Фолиевая кислота (Folic Acid)

• 2.6 Стимуляторы гемопоэза
• 8.4 Витамины и витаминоподобные средства

Фолиевая кислота относится к группе витаминов B (витамин В9, витамин Вс). Может синтезироваться микрофлорой кишечника. В организме фолиевая кислота восстанавливается до тетрагидрофолиевой кислоты (тетрагидрофолата), которая является коферментом различных метаболических процессов, в том числе синтеза пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов, и, следовательно, участвует в синтезе ДНК. Кофермент также участвует в превращениях некоторых аминокислот (в том числе глицина, метионина, серина), в обмене холина и гистидина, а также в образовании и утилизации формиата. Фолиевая кислота необходима для нормального созревания мегалобластов и образования нормобластов, стимулирует эритропоэз. При дефиците фолиевой кислоты развивается мегалобластный тип кроветворения. При беременности фолиевая кислота выполняет защитную функцию по отношению к действию тератогенных и повреждающих плод факторов, способствует нормальному созреванию и функционированию плаценты.

Всасывание. Фолиевая кислота, назначаемая в виде лекарственного средства, легко, быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте, преимущественно в верхних отделах двенадцатиперстной кишки (даже при наличии синдрома мальабсорбции на фоне тропической спру; в то же время пищевые фолаты плохо усваиваются при синдроме мальабсорбции). Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) составляет 30–60 минут.

Распределение. Фолиевая кислота интенсивно связывается с белками плазмы крови. Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, а также в грудное молоко.

Биотрансформация. Депонируется и метаболизируется в печени под действием фермента дигидрофолатредуктазы (в присутствии аскорбиновой кислоты), превращаясь в тетрагидрофолиевую кислоту.

Элиминация. Выводится почками преимущественно в виде метаболитов. Если принятая доза значительно превышает суточную потребность в фолиевой кислоте, витамин выводится в неизмененном виде. 5 мг перорально принятой фолиевой кислоты выводится из организма через 5 часов. Выводится с помощью гемодиализа.

• Профилактика развития дефектов формирования нервной трубки у плода в I триместре беременности; предназначено для женщин, планирующих беременность (Таблетки 0,4 мг [1])
• Лечение фолиеводефицитной анемии (Таблетки 1 мг [2])
• Гипо- и авитаминоз фолиевой кислоты, в том числе при тропической и нетропической спру, неполноценном питании (Таблетки 1 мг [2])
• На этапе планирования и во время беременности для профилактики развития дефектов нервной трубки у плода при наличии факторов риска у матери (Таблетки 5 мг [3])
• Профилактика дефицита фолиевой кислоты, обусловленного приемом противоэпилептических препаратов или антагонистов фолиевой кислоты (Таблетки 5 мг [3])
• Лечение мегалобластной анемии, обусловленной дефицитом или повышенной утилизацией фолиевой кислоты (в том числе при беременности, синдроме мальабсорбции) (Таблетки 5 мг [3])
• Профилактика дефицита фолиевой кислоты при хронической гемолитической анемии и у пациентов, находящихся на заместительной почечной терапии (гемодиализ) (Таблетки 5 мг [3])

• Гиперчувствительность к фолиевой кислоте.
• Злокачественная (пернициозная) анемия и другие состояния, связанные с дефицитом витамина В12: монотерапия фолиевой кислотой может ускорить начало подострых дегенеративных изменений спинного мозга; прием более 3 месяцев приводит к развитию кобаламиновой нейропатии.
• Длительная терапия пациентов с нелеченым дефицитом кобаламинов (пернициозная анемия, недостаточность витамина В12, вегетарианство).
• Фолатзависимые новообразования, злокачественные новообразования (исключая случаи, когда тяжелая мегалобластная или макроцитарная анемия является осложнением проводимой противоопухолевой терапии).
• Беременные женщины без установленного дефицита фолиевой кислоты и/или наличия факторов риска развития дефектов нервной трубки у плода (для дозы 5 мг).
• Детский возраст до 18 лет (для таблеток 1 мг и 5 мг).

• Фолиеводефицитные анемии с дефицитом цианокобаламина.
• Длительное применение, особенно в высоких дозах, — вследствие возможного снижения концентрации в крови витамина В12.
• Пациенты, которые могут иметь опухоли, зависимые от фолиевой кислоты.

Беременность. Известные риски применения фолиевой кислоты во время беременности отсутствуют. Рекомендуемая норма приема 0,4 мг фолиевой кислоты в день не связана с негативными последствиями во время беременности и лактации. Немедикаментозный дефицит фолиевой кислоты или аномальный метаболизм фолата связаны с возникновением врожденных дефектов, в том числе дефектов нервной трубки, а также могут быть причиной самопроизвольного прерывания беременности и задержки внутриутробного развития. Фолиевая кислота в дозе 5 мг не предназначена для беременных женщин без установленного дефицита фолиевой кислоты — только для беременных с дефицитом фолиевой кислоты и риском повторного возникновения дефектов нервной трубки [3].

Лактация. Фолиевая кислота активно выделяется с материнским молоком; накопление фолатов в молоке превалирует над потребностями организма матери. Уровни фолиевой кислоты относительно низкие в молозиве, но с увеличением лактации концентрация витамина растет. Нежелательные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, чьи матери получали фолиевую кислоту, не наблюдались [1,3]. Применение препарата в дозировке 1 мг в период грудного вскармливания не рекомендуется, так как фолиевая кислота проникает в грудное молоко [2].

Данные о влиянии фолиевой кислоты на фертильность отсутствуют [3].

Внутрь. Таблетки следует проглатывать, запивая водой.

Таблетки 0,4 мг: ежедневный прием начинается с одной таблетки (0,4 мг) в день до зачатия и продолжается в течение по крайней мере первых 12 недель беременности [1].

Таблетки 1 мг: по 1 мг в сутки, внутрь после еды. Курс лечения составляет 20–30 дней. При применении больших доз может возникать резистентность [2].

Таблетки 5 мг (взрослые, включая пациентов пожилого возраста):

• лечение мегалобластной анемии, обусловленной дефицитом или повышенной утилизацией фолиевой кислоты (в том числе при беременности, синдроме мальабсорбции): 5 мг в сутки в течение 4 месяцев; доза может быть увеличена до 15 мг в сутки при синдроме мальабсорбции;
• профилактика дефицита фолиевой кислоты, обусловленного приемом противоэпилептических препаратов или антагонистов фолиевой кислоты: 5 мг в сутки в течение 4 месяцев; доза может быть увеличена до 15 мг в сутки при синдроме мальабсорбции;
• профилактика дефицита фолиевой кислоты при хронической гемолитической анемии и у пациентов на заместительной почечной терапии: 5 мг каждые 1–7 дней в зависимости от тяжести основного заболевания;
• на этапе планирования и во время беременности для профилактики развития дефектов нервной трубки у плода при наличии факторов риска: 5 мг в сутки в течение 1 месяца до запланированной беременности и в течение I триместра беременности [3].

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. О нежелательных реакциях вследствие передозировки фолиевой кислоты у человека не сообщалось; даже чрезвычайно высокие дозы вряд ли причинят вред пациенту [1,2]. При превышении физиологической дозы фолиевая кислота может вызвать неспецифические реакции в виде желудочно-кишечных расстройств (рвота, вздутие живота, метеоризм), а также расстройство ночного сна [3].

Лечение. Рекомендуется отмена препарата, промывание желудка, прием активированного угля (многократно — с целью снижения внутрипеченочной циркуляции фолиевой кислоты); при необходимости — симптоматическая терапия [2,3].

Противоэпилептические (противосудорожные) препараты

Фолиевая кислота может снижать концентрацию в плазме противосудорожных препаратов, в частности фенитоина, фенобарбитала и примидона, и вызвать эпилептический припадок. Противосудорожные препараты (в том числе фенитоин, карбамазепин) увеличивают потребность в фолиевой кислоте.

У пациентов, получающих противоэпилептическую терапию, может возникнуть необходимость в корректировке дозы; такие пациенты должны находиться под наблюдением врача.

Антибактериальные препараты

Хлорамфеникол и ко-тримоксазол могут нарушать метаболизм фолатов.

При одновременном применении с хлорамфениколом, неомицином, полимиксинами, тетрациклинами всасывание фолиевой кислоты уменьшается.

Сульфаниламиды, включая сульфасалазин

Сульфаниламиды (в том числе сульфасалазин) снижают абсорбцию фолиевой кислоты.

Антациды и колестирамин

Антациды (в том числе препараты кальция, алюминия и магния) и колестирамин снижают абсорбцию фолиевой кислоты.

Во время лечения антациды следует применять спустя 2 ч после приема фолиевой кислоты, колестирамин — за 4–6 ч до или спустя 1 ч после приема фолиевой кислоты.

Антагонисты фолиевой кислоты (ингибиторы дигидрофолатредуктазы)

Метотрексат, пириметамин, триамтерен, триметоприм ингибируют дигидрофолатредуктазу и снижают эффект фолиевой кислоты (вместо нее пациентам, применяющим эти препараты, следует назначать кальция фолинат). Препараты, содержащие фолиевую кислоту или ее производные, могут снижать эффективность метотрексата.

Эстрогены и пероральные контрацептивы

Эстрогены и пероральные контрацептивы увеличивают потребность в фолиевой кислоте.

Капецитабин

При совместном применении фолиевой кислоты и капецитабина токсичность последнего может увеличиться; рекомендуется снизить дозу капецитабина.

Препараты цинка

В отношении препаратов цинка однозначная информация отсутствует: одни исследования показывают, что фолаты ингибируют абсорбцию цинка, другие эти данные опровергают.

Дефицит витамина В12 не лечится фолиевой кислотой, за исключением случаев, когда препарат применяется параллельно с введением достаточного количества гидроксокобаламина. Применение одной фолиевой кислоты в таких случаях может лишь маскировать состояние пациента, при этом подострое необратимое повреждение нервной системы будет продолжаться.

Фолиевую кислоту не применяют для лечения пернициозной (В12-дефицитной), нормоцитарной и апластической анемии. При пернициозной анемии фолиевая кислота, улучшая гематологические показатели, маскирует неврологические проявления. Пока не исключена пернициозная анемия, назначение фолиевой кислоты в дозах, превышающих 0,1 мг/сут, не рекомендуется (исключение — беременность и период лактации).

При длительном применении фолиевой кислоты, особенно в высоких дозах, возможно снижение концентрации в крови витамина В12 (цианокобаламина); длительное применение рекомендуется комбинировать с приемом витамина В12.

Следует соблюдать осторожность при назначении фолиевой кислоты пациентам с фолатзависимыми опухолями.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе, нуждаются в повышенных количествах фолиевой кислоты (до 5 мг/сут). Фолиевая кислота удаляется с помощью гемодиализа — это следует принимать во внимание у лиц с тяжелой почечной недостаточностью.

Фолиевая кислота не должна регулярно применяться у пациентов, имеющих коронарные стенты.

Следует иметь в виду, что антибиотики могут искажать (давать заведомо заниженные показатели) результаты микробиологической оценки концентрации фолиевой кислоты в плазме и эритроцитах.

Прием фолиевой кислоты не влияет на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций [1,2]. Для дозировки 5 мг влияние не изучалось, данные отсутствуют [3].