Целекоксиб (Celecoxib)

Механизм действия. Целекоксиб обладает противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим действием, блокируя образование воспалительных простагландинов (Pg) в основном за счет ингибирования циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Индукция ЦОГ-2 происходит в ответ на воспаление и приводит к синтезу и накоплению простагландинов, в особенности простагландина Е₂, при этом происходит усиление проявлений воспаления (отек и боль). В терапевтических дозах у человека целекоксиб значимо не ингибирует циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1) и не оказывает влияния на простагландины, синтезируемые в результате активации ЦОГ-1, а также не оказывает влияния на нормальные физиологические процессы, связанные с ЦОГ-1 и протекающие в тканях, и прежде всего в тканях желудка, кишечника и тромбоцитах [1,2,3].

Влияние на функцию тромбоцитов. Целекоксиб обладает слабым действием на функцию тромбоцитов и не влияет на антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты, принимаемой в низких дозах; он не может рассматриваться как замена ацетилсалициловой кислоты, применяемой для профилактики тромбоэмболических осложнений и сердечно-сосудистых заболеваний [1,2,3]. Влияние на функцию почек. Целекоксиб снижает выведение с почками PgE₂ и 6-кето-PgF₁ (метаболита простациклина), но не влияет на сывороточный тромбоксан В₂ и выведение с почками 11-дегидро-тромбоксана В₂, метаболита тромбоксана (оба — продукты ЦОГ-1). Целекоксиб не вызывает снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у пожилых пациентов и лиц с хронической почечной недостаточностью, транзиторно снижает выведение натрия. У пациентов с артритом наблюдаемая частота развития периферических отеков, артериальной гипертензии и сердечной недостаточности сравнима с таковой на фоне приема неселективных ингибиторов ЦОГ, которые обладают ингибирующей активностью в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Наиболее выражен данный эффект был у пациентов, получающих терапию диуретиками. Тем не менее не отмечалось увеличения частоты случаев повышения артериального давления и развития сердечной недостаточности, а периферические отеки были легкой степени тяжести и проходили самостоятельно [1,2,3]. Клиническая эффективность: остеоартрит. Применение целекоксиба было ассоциировано со значительным уменьшением боли в суставах по сравнению с плацебо. Эффективность целекоксиба в отношении купирования симптомов остеоартрита (ОА) коленного и тазобедренного суставов в течение 12 недель оценивалась в плацебо-контролируемых исследованиях и в исследованиях с активным контролем с участием 4200 пациентов. Лечение целекоксибом в дозе 100 мг два раза в день или 200 мг один раз в день приводило к улучшению состояния суставов по суммарному показателю индекса WOMAC (Western Ontario and McMaster University Osteoarthritis Index). В трех 12-недельных исследованиях целекоксиб в дозах 100 мг два раза в день или 200 мг два раза в день в течение 24–48 часов после начала приема препарата продемонстрировал достоверное снижение боли, возникающей на фоне обострения ОА. Эффективность целекоксиба в дозах 100 мг два раза в день или 200 мг два раза в день аналогична эффективности напроксена в дозе 500 мг два раза в день. Прием целекоксиба в дозировке 200 мг два раза в день не давал дополнительного эффекта по сравнению с приемом 100 мг два раза в день. Общая суточная доза 200 мг одинаково эффективна как при приеме 100 мг два раза в день, так и при приеме 200 мг один раз в день [1,3]. Клиническая эффективность: ревматоидный артрит. Применение целекоксиба приводило к значительному снижению болезненности и припухлости суставов по сравнению с плацебо. Эффективность целекоксиба в отношении купирования симптомов ревматоидного артрита (РА) в течение 24 недель оценивалась в плацебо-контролируемых исследованиях и в исследованиях с активным контролем с участием 2100 пациентов. Целекоксиб оказался эффективнее плацебо в отношении достижения ответа по индексу ACR20 (American College of Rheumatology 20% improvement criteria). Целекоксиб в дозе 100 мг два раза в день и 200 мг два раза в день демонстрировал сопоставимую эффективность, сравнимую с эффективностью напроксена в дозе 500 мг два раза в день. У некоторых пациентов прием препарата в дозе 200 мг два раза в день оказался более эффективным. Прием препарата в дозе 400 мг два раза в день не давал дополнительного эффекта, превышающего тот, который наблюдался при приеме от 100 до 200 мг два раза в день [1,3]. Клиническая эффективность: анкилозирующий спондилоартрит. Эффективность целекоксиба в отношении купирования симптомов анкилозирующего спондилита (АС) в течение 6 и 12 недель оценивалась в плацебо-контролируемых исследованиях и в исследованиях с активным контролем (напроксен или кетопрофен). Эффективность целекоксиба в дозах 100 мг два раза в день, 200 мг один раз в день и 400 мг один раз в день статистически значимо превосходила эффективность плацебо по трем основным показателям эффективности: оценке общей интенсивности боли (по визуально-аналоговой шкале), общей активности заболевания (по визуально-аналоговой шкале) и функциональных нарушений (по индексу BASFI, Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index). В 12-недельном исследовании не было показано различий в эффективности между дозами 200 мг и 400 мг по сравнению с исходными показателями, однако ответ на терапию в группе пациентов, получающих целекоксиб в дозе 400 мг, регистрировался чаще по сравнению с пациентами, получающими 200 мг препарата (53 % против 44 % соответственно) по критериям ASAS 20 (Assessment of Spondylo Arthritis international Society) [1,3]. Клиническая эффективность: болевой синдром и первичная дисменорея. В моделях анестезии после операций на полости рта, ортопедических операций и первичной дисменореи было показано, что целекоксиб облегчает боль, которая пациентами оценивалась как умеренная или тяжелая. Однократный прием дозы целекоксиба обеспечивал облегчение боли в течение 60 минут [1,3]. Сердечно-сосудистая безопасность. Безопасность применения целекоксиба в отношении сердечно-сосудистой системы оценивалась в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых трехлетних исследованиях с участием пациентов со спорадическими аденоматозными полипами: APC (профилактика аденомы целекоксибом) и PreSAP (профилактика спонтанных аденоматозных полипов). В исследовании APC наблюдалось дозозависимое увеличение риска наступления события комбинированной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистого заболевания, инфаркт миокарда или инсульт): соотношение рисков 3,4 (95 % доверительный интервал [ДИ] 1,4–8,5) при приеме 400 мг два раза в сутки и 2,8 (95 % ДИ 1,1–7,2) при приеме 200 мг два раза в сутки по сравнению с плацебо; суммарный коэффициент риска за 3 года составил 3,0 % (20/671), 2,5 % (17/685) и 0,9 % (6/679) соответственно. Более высокая частота событий в группах активного лечения была ассоциирована главным образом с инфарктом миокарда. В исследовании PreSAP отношение рисков составило 1,2 (95 % ДИ 0,6–2,4) при приеме 400 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо; суммарный коэффициент риска за 3 года — 2,3 % (21/933) против 1,9 % (12/628) [1,3]. Гастроинтестинальная безопасность. Мета-анализ 31 рандомизированного контролируемого исследования с участием 39 605 пациентов с ОА (n = 25 903), РА (n = 3232) или любым из этих состояний (n = 10 470) показал, что частота регистрации активных язвенных дефектов и язвенных кровотечений при приеме целекоксиба в общей суточной дозе от 200 мг до 400 мг составила 0,2 % по сравнению с 0,6 % при приеме других НПВП (отношение рисков 0,35; 95 % ДИ 0,22–0,56). В долгосрочном исследовании CLASS у пациентов с ОА (n = 5800) и РА (n = 2200) различия в частоте возникновения осложнений язвенных дефектов между целекоксибом в дозе 400 мг два раза в день и комбинированной группой ибупрофена и диклофенака не были статистически значимыми; у пациентов, получавших целекоксиб и сопутствующую терапию ацетилсалициловой кислотой в низких дозах, частота осложнений язв была в 4 раза выше (1,12) по сравнению с теми, кто ее не получал (0,32) [1,3]. Мета-анализ сердечно-сосудистой безопасности при долгосрочном применении. Мета-анализ 39 завершенных клинических исследований продолжительностью до 65 недель с участием 41 077 пациентов показал, что частота событий комбинированной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистого заболевания, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт) была сходной в группе целекоксиба (0,96 событий/100 пациенто-лет) и в группе неселективных НПВП (1,12 событий/100 пациенто-лет; отношение рисков 0,90; 95 % ДИ 0,60–1,33). Применение ацетилсалициловой кислоты (≤ 325 мг) не оказывало влияния на безопасность терапии [1,3].

Всасывание. Фармакокинетика целекоксиба была оценена примерно у 1500 человек. При приеме натощак целекоксиб хорошо всасывается, достигая максимальной концентрации (C_max) в плазме крови примерно через 2–3 часа. C_max в плазме крови после приема 200 мг — 705 нг/мл. Абсолютная биодоступность препарата не исследовалась. C_max и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация — время» (AUC) приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз до 200 мг 2 раза в сутки; при применении целекоксиба в более высоких дозах степень повышения C_max и AUC происходит менее пропорционально [1,2,3].

Распределение. Связь с белками плазмы крови не зависит от концентрации и составляет около 97 %, целекоксиб не связывается с эритроцитами крови. Целекоксиб проникает через гематоэнцефалический барьер. Средний объем распределения в равновесном состоянии равен примерно 500 л/70 кг у молодых здоровых взрослых пациентов, что указывает на широкое распределение целекоксиба в тканях [1,2,3].

Биотрансформация. Целекоксиб метаболизируется в печени путем гидроксилирования, окисления и частично глюкуронирования. Метаболизм в основном протекает с участием цитохрома Р450 CYP2C9. Метаболиты, обнаруживаемые в крови, фармакологически не активны в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Активность цитохрома Р450 CYP2C9 снижена у лиц с генетическим полиморфизмом, таким как гомозиготный по CYP2C9*3 полиморфизм, который ведет к уменьшению эффективности энзимов [1,2,3].

Элиминация. Целекоксиб выводится через кишечник и почки в виде метаболитов (57 % и 27 % соответственно), менее 1 % принятой дозы — в неизмененном виде. При повторном применении период полувыведения составляет 8–12 часов, а клиренс — около 500 мл/мин. При повторном применении равновесные концентрации в плазме крови достигаются к 5-му дню. Вариабельность основных фармакокинетических параметров (AUC, C_max, период полувыведения) составляет около 30 % [1,2,3].

Влияние приема пищи. Прием с пищей (пища с высоким содержанием жира) задерживает всасывание целекоксиба, что приводит к увеличению времени достижения максимальной концентрации (T_max) примерно на 4 часа и увеличивает биодоступность примерно на 20 % [1,2,3]. Как при приеме целекоксиба в виде неповрежденной капсулы, так и при смешивании содержимого капсулы с яблочным пюре у здоровых взрослых добровольцев AUC целекоксиба не изменяется; не наблюдалось существенных изменений в C_max, T_max или периоде полувыведения препарата после приема содержимого капсулы с яблочным пюре [1,3].

Особые группы. Почечная недостаточность. У пожилых пациентов со снижением СКФ > 65 мл/мин/1,73 м² , связанным с возрастными изменениями, и у пациентов с СКФ, равной 35–60 мл/мин/1,73 м², фармакокинетика целекоксиба не изменяется. Не обнаруживается значительной связи между содержанием сывороточного креатинина (или клиренсом креатинина) и клиренсом целекоксиба. Предполагается, что наличие тяжелой степени почечной недостаточности не влияет на клиренс целекоксиба, поскольку основной путь его выведения — превращение в печени в неактивные метаболиты [1,2,3]. Печеночная недостаточность. Концентрации целекоксиба в плазме крови у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) незначительно изменяются; у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) концентрация целекоксиба в плазме крови может увеличиваться почти в 2 раза [1,2,3]. Лица пожилого возраста. У пациентов старше 65 лет отмечается увеличение в 1,5–2 раза средних значений C_max и AUC целекоксиба, что в большей степени обусловлено изменением массы тела, а не возрастом; по той же причине у пожилых женщин обычно отмечается более высокая концентрация препарата в плазме крови, чем у пожилых мужчин [1,2,3]. Раса. У представителей негроидной расы AUC целекоксиба примерно на 40 % выше, чем у европейцев; причины и клиническое значение этого факта не известны [1,2,3].

• Симптоматическое лечение остеоартроза (остеоартрита) (Капсулы 100 мг, 200 мг, 400 мг [1,2,3])
• Симптоматическое лечение ревматоидного артрита (Капсулы 100 мг, 200 мг, 400 мг [1,2,3])
• Симптоматическое лечение анкилозирующего спондилита (Капсулы 100 мг, 200 мг, 400 мг [1,2,3])
• Болевой синдром (боли в спине, костно-мышечные, послеоперационные и другие виды боли) (Капсулы 100 мг, 200 мг, 400 мг [1,2,3])
• Лечение первичной дисменореи (Капсулы 100 мг, 200 мг, 400 мг [1,2,3])

• Гиперчувствительность к целекоксибу.
• Известная повышенная чувствительность к сульфонамидам.
• Полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП, включая другие ингибиторы ЦОГ-2 (в том числе в анамнезе).
• Период после проведения операции аортокоронарного шунтирования.
• Активные эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки, или язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, или желудочно-кишечное кровотечение.
• Воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) в фазе обострения.
• Хроническая сердечная недостаточность (II–IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]).
• Клинически подтвержденная ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий и цереброваскулярные заболевания в выраженной стадии.
• Геморрагический инсульт.
• Субарахноидальное кровоизлияние.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Тяжелая печеночная недостаточность (опыт применения отсутствует).
• Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), прогрессирующие заболевания почек, подтвержденная гиперкалиемия (опыт применения отсутствует).
• Возраст до 18 лет (опыт применения отсутствует).

• Заболевания желудочно-кишечного тракта (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, болезнь Крона, кровотечения в анамнезе).
• Наличие инфекции Helicobacter pylori.
• Одновременное применение с антикоагулянтами (варфарин).
• Одновременное применение с антиагрегантами (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел).
• Одновременное применение с пероральными глюкокортикостероидами (преднизолон).
• Одновременное применение с диуретиками.
• Одновременное применение с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин).
• Одновременное применение с дигоксином.
• Одновременное применение с ингибиторами изофермента CYP2C9.
• Задержка жидкости и отеки.
• Нарушения функции печени средней степени тяжести, заболевания печени в анамнезе, печеночная порфирия.
• Хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина 30–60 мл/мин).
• Значительное снижение объема циркулирующей крови (в том числе после хирургического вмешательства).
• Заболевания сердечно-сосудистой системы, в том числе ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия.
• Цереброваскулярные заболевания.
• Дислипидемия/гиперлипидемия.
• Сахарный диабет.
• Заболевания периферических артерий.
• Пациенты, которые являются медленными метаболизаторами изофермента CYP2C9 или имеется подозрение на такое состояние.
• Длительное применение НПВП.
• Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше), в том числе получающие диуретики, ослабленные пациенты с низкой массой тела.
• Курение.
• Туберкулез.
• Алкоголизм.
• Тяжелые соматические заболевания.

Беременность. Применение целекоксиба противопоказано во время беременности. Отсутствуют достаточные данные по применению целекоксиба у беременных женщин. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Потенциальный риск применения целекоксиба во время беременности не установлен, но не может быть исключен. Целекоксиб, как и другие препараты, относящиеся к группе ингибиторов синтеза простагландинов, при приеме во время беременности может вызывать слабость сокращений матки и преждевременное закрытие артериального протока. Ингибирование синтеза простагландинов может отрицательно сказаться на беременности: данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о повышенном риске самопроизвольного прерывания беременности после применения ингибиторов синтеза простагландинов на ранних сроках беременности; у животных введение ингибиторов синтеза простагландинов приводит к увеличению частоты прерывания беременности до и после имплантации [1,3]. При применении во II–III триместре беременности НПВП могут спровоцировать нарушение функции почек у плода, что может привести к уменьшению объема амниотической жидкости или в тяжелых случаях к маловодию. Данные явления могут возникать вскоре после начала лечения и обычно обратимы; необходимо проводить тщательный мониторинг объема околоплодных вод у беременных женщин, принимающих целекоксиб [2]. В соответствии с механизмом действия, при применении НПВП, включая целекоксиб, у некоторых женщин возможно развитие изменений в яичниках, что может стать причиной осложнений во время беременности [2].

Период грудного вскармливания. Прием целекоксиба противопоказан в период грудного вскармливания в связи с возможным развитием нежелательных реакций у вскармливаемого ребенка. Исследования на крысах показали, что целекоксиб проникает в грудное молоко в концентрациях, сопоставимых с концентрациями в плазме. При назначении целекоксиба кормящим женщинам было показано, что препарат проникает в грудное молоко в очень низких концентрациях [1,3]. Принимая во внимание потенциальную возможность развития побочных эффектов от целекоксиба у вскармливаемого ребенка, следует оценить целесообразность отмены либо грудного вскармливания, либо приема целекоксиба, учитывая важность приема препарата для матери [2].

Исходя из механизма действия, применение НПВП, в том числе и целекоксиба, может отсрочить или предотвратить разрыв фолликулов в яичниках, что может быть причиной обратимого бесплодия у некоторых женщин. У женщин, испытывающих трудности с зачатием или проходящих обследования на бесплодие, следует рассмотреть возможность отмены НПВП, включая целекоксиб [1,3].

В соответствии с механизмом действия, при применении НПВП, включая целекоксиб, у некоторых женщин возможно развитие изменений в яичниках, что может стать причиной нарушения фертильности. У женщин, которые планируют беременность или проходят обследование по поводу бесплодия, следует рассмотреть вопрос об отмене приема НПВП, включая целекоксиб [2].

Общие положения: поскольку риск возможных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы может возрастать с увеличением дозы и продолжительности приема целекоксиба, его следует применять минимально возможным коротким курсом в минимально эффективной дозе. Максимальная рекомендованная суточная доза при длительном приеме — 400 мг [1,2,3].

Симптоматическое лечение остеоартроза (остеоартрита): рекомендованная доза составляет 200 мг в сутки за 1 или 2 приема [1,2,3].

Симптоматическое лечение ревматоидного артрита: рекомендованная доза составляет 100 или 200 мг 2 раза в сутки [1,2,3].

Симптоматическое лечение анкилозирующего спондилита: рекомендованная доза составляет 200 мг в сутки за 1 или 2 приема. У некоторых пациентов отмечена эффективность применения 400 мг в сутки (за 1 или 2 приема) [1,2,3].

Лечение болевого синдрома: рекомендованная начальная доза составляет 400 мг, с последующим, при необходимости, приемом дополнительной дозы 200 мг в первый день. В последующие дни рекомендованная доза составляет 200 мг 2 раза в сутки, по необходимости [1,2,3].

Лечение первичной дисменореи: рекомендованная начальная доза составляет 400 мг, с последующим, при необходимости, приемом дополнительной дозы 200 мг в первый день. В последующие дни рекомендованная доза составляет 200 мг 2 раза в сутки, по необходимости [1,2,3].

Медленные метаболизаторы изофермента CYP2C9: целекоксиб следует с осторожностью применять у пациентов, являющихся медленными метаболизаторами или с подозрением на такое состояние (на основании данных анамнеза или опыта применения других субстратов CYP2C9). У таких пациентов следует рассмотреть снижение начальной рекомендованной дозы вдвое [1,2,3].

Одновременное применение с флуконазолом: при одновременном применении флуконазола (ингибитор изофермента CYP2C9) и целекоксиба следует снизить начальную рекомендованную дозу вдвое. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с другими ингибиторами изофермента CYP2C9 [1,2,3].

Пациенты пожилого возраста: обычно коррекции дозы не требуется. Однако у пациентов с массой тела меньше 50 кг лечение лучше начинать с минимальной рекомендованной дозы [1,2,3].

Пациенты с нарушением функции печени: у пациентов с легкой степенью тяжести печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) при назначении по показаниям «ревматоидный артрит» и «лечение болевого синдрома» следует снизить начальную рекомендованную дозу вдвое [1,3]; по данным источника [2] снижение начальной дозы вдвое рекомендуется при печеночной недостаточности средней степени тяжести независимо от показания. Опыта применения у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) нет [1,2,3].

Пациенты с нарушением функции почек: у пациентов с легкой и средней степенью тяжести почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. Опыта применения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью нет [1,2,3].

Способ применения: внутрь, не разжевывая, запивая водой, независимо от приема пищи [1,2]. Пациентам, испытывающим трудности с проглатыванием капсул, содержимое капсулы целекоксиба можно добавить в яблочное пюре, рисовую кашу, йогурт или банановое пюре: все содержимое капсулы необходимо аккуратно высыпать в чайную ложку с продуктом комнатной температуры и проглотить, запив водой. Содержимое капсул, смешанное с яблочным пюре, рисовой кашей или йогуртом, может храниться в холодильнике до 6 часов (2–8 °C); содержимое капсулы, смешанное с банановым пюре, не следует хранить в холодильнике [3].

Инфекции и инвазии

Инфекции уха — Нечасто (Капсулы 400 мг [3])

Грибковая инфекция (в основном не системная) — Нечасто (Капсулы 400 мг [3])

Хеликобактерная инфекция — Редко (Капсулы 400 мг [3])

Опоясывающий герпес — Редко (Капсулы 400 мг [3])

Рожа — Редко (Капсулы 400 мг [3])

Раневая инфекция — Редко (Капсулы 400 мг [3])

Гингивит — Редко (Капсулы 400 мг [3])

Лабиринтит — Редко (Капсулы 400 мг [3])

Бактериальная инфекция — Редко (Капсулы 400 мг [3])

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Липома — Нечасто (Капсулы 400 мг [3])

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Нечасто [1,2,3]

Тромбоцитопения — Редко [1,2,3]

Нарушения со стороны иммунной системы

Ангионевротический отек — Редко [1,2,3]

Буллезные высыпания (буллезный дерматит) — Очень редко [1,2,3]

Анафилактические реакции — Очень редко [1,2,3]

Нарушения метаболизма и питания

Гипонатриемия — Редко [1,2,3]

Психические нарушения

Бессонница — Часто [1,2,3]

Беспокойство — Нечасто [1,2,3]

Спутанность сознания (психоз) — Редко [1,2,3]

Галлюцинации — Редко [1,2,3]

Расстройства сна — Нечасто (Капсулы 400 мг [3])

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Часто [1,2,3]

Головная боль — Очень часто (дети) [1,3]

Повышение мышечного тонуса — Нечасто [1,2,3]

Сонливость — Нечасто [1,2,3]

Инфаркт головного мозга — Нечасто (Капсулы 400 мг [3])

Кровоизлияния в головной мозг — Очень редко [1,2,3]

Асептический менингит — Очень редко [1,2,3]

Потеря вкусовых ощущений — Очень редко [1,2,3]

Потеря обоняния — Очень редко [1,2,3]

Нарушения со стороны органа зрения

Нечеткость зрительного восприятия — Нечасто [1,2,3]

Конъюнктивит — Нечасто [1,2,3]

Кровоизлияние в конъюнктиву — Нечасто (Капсулы 400 мг [3])

Плавающие помутнения стекловидного тела — Нечасто (Капсулы 400 мг [3])

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Шум в ушах — Нечасто [1,2,3]

Тугоухость — Нечасто (Капсулы 400 мг [3])

Нарушения со стороны сердца

Периферические отеки — Часто (Капсулы 100 мг, 200 мг, 400 мг [1,3])

Повышение артериального давления, включая утяжеление течения артериальной гипертензии — Часто (Капсулы 100 мг, 200 мг, 400 мг [1,3])

«Приливы» — Нечасто [1,2,3]

Ощущение сердцебиения — Нечасто [1,2,3]

Стенокардия — Нечасто (Капсулы 400 мг [3])

Проявление хронической сердечной недостаточности — Редко [1,2,3]

Аритмия — Редко [1,2,3]

Тахикардия — Редко [1,2,3]

Инфаркт миокарда — Редко [1,2,3]

Ишемический инсульт — Редко [1,2,3]

Нестабильная стенокардия — Редко (Капсулы 400 мг [3])

Недостаточность аортального клапана — Редко (Капсулы 400 мг [3])

Атеросклероз коронарных артерий — Редко (Капсулы 400 мг [3])

Синусовая брадикардия — Редко (Капсулы 400 мг [3])

Гипертрофия желудочка — Редко (Капсулы 400 мг [3])

Нарушения со стороны сосудов

Периферические отеки, повышение артериального давления, включая утяжеление течения артериальной гипертензии — Часто (Капсулы 200 мг [2])

Артериальная гипертензия — Часто (Капсулы 400 мг [3])

Тромбоз глубоких вен — Нечасто (Капсулы 400 мг [3])

Гематома — Нечасто (Капсулы 400 мг [3])

Васкулит — Очень редко [1,2,3]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Бронхит — Часто [1,2,3]

Кашель — Часто [1,2,3]

Синусит — Часто [1,2,3]

Инфекции верхних дыхательных путей — Часто [1,2,3]

Фарингит — Нечасто [1,2,3]

Ринит — Нечасто [1,2,3]

Одышка — Нечасто (Капсулы 400 мг [3])

Дисфония — Редко (Капсулы 400 мг [3])

Тромбоэмболия легочной артерии — Редко [1,2,3]

Пневмонит — Редко [1,2,3]

Астма — Частота неизвестна (дети) [1,3]

Желудочно-кишечные нарушения

Абдоминальная боль — Часто [1,2,3]

Диарея — Часто [1,2,3]

Диспепсия — Часто [1,2,3]

Метеоризм — Часто [1,2,3]

Рвота — Часто [1,2,3]

Заболевания зубов (постэкстракционный луночковый альвеолит) — Нечасто [1,2,3]

Тошнота — Нечасто (Капсулы 400 мг [3])

Дисфагия — Нечасто (Капсулы 400 мг [3])

Синдром раздраженного кишечника — Нечасто (Капсулы 400 мг [3])

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь — Нечасто (Капсулы 400 мг [3])

Дивертикул — Нечасто (Капсулы 400 мг [3])

Язва желудка и двенадцатиперстной кишки — Редко [1,2,3]

Изъязвление пищевода — Редко [1,2,3]

Желудочно-кишечные кровотечения — Редко [1,2,3]

Геморроидальные кровотечения — Редко (Капсулы 400 мг [3])

Частые дефекации — Редко (Капсулы 400 мг [3])

Изъязвления во рту — Редко (Капсулы 400 мг [3])

Стоматит — Редко (Капсулы 400 мг [3])

Перфорация кишечника — Очень редко [1,2,3]

Панкреатит — Очень редко [1,2,3]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности «печеночных» ферментов (в том числе аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы) — Нечасто [1,2,3]

Гепатит — Редко [1,2,3]

Печеночная недостаточность — Очень редко [1,2,3]

Фульминантный гепатит — Очень редко [1,2,3]

Некроз печени — Очень редко [1,2,3]

Холестаз — Очень редко [1,2,3]

Холестатический гепатит — Очень редко [1,2,3]

Желтуха — Очень редко [1,2,3]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожный зуд (в том числе генерализованный) — Часто [1,2,3]

Кожная сыпь — Часто [1,2,3]

Крапивница — Нечасто [1,2,3]

Экхимозы — Нечасто [1,2,3]

Аллергический дерматит — Нечасто (Капсулы 400 мг [3])

Алопеция — Редко [1,2,3]

Реакции фоточувствительности — Редко [1,2,3]

Синдром Стивенса-Джонсона — Очень редко [1,2,3]

Многоформная эритема — Очень редко [1,2,3]

Токсический эпидермальный некролиз — Очень редко [1,2,3]

Лекарственная сыпь в сочетании с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром, синдром гиперчувствительности) — Очень редко [1,2,3]

Острый генерализованный экзантематозный пустулез — Очень редко [1,2,3]

Эксфолиативный дерматит — Очень редко [1,2,3]

Фиксированная лекарственная сыпь, в том числе генерализованная буллезная фиксированная лекарственная сыпь — Частота неизвестна (Капсулы 400 мг [3])

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечные спазмы — Нечасто (Капсулы 400 мг [3])

Синовиальная киста — Редко (Капсулы 400 мг [3])

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Инфекция мочевых путей — Часто [1,2,3]

Мочекаменная болезнь (нефролитиаз) — Нечасто (Капсулы 400 мг [3])

Никтурия — Редко (Капсулы 400 мг [3])

Острая почечная недостаточность — Редко [1,2,3]

Обострение гематурии — Редко (дети) [1,3]

Тубулоинтерстициальный нефрит — Очень редко [1,2,3]

Нефротический синдром — Очень редко [1,2,3]

Болезнь минимальных изменений — Очень редко [1,2,3]

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Вагинальные кровотечения — Нечасто (Капсулы 400 мг [3])

Простатит — Нечасто (Капсулы 400 мг [3])

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы — Нечасто (Капсулы 400 мг [3])

Киста яичника — Редко (Капсулы 400 мг [3])

Симптомы менопаузы — Редко (Капсулы 400 мг [3])

Болезненность молочных желез — Редко (Капсулы 400 мг [3])

Дисменорея — Редко (Капсулы 400 мг [3])

Нарушение менструального цикла — Редко [1,2,3]

Снижение фертильности у женщин — Частота неизвестна [1,2,3]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Гиперчувствительность — Нечасто [1,2,3]

Гриппоподобный синдром — Нечасто [1,2,3]

Случайные травмы — Нечасто [1,2,3]

Отек лица — Нечасто [1,2,3]

Отек — Нечасто (Капсулы 400 мг [3])

Боль в грудной клетке — Нечасто [1,2,3]

Лабораторные и инструментальные данные

Увеличение концентрации креатинина в крови — Нечасто (Капсулы 400 мг [3])

Увеличение концентрации простатспецифического антигена — Нечасто (Капсулы 400 мг [3])

Набор веса — Нечасто (Капсулы 400 мг [3])

Увеличение концентрации калия в крови — Редко (Капсулы 400 мг [3])

Увеличение концентрации натрия в крови — Редко (Капсулы 400 мг [3])

Снижение концентрации тестостерона в крови — Редко (Капсулы 400 мг [3])

Снижение гематокрита — Редко (Капсулы 400 мг [3])

Увеличение концентрации гемоглобина в крови — Редко (Капсулы 400 мг [3])

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Перелом стопы — Редко (Капсулы 400 мг [3])

Перелом нижней конечности — Редко (Капсулы 400 мг [3])

Перелом — Редко (Капсулы 400 мг [3])

Эпикондилит — Редко (Капсулы 400 мг [3])

Разрыв сухожилия — Редко (Капсулы 400 мг [3])

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Клинический опыт передозировки ограничен. У здоровых добровольцев без клинически значимых побочных эффектов применялись однократные дозы до 1200 мг и многократные дозы до 1200 мг в 2 приема в сутки [1,2,3].

Лечение. При подозрении на передозировку необходимо обеспечить проведение соответствующей поддерживающей терапии. Предположительно диализ не является эффективным методом выведения препарата из крови из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови [1,2,3].

Ингибиторы изофермента CYP2C9

Целекоксиб метаболизируется преимущественно в печени посредством цитохрома P450 (CYP) 2C9. Одновременное применение целекоксиба с ингибиторами изофермента CYP2C9 может привести к повышению его концентрации в плазме крови; в таких случаях может понадобиться снижение дозы целекоксиба. При одновременном применении 200 мг флуконазола один раз в сутки отмечается увеличение концентрации целекоксиба в плазме крови в 2 раза; такой эффект связан с угнетением метаболизма целекоксиба флуконазолом через изофермент CYP2C9. Пациентам, принимающим флуконазол, следует снизить рекомендованную дозу целекоксиба вдвое. Пациентам, которые, исходя из анамнестических данных или опыта применения других субстратов CYP2C9, являются слабыми метаболизаторами CYP2C9, следует назначать целекоксиб с осторожностью, поскольку из-за снижения метаболического клиренса у данной категории пациентов могут быть аномально высокие концентрации препарата в плазме крови [1,2,3].

Индукторы изофермента CYP2C9

Одновременное применение целекоксиба с индукторами изофермента CYP2C9, такими как рифампицин, карбамазепин и барбитураты, может привести к снижению его концентрации в плазме крови. В таких случаях может понадобиться повышение дозы целекоксиба [1,2,3].

Субстраты изофермента CYP2D6

В клинических исследованиях фармакокинетики и исследованиях in vitro было показано, что целекоксиб, хотя и не является субстратом изофермента CYP2D6, ингибирует его активность; целекоксиб является умеренным ингибитором изофермента CYP2D6. Одновременное применение целекоксиба в дозе 200 мг в сутки приводило к повышению концентраций декстрометорфана и метопролола (субстраты изофермента CYP2D6) в 2,6 и 1,5 раза соответственно. В связи с этим в период начала терапии целекоксибом следует снизить дозу препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6, а после окончания лечения целекоксибом дозу этих препаратов следует увеличить [1,2,3].

Пероральные антикоагулянты

При одновременном применении НПВП с пероральными антикоагулянтами повышается риск кровотечений. Пероральные антикоагулянты включают варфарин, антикоагулянты кумаринового ряда и пероральные антикоагулянты прямого действия (например, апиксабан, дабигатран и ривароксабан). Сообщалось о серьезных (некоторые из них были фатальными) кровотечениях у пациентов, которые получали сопутствующее лечение варфарином или аналогичными средствами. Поскольку сообщалось об увеличении протромбинового времени (международного нормализованного отношения, МНО), то после начала лечения целекоксибом или изменения его дозы у пациентов, одновременно получающих терапию пероральными антикоагулянтами, должна контролироваться антикоагулянтная активность и/или МНО [1,2,3].

Антиагреганты и ацетилсалициловая кислота в низких дозах

Одновременное применение с антиагрегантами (ацетилсалициловая кислота) является фактором риска развития кровотечения из желудочно-кишечного тракта. Целекоксиб не влияет на антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты, принимаемой в низких дозах; целекоксиб обладает слабым действием на функцию тромбоцитов, поэтому его нельзя рассматривать как замену ацетилсалициловой кислоты, применяемой для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. У пациентов, получавших целекоксиб и сопутствующую терапию ацетилсалициловой кислотой в низких дозах, частота осложнений язв была в 4 раза выше по сравнению с теми, кто ее не получал [1,2,3].

Другие нестероидные противовоспалительные препараты

Следует избегать одновременного применения целекоксиба и НПВП, не содержащих ацетилсалициловую кислоту [1,2,3]. Длительный период терапии НПВП является фактором риска развития кровотечения из желудочно-кишечного тракта [1,2,3].

Глюкокортикостероиды для приема внутрь

Одновременное применение с пероральными глюкокортикостероидами является фактором риска развития кровотечения из желудочно-кишечного тракта. Целекоксиб не может заменить глюкокортикостероиды или применяться в качестве терапии глюкокортикостероидной недостаточности [1,2,3].

Гипотензивные препараты, включая ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина II и бета-адреноблокаторы

Ингибирование синтеза простагландинов может снизить эффект гипотензивных препаратов, в том числе ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и/или блокаторов ангиотензиновых рецепторов, диуретиков и бета-адреноблокаторов. У пожилых пациентов, обезвоженных (в том числе у пациентов, получающих терапию диуретиками) или у пациентов с нарушением функции почек одновременное применение НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, с ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина II и диуретиками может приводить к ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность; обычно данные эффекты обратимы. Следует рассмотреть возможность проведения мониторинга функции почек в начале терапии и периодически во время одновременного применения препаратов. В 28-дневном исследовании у пациентов с артериальной гипертензией 1 и 2 степени, получающих лизиноприл, одновременное применение целекоксиба в дозе 200 мг два раза в сутки не приводило к клинически значимому увеличению среднего систолического или диастолического давления по сравнению с плацебо; при этом среди пациентов, получавших целекоксиб, у 48 % не было отмечено ответа на терапию лизиноприлом против 27 % в группе плацебо [1,2,3].

Диуретики

Известные ранее НПВП у некоторых пациентов могут снижать натрийуретический эффект фуросемида и тиазидов за счет снижения почечного синтеза простагландинов, это следует иметь в виду при применении целекоксиба [1,2,3].

Циклоспорин

Учитывая, что НПВП оказывают влияние на почечный синтез простагландинов, они могут повышать риск развития нефротоксичности при одновременном применении с циклоспорином [1,2,3].

Препараты лития

У здоровых добровольцев отмечалось повышение концентрации лития в плазме крови примерно на 17 % при совместном приеме лития и целекоксиба. Пациенты, получающие терапию литием, должны находиться под тщательным наблюдением при приеме или отмене целекоксиба [1,2,3].

Дигоксин

У здоровых добровольцев НПВП не оказывают влияния на фармакокинетику дигоксина. Тем не менее при одновременном применении дигоксина с индометацином и ибупрофеном у пациентов отмечалось повышение концентрации дигоксина в плазме крови. Информации о взаимодействии целекоксиба и дигоксина нет. Учитывая другие эффекты целекоксиба на сердечно-сосудистую систему, следует с осторожностью принимать его одновременно с дигоксином; в этом случае рекомендуется тщательно контролировать побочные реакции [1,2,3].

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Целекоксиб следует применять с осторожностью при одновременном приеме селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин) [1,2].

Метотрексат

Не отмечалось фармакокинетических клинически значимых взаимодействий между целекоксибом и метотрексатом [1,2,3].

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Кетоконазол (ингибитор изофермента CYP3A4) не оказывает клинически значимого эффекта на метаболизм целекоксиба [1,2,3].

Пероральные контрацептивы

Не отмечалось клинически значимого влияния целекоксиба на фармакокинетику контрацептивной комбинации (1 мг норэтистерона / 35 мкг этинилэстрадиола) [1,2,3].

Антациды и ингибиторы протонного насоса

Не отмечалось клинически значимых взаимодействий между целекоксибом и антацидами (алюминий- и магний-содержащие препараты), а также омепразолом [1,2,3].

Другие препараты

Не отмечалось клинически значимых взаимодействий между целекоксибом и глибенкламидом, фенитоином или толбутамидом [1,2,3].

Влияние на диагностику инфекции. Целекоксиб, учитывая жаропонижающее действие, может снизить диагностическую значимость такого симптома, как лихорадка, и повлиять на диагностику инфекции [1,2,3].

Влияние на сердечно-сосудистую систему. Целекоксиб может увеличивать риск серьезных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, таких как тромбообразование, инфаркт миокарда и инсульт, которые могут привести к летальному исходу. Для всех НПВП характерен риск возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы; риск возникновения этих реакций может возрастать с дозой и длительностью приема препарата. Чтобы снизить риск возникновения этих реакций, целекоксиб следует применять в минимальных эффективных дозах и минимально возможным коротким курсом. Лечащий врач и пациент должны иметь в виду возможность возникновения таких осложнений даже при отсутствии ранее известных симптомов нарушения функции сердечно-сосудистой системы; пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах негативного воздействия на сердечно-сосудистую систему и о мерах, которые следует предпринять в случае их возникновения. Согласно результатам 2 крупных контролируемых клинических исследований применения НПВП (селективных ингибиторов ЦОГ-2) для лечения болевого синдрома у пациентов после операции аортокоронарного шунтирования в первые 10–14 дней возможно повышение частоты инфарктов миокарда и нарушений мозгового кровообращения [1,2,3].

Артериальное давление. Как и все НПВП, целекоксиб может приводить к повышению артериального давления, что может стать также причиной осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. У пациентов с артериальной гипертензией целекоксиб должен применяться с осторожностью. Наблюдение за артериальным давлением должно осуществляться в начале терапии целекоксибом, а также в течение курса лечения [1,2,3].

Антиагрегантная терапия. В связи со слабым действием целекоксиба на функцию тромбоцитов он не может являться заменой ацетилсалициловой кислоты для профилактики тромбоэмболии; также не следует отменять антиагрегантную терапию (например, ацетилсалициловой кислотой) у пациентов с риском развития тромбоэмболических осложнений [1,2,3].

Влияние на желудочно-кишечный тракт. У пациентов, принимавших целекоксиб, наблюдались случаи перфорации, изъязвления и кровотечения из желудочно-кишечного тракта. Риск развития этих осложнений при лечении НПВП наиболее высок у пожилых людей, пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и пациентов с такими заболеваниями желудочно-кишечного тракта, как язва, кровотечение, воспалительные процессы в стадии обострения и в анамнезе. Другими факторами риска развития кровотечения из желудочно-кишечного тракта являются одновременное применение с пероральными глюкокортикостероидами, антикоагулянтами и антиагрегантами (ацетилсалициловая кислота), длительный период терапии НПВП, курение, употребление алкоголя. Большинство спонтанных сообщений о серьезных побочных эффектах на желудочно-кишечный тракт относились к пожилым и ослабленным пациентам [1,2,3].

Задержка жидкости и отеки. Как и при применении других лекарственных средств, тормозящих синтез простагландинов, у ряда пациентов, принимающих целекоксиб, могут отмечаться задержка жидкости и отеки, поэтому следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с состояниями, предрасполагающими к задержке жидкости или ухудшающимися из-за нее. Пациенты с сердечной недостаточностью в анамнезе или артериальной гипертензией должны быть под тщательным наблюдением. Целекоксиб следует с осторожностью назначать пациентам с нарушенной сердечной функцией, ранее существовавшими отеками или другими состояниями, предрасполагающими к задержке жидкости или усугубляемыми ею, в том числе пациентам, принимающим диуретики или иным образом подверженным риску гиповолемии [1,2,3].

Влияние на функцию почек. НПВП, в том числе и целекоксиб, могут оказывать токсическое действие на функцию почек; было установлено, что целекоксиб не обладает большей токсичностью по сравнению с другими НПВП. Целекоксиб следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек, сердечной недостаточностью, нарушением функции печени и у пожилых пациентов; функция почек у таких пациентов должна тщательно контролироваться. Следует соблюдать осторожность при применении целекоксиба у пациентов с дегидратацией: в таких случаях целесообразно сначала провести регидратацию, а затем начинать терапию. При назначении целекоксиба пациентам с прогрессирующей почечной недостаточностью следует тщательно контролировать функцию почек [1,2,3].

Влияние на функцию печени. Целекоксиб не следует применять у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью). Целекоксиб следует применять с осторожностью при лечении пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести и снизить начальную рекомендованную дозу вдвое. В некоторых случаях наблюдались тяжелые реакции со стороны печени, включая фульминантный гепатит (иногда с летальным исходом), некроз печени и печеночную недостаточность (иногда с летальным исходом или необходимостью трансплантации печени); большинство из этих реакций развивались через 1 месяц после начала приема целекоксиба [2]. Пациенты с симптомами и/или признаками нарушения функции печени, или те пациенты, у которых выявлено нарушение функции печени лабораторными методами, должны быть под тщательным наблюдением на предмет развития более тяжелых реакций со стороны печени во время лечения [1,2,3].

Анафилактические реакции. При приеме целекоксиба были зарегистрированы случаи анафилактических реакций [1,2,3].

Серьезные реакции со стороны кожных покровов. Крайне редко при приеме целекоксиба отмечались серьезные реакции со стороны кожных покровов, такие как лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, некоторые из них были фатальными. Также сообщалось о фиксированной лекарственной сыпи, которая может проявляться в виде более тяжелого варианта, известного как генерализованная буллезная фиксированная лекарственная сыпь [3]. Риск появления таких реакций более высок у пациентов в начале терапии, в большинстве отмеченных случаев такие реакции начинались в первый месяц терапии. Следует прекратить прием целекоксиба при появлении кожной сыпи, изменений на слизистых оболочках или других признаков гиперчувствительности [1,2,3].

Угнетение функции изофермента CYP2D6. Было установлено, что целекоксиб является умеренным ингибитором изофермента CYP2D6. В период начала терапии целекоксибом следует снизить дозу препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP2D6, а после окончания лечения целекоксибом дозу этих препаратов следует увеличить [1,2,3].

Влияние целекоксиба на способность управлять транспортными средствами и механизмами не исследовалось. Основываясь на фармакодинамических свойствах и общем профиле безопасности, представляется маловероятным, что целекоксиб оказывает такое влияние [1,3]. Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как препарат может вызвать головокружение и другие побочные эффекты, которые могут влиять на указанные способности [1,2,3].