вызванных S. aureus с МПК цефтаролина = 2 мг/л или 4 мг/л):

- 600 мг каждые 8 ч в виде инфузии продолжительностью 120 мин; рекомендуемая длительность лечения - 5-14 дней.

Примечание: рекомендации по длительности инфузии менее 60 мин и применению высоких доз основаны только на результатах ФК/ФД-анализов. Для лечения инфекций, вызванных S. aureus, для которого МПК цефтаролина ≤ 1 мг/л, рекомендуется стандартная доза. Не применять при МПК > 4 мг/л.

Взрослые с нарушением функции почек (КК ≤ 50 мл/мин)

Стандартная доза

Высокая доза (оИКМТ, S. aureus МПК = 2 мг/л или 4 мг/л)

КК рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта для взрослых. Препарат вводится после выполнения гемодиализа в дни гемодиализа.

Особые группы

Пожилые пациенты: при КК > 50 мл/мин коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции печени: коррекция дозы не требуется.

Пациенты детского возраста с нормальной функцией почек (КК > 50 мл/мин)

Стандартная доза

Высокая доза (оИКМТ, S. aureus МПК = 2 мг/л или 4 мг/л)

КК рассчитывается по формуле Шварца (мл/мин/1,73 м²) для пациентов детского возраста.

Пациенты детского возраста с нарушением функции почек (КК ≤ 50 мл/мин)

Стандартная доза

Высокая доза (оИКМТ, S. aureus МПК = 2 мг/л или 4 мг/л)

Недостаточно данных, позволяющих рекомендовать коррекцию дозы при терминальной стадии почечной недостаточности у подростков от 12 до 18 лет с массой тела < 33 кг и детей от 2 до 12 лет. Недостаточно данных для детей < 2 лет с умеренным или тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями (≥ 3 % из ~3242 пациентов в клинических исследованиях) были диарея, головная боль, тошнота и зуд, обычно легкой или умеренной степени тяжести. Более высокая частота кожной сыпи у пациентов монголоидной расы, получавших высокую дозу (18,5 % при режиме 600 мг каждые 8 ч).

Классификация частот: очень часто ≥ 1/10; часто ≥ 1/100 и < 1/10; нечасто ≥ 1/1000 и < 1/100; редко ≥ 1/10 000 и < 1/1000; очень редко < 1/10 000; частота неизвестна - не может быть установлена по имеющимся данным.

¹ См. раздел Особые указания.

² См. раздел Противопоказания.

* Нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационных исследований.

Симптомы

Ограниченные данные по пациентам, получавшим цефтаролина фосамил в дозах, превышавших рекомендуемые, показывают нежелательные реакции, аналогичные наблюдавшимся у пациентов, получавших препарат в рекомендуемых дозах. Относительные передозировки могли возникать у пациентов с умеренным нарушением функции почек.

Лечение

При передозировке необходимо следовать стандартной медицинской практике. Цефтаролин можно удалить с помощью гемодиализа: в течение 4-часового периода диализа приблизительно 74 % полученной дозы выводилось с диализатом.

Клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия с цефтаролином не проводились.

Препараты, метаболизируемые системой цитохрома P450

Цефтаролин in vitro не ингибировал CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 и не индуцировал CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5. Цефтаролин не метаболизируется цитохромами P450.

Рекомендация: взаимодействие маловероятно; специального мониторинга не требуется.

Ингибиторы и индукторы изоферментов CYP450

Поскольку цефтаролин не является субстратом CYP450, влияние индукторов и ингибиторов CYP450 на фармакокинетику цефтаролина маловероятно.

Рекомендация: коррекции дозы не требуется.

Субстраты транспортера P-gp (например, дигоксин)

Цефтаролин in vitro не переносится эффлюксными транспортёрами P-gp или BCRP и не ингибирует P-gp.

Рекомендация: взаимодействие с субстратами P-gp (например, дигоксином) не ожидается.

Ингибиторы активной почечной секреции (пробенецид и др.); субстраты транспортеров OCT2, OAT1, OAT3

Цефтаролин in vitro не является субстратом и не ингибировал транспортеры ОСТ2, ОАТ1, ОАТ3 в почках.

Рекомендация: взаимодействие маловероятно.

BCRP-субстраты

Цефтаролин является слабым ингибитором BCRP, однако данный эффект не имеет клинической значимости.

Рекомендация: специального мониторинга не требуется.

Другие антибактериальные препараты (амикацин, азитромицин, азтреонам, даптомицин, левофлоксацин, линезолид, меропенем, тигециклин, ванкомицин)

Тесты in vitro не выявили антагонизма при совместном применении цефтаролина с указанными антибактериальными препаратами.

Рекомендация: комбинация допустима; клинических данных по взаимодействию нет.

Реакции гиперчувствительности

Как и при применении всех бета-лактамных антибиотиков, возможно развитие серьезных реакций гиперчувствительности (иногда с летальным исходом). Перед началом терапии следует тщательно изучить данные пациента на предмет реакций гиперчувствительности к бета-лактамным антибиотикам. При развитии тяжелой аллергической реакции или SCAR необходимо прекратить введение препарата и принять соответствующие меры.

Тяжелые кожные нежелательные реакции (SCAR)

При применении бета-лактамных антибиотиков, включая цефалоспорины, зарегистрированы: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром, AGEP.

Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile

При применении антибактериальных препаратов, в том числе цефтаролина фосамила, возможно развитие антибиотикоассоциированного колита и псевдомембранозного колита, варьирующих по тяжести от легких до угрожающих жизни форм. Следует принимать во внимание возможность развития колита при возникновении диареи на фоне терапии. В этом случае необходимо прекратить терапию, проводить поддерживающие мероприятия и назначить специфическое лечение инфекции C. difficile.

Судорожный синдром

В исследованиях токсичности судороги наблюдались при дозах, превышающих C_max в 7-25 раз. Опыт применения у пациентов с судорожным синдромом в анамнезе ограничен; следует соблюдать осторожность.

Прямой антиглобулиновый тест (проба Кумбса)

Положительный прямой антиглобулиновый тест (ПАТ) может быть получен на фоне применения цефалоспоринов. Частота положительного ПАТ у пациентов, получавших 600 мг каждые 12 ч (инфузия 60 мин), составила 11,2 % в 5 объединённых исследованиях фазы 3; у получавших 600 мг каждые 8 ч (инфузия 120 мин) - 32,3 %. Ни у одного пациента с положительным ПАТ не выявлены признаки гемолиза. Возможность гемолитической анемии нельзя исключить; необходимо учитывать у пациентов с анемией, возникшей во время или после применения препарата.

Нечувствительные микроорганизмы

При применении цефтаролина фосамила, как и других антибиотиков, может развиться суперинфекция.

Ограниченность клинических данных

Эффективность при вторичной бактериемии у взрослых продемонстрирована на ограниченных данных. Отсутствует опыт применения при ВП у пациентов с иммунодефицитом с тяжёлым сепсисом/септическим шоком, тяжелой фоновой болезнью легких, V классом риска PORT, ВП требующей ИВЛ, ВП вызванной MRSA. Нет опыта лечения оИКМТ у пациентов с иммунодефицитом, тяжелым сепсисом/септическим шоком, некротическим фасциитом, периректальным абсцессом, ожогами III степени. Ограничен опыт при инфекциях диабетической стопы.

Коррекция дозы при почечной недостаточности

Необходима при КК ≤ 50 мл/мин; КК следует тщательно контролировать.

Применение у пациентов детского возраста

Рекомендуемые дозы для детей основаны на ФК-моделировании. Нет данных по коррекции дозы у детей < 2 лет с умеренным/тяжелым нарушением функции почек и терминальной стадией почечной недостаточности, а также у подростков 12-18 лет (масса < 33 кг) и детей 2-12 лет с терминальной стадией почечной недостаточности.

Специальных исследований по изучению влияния на способность управлять транспортными средствами не проводилось. Во время терапии могут возникать нежелательные реакции (например, головокружение), поэтому следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении указанных нежелательных реакций следует воздержаться от выполнения данных видов деятельности.