Флуфеназин (Fluphenazine)

Флуфеназин — фенотиазиновый антипсихотик (нейролептик), относящийся к группе классических нейролептиков. Обладает выраженным антипсихотическим действием, а также противорвотным эффектом. Основной механизм действия связан с блокадой дофаминовых D₂- и D₁-рецепторов головного мозга, причём в большей степени, чем нейролептики группы фенотиазина. Как и другие нейролептики, но в меньшей степени, флуфеназин также блокирует серотониновые 5HT₂- и 5HT₁-рецепторы, адренергические альфа₁-рецепторы, гистаминовые H₁-рецепторы и холинергические мускариновые рецепторы. Таким образом, его антихолинергические и седативные эффекты менее выражены по сравнению с другими классическими нейролептиками. Блокада дофаминовых рецепторов происходит во всех трёх дофаминовых системах — нигростриарной, мезолимбической и тубероинфундибулярной. Помимо развития клинических эффектов, возможны различные нежелательные реакции, в частности экстрапирамидные реакции и повышение секреции пролактина. В виде масляного раствора оказывает длительное действие (высвобождение препарата постепенное): эффект продолжается до 1–2 недель и более в зависимости от дозы. Проявление фармакологического эффекта обычно отмечают в период между 24 и 72 часами после инъекции, а заметное снижение психотической симптоматики наблюдается через 48–96 часов.

Всасывание.

Флуфеназина деканоат представляет собой эфир флуфеназина и декановой кислоты, медленно гидролизуется с высвобождением флуфеназина, который поступает в системный кровоток. Действие препарата проявляется в период от 24 до 72 часов после введения.

Распределение.

Флуфеназин проникает через плацентарный барьер.

Биотрансформация.

Флуфеназина деканоат метаболизируется в печени. Флуфеназин метаболизируется с помощью изофермента CYP2D6 и одновременно является ингибитором этого изофермента.

Элиминация.

Выводится почками и через кишечник. Период полувыведения (T½) составляет от 7 до 10 дней и увеличивается до 14,3 дня при повторных инъекциях.

Особые группы.

Действие стандартной инъекции у пациентов с психозом продолжается от 15 до 35 дней. Равновесное состояние достигается через 4–6 недель.

• Длительная поддерживающая терапия и профилактика рецидивов шизофрении и других психозов (F20, F29) (Раствор для внутримышечного введения [масляный] [1])

• Гиперчувствительность к флуфеназину и/или к любому из вспомогательных веществ (бензиловому спирту, кунжута маслу).
• Явные или предполагаемые субкортикальные поражения головного мозга.
• Тяжёлые нарушения сознания.
• Тяжёлый церебральный атеросклероз.
• Феохромоцитома.
• Печёночная недостаточность.
• Тяжёлая почечная и/или сердечная недостаточность в стадии декомпенсации.
• Заболевания крови.
• Тяжёлая депрессия.
• Острая интоксикация препаратами, угнетающими центральную нервную систему (алкоголь, антидепрессанты, нейролептики, седативные препараты, анксиолитики, снотворные и наркотические лекарственные средства).
• Беременность, период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 12 лет.
• Недоношенные и новорождённые (ввиду содержания бензилового спирта, который может вызывать токсические и анафилактоидные реакции у младенцев и детей до 3 лет).

• Алкоголизм (повышенная предрасположенность к гепатотоксическим реакциям).
• Нарушения ритма сердца.
• Аллергические реакции на производные фенотиазина в анамнезе (возможная перекрёстная чувствительность).
• Применение при очень жаркой погоде.
• Тяжёлая миастения (myasthenia gravis).
• Рак молочной железы (в результате индуцированной фенотиазинами секреции пролактина возрастают риск прогрессирования болезни и резистентность к лечению эндокринными и цитостатическими препаратами).
• Закрытоугольная глаукома.
• Гиперплазия предстательной железы с клиническими проявлениями.
• Умеренная или лёгкая почечная и/или печёночная недостаточность.
• Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в период обострения).
• Заболевания, сопровождающиеся повышенным риском тромбоэмболических осложнений.
• Болезнь Паркинсона (усиливаются экстрапирамидные эффекты).
• Эпилепсия. Судороги в анамнезе.
• Гипотиреоз (микседема). Гипертиреоз.
• Хронические заболевания, сопровождающиеся нарушением дыхания (особенно у детей).
• Синдром Рейе (повышение риска развития гепатотоксичности у детей и подростков).
• Кахексия.
• Рвота (противорвотное действие фенотиазинов может маскировать рвоту, связанную с передозировкой других лекарственных средств).
• Кардиоваскулярные заболевания в анамнезе (до назначения необходимо выполнить ЭКГ и провести коррекцию электролитного баланса).
• Воздействие фосфорорганических инсектицидов.
• Недостаточность митрального клапана и другие нарушения сердечно-сосудистой системы.
• Пожилые пациенты, особенно ослабленные и/или с наличием риска развития гипотермии.

Беременность.

Безопасность применения флуфеназина при беременности не установлена. Препарат следует применять только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

У новорождённых, матери которых принимали нейролептики (включая флуфеназина деканоат) во время III триместра беременности, существует риск развития нежелательных реакций, включающих экстрапирамидные симптомы и/или симптомы «отмены», которые могут различаться по степени тяжести и длительности после родов. Сообщалось о развитии возбуждения, гипертонуса, гипотонуса, тремора, сонливости, респираторного дистресс-синдрома и нарушений при кормлении. Следует тщательно следить за состоянием таких новорождённых.

Лактация.

Флуфеназин выделяется с грудным молоком, поэтому во время терапии грудное вскармливание не рекомендуется.

Данные о влиянии на фертильность в источниках не представлены. Флуфеназин блокирует тубероинфундибулярную дофаминовую систему, вызывая повышение секреции пролактина. У пациентов обоих полов возможны нарушения либидо, нарушения менструального цикла, импотенция, что косвенно может влиять на фертильность.

Раствор для внутримышечного введения [масляный] (взрослые):

Препарат вводят внутримышечно, глубоко в мышцу. Раствор нельзя вводить внутривенно. Перед применением ампулу встряхнуть. Игла и шприц должны быть сухими.

Пациенты, ранее не принимавшие флуфеназин в форме деканоата (инъекции пролонгированного действия):

Начальная доза — 12,5 мг (0,5 мл) для взрослых пациентов и 6,25 мг (0,25 мл) для пациентов пожилого возраста. Последующие дозы и интервалы между введениями определяются индивидуально в зависимости от ответа на лечение.

При поддерживающей терапии введение одной инъекции позволяет контролировать симптомы шизофрении в течение 4–6 недель. У большинства пациентов необходимый фармакологический эффект достигается при введении флуфеназина в дозах от 12,5 мг (0,5 мл) до 100 мг (4 мл) с интервалом от 2 до 5 недель.

Разовая доза флуфеназина не должна превышать 100 мг. Если требуется введение более 50 мг препарата, каждую последующую дозу следует повышать с осторожностью, не более чем на 12,5 мг, принимая во внимание индивидуальную вариабельность ответа.

Препарат не предназначен для курса терапии продолжительностью менее 3 месяцев.

Пациенты с выраженным возбуждением:

Флуфеназина деканоат назначают после купирования возбуждения другими антипсихотиками, в том числе инъекционными. После купирования острых проявлений можно вводить 25 мг (1 мл) раствора флуфеназина деканоата, последующие дозы при необходимости корректируются.

Пациенты, ранее принимавшие пероральные антипсихотики:

Дозы и схема перевода должны подбираться врачом индивидуально для каждого конкретного пациента.

Пациенты, ранее принимавшие флуфеназин в форме деканоата:

При возникновении рецидива шизофрении после прекращения терапии применяется та же начальная доза, но с возможностью увеличения частоты инъекций в первые недели лечения вплоть до достижения необходимого эффекта.

Раствор для внутримышечного введения [масляный] (пожилые пациенты):

Большинству пациентов пожилого возраста требуются меньшие дозы — от ¼ до ⅓ дозы, назначаемой молодым пациентам. Начальная доза — 6,25 мг (0,25 мл).

Раствор для внутримышечного введения [масляный] (дети 12–18 лет):

Начальная доза — от 6,25 мг до 18,75 мг в неделю. Последующие дозы и частота применения устанавливаются индивидуально. Обычно интервал между применением составляет от 7 до 21 дня. При необходимости применения более высоких доз — увеличивать постепенно по 6,25 мг в неделю. Разовая доза не должна превышать 25 мг.

Раствор для внутримышечного введения [масляный] (пациенты с нарушением функции почек):

У пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина более 30 мл/мин) применяются меньшие дозы препарата (3,125–6,25 мг).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, пурпура, эозинофилия, панцитопения — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Повышение аппетита, увеличение массы тела — Нечасто

Периферические отёки, гипонатриемия, синдром нарушения секреции антидиуретического гормона — Частота неизвестна

Психические нарушения

Беспокойство, возбуждение или яркие сновидения, депрессивные состояния, усиление суицидальных тенденций — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Экстрапирамидные нарушения (псевдопаркинсонизм, дистония, акатизия, окулогирный криз, опистотонус, гиперрефлексия), тардивная дискинезия (непроизвольные движения языка, мышц лица, рта, губ, туловища и конечностей) — Часто

Головная боль — Нечасто

Злокачественный нейролептический синдром (гипертермия, ригидность мышц, акинезия, снижение АД, ступор, кома, сонливость, летаргия) с возможным летальным исходом; может сопровождаться лейкоцитозом, лихорадкой, повышением активности КФК в плазме крови, нарушениями функции печени и острой почечной недостаточностью; акинезия — Редко

Паркинсоноподобное состояние — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Нечёткость зрения, глаукома, повышение внутриглазного давления — Нечасто

Помутнение хрусталика и роговицы — Редко

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия — Нечасто

Удлинение интервала QT и зубца T — Редко

Аритмия, желудочковая тахикардия, фибрилляция — Очень редко

Остановка сердца, внезапная смерть — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Лёгкая артериальная гипертензия, нестабильное АД, ортостатическая гипотензия — Нечасто

Венозная тромбоэмболия, включая эмболию лёгочной артерии и тромбоз глубоких вен — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Заложенность носа — Нечасто

Отёк гортани, бронхиальная астма — Очень редко

Бессимптомная форма пневмонии — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота, потеря аппетита, гиперсаливация, сухость слизистой оболочки полости рта, запор, паралитический илеус — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Холестатическая желтуха — Редко

Гепатит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Повышенное потоотделение — Нечасто

Пигментация кожи, фоточувствительность, аллергический дерматит, крапивница, себорея, эритема, экзема, эксфолиативный дерматит — Редко

Ангионевротический отёк — Очень редко

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Системная красная волчанка — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Полиурия, паралич мочевого пузыря — Нечасто

Ночной энурез, недержание мочи — Редко

Почечная недостаточность — Частота неизвестна

Беременность, послеродовый период и перинатальные состояния

Синдром «отмены» у новорождённых (см. раздел 17) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Гинекомастия, патологическая лактация, нарушения либидо и импотенция, нарушения регулярности менструального цикла, ложноположительный тест на беременность — Нечасто

Приапизм, нарушение эякуляции — Редко

Лабораторные и инструментальные данные

Изменение показателей функции печени; транзиторное повышение сывороточной концентрации холестерина (у пациентов, получающих флуфеназин перорально) — Редко

Появление антинуклеарных антител — Очень редко

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы.

Тяжёлые экстрапирамидные нарушения, седация, судороги, нарушение сознания вплоть до комы, сопровождающейся арефлексией, выраженное снижение АД, миоз, гипотермия, задержка мочи, изменения на ЭКГ, нарушения сердечного ритма.

Лечение.

Лечение симптоматическое. Специфического антидота не существует. Пациент должен находиться под постоянным наблюдением медицинского работника. В случае развития аритмий — натрия бикарбонат, магния сульфат. При экстрапирамидной симптоматике показана терапия противопаркинсоническими препаратами. При выраженной артериальной гипотензии — норадреналин (норэпинефрин); введение адреналина (эпинефрина) может привести к дополнительному снижению АД.

Гемодиализ и форсированный диурез неэффективны.

Алкоголь, снотворные и седативные средства

Флуфеназин усиливает депримирующие эффекты алкоголя, снотворных и седативных средств.

Антикоагулянты

Флуфеназин повышает действие антикоагулянтов.

Хинидин

Флуфеназин усиливает кардиодепрессивное действие хинидина.

Наркотические анальгетики

Одновременное применение с наркотическими анальгетиками может вызывать артериальную гипотензию, угнетение функции ЦНС и дыхания.

Трициклические антидепрессанты

Производные фенотиазина нарушают метаболизм трициклических антидепрессантов. Концентрации в сыворотке крови обоих препаратов возрастают. Могут усиливаться или пролонгироваться седативный и м-холиноблокирующий эффекты, а также аритмогенное действие трициклических антидепрессантов.

Препараты лития

При одновременном применении с флуфеназином препараты лития могут повышать риск развития нейротоксичности.

Ингибиторы АПФ

Возможно усиление антигипертензивного действия (выраженная ортостатическая гипотензия).

Тиазиды и тиазидоподобные диуретики

Возможно усиление антигипертензивного действия (выраженная ортостатическая гипотензия).

Прочие антигипертензивные средства

Антигипертензивное действие гуанетидина, клонидина и, возможно, других антиадренергических средств может снижаться. Клонидин может уменьшать антипсихотический эффект фенотиазинов.

Бета-адреноблокаторы

Могут повышаться концентрации бета-адреноблокаторов и производных фенотиазина в плазме крови. Рекомендуется снижение доз препаратов обеих групп.

Метризамид

Метризамид может вызывать судороги на фоне применения флуфеназина. Рекомендуется отменить флуфеназин за 48 часов до миелографии и не назначать в течение 24 часов после.

Адреномиметики

Производные фенотиазина являются фармакологическими антагонистами эпинефрина и других адреномиметиков, вследствие чего возможно развитие выраженной артериальной гипотензии.

Леводопа

Производные фенотиазина могут снижать антипаркинсонический эффект препарата.

М-холиноблокаторы

При введении флуфеназина одновременно с м-холиноблокаторами возможно усиление блокирования холинергических рецепторов, особенно у пожилых пациентов. М-холиноблокирующие эффекты потенцируются или пролонгируются. Необходимы тщательное наблюдение и подбор доз.

Противосудорожные средства

Флуфеназин может уменьшать противосудорожный эффект этих препаратов.

Барбитураты

Барбитураты индуцируют метаболизм фенотиазинов. Одновременное применение может привести к снижению сывороточной концентрации обоих препаратов.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Флуфеназин может способствовать удлинению интервала QT, что может увеличивать риск возникновения желудочковых аритмий типа «пируэт», которые являются потенциально опасными (риск «внезапной смерти»). Удлинение интервала QT особенно усиливается при наличии брадикардии, гипокалиемии и врождённого или приобретённого удлинения интервала QT. Не рекомендуется одновременное применение препаратов, удлиняющих интервал QT. Примерами являются некоторые антиаритмические препараты класса IА (хинидин, дизопирамид, прокаинамид) и класса III (амиодарон, соталол), трициклические антидепрессанты (амитриптилин), некоторые тетрациклические антидепрессанты (мапротилин), некоторые антипсихотические препараты (фенотиазины, пимозид), некоторые антигистаминные препараты (терфенадин), литий, хинин, пентамидин и спарфлоксацин.

Ингибиторы обратного захвата серотонина

Ингибиторы обратного захвата серотонина подавляют метаболизм фенотиазинов.

Гипогликемические средства

Производные фенотиазина вызывают декомпенсацию сахарного диабета.

Циметидин

Циметидин может снижать концентрацию производных фенотиазина в плазме крови.

Антациды и противодиарейные препараты

Антациды и противодиарейные препараты могут влиять на всасывание флуфеназина. Принимать антациды следует за 1 час до или через 2–3 часа после инъекции флуфеназина.

Анорексигенные средства

Анорексигенные средства являются фармакологическими антагонистами флуфеназина.

Субстраты и ингибиторы CYP2D6

Флуфеназин метаболизируется с помощью изофермента CYP2D6 и одновременно является ингибитором этого изофермента. Концентрация в плазме крови и эффекты флуфеназина могут возрастать при приёме препаратов, которые также метаболизируются с помощью CYP2D6 или ингибируют его. Вследствие этого могут проявляться нежелательные реакции, вызванные м-холиноблокирующим действием, кардиотоксичность или ортостатическая гипотензия.

Фенилпропаноламин

При взаимодействии с флуфеназином фенилпропаноламин может вызывать желудочковую аритмию.

Ингибиторы МАО

Одновременное применение ингибиторов МАО и флуфеназина усиливает седацию, запор, сухость слизистой оболочки полости рта, артериальную гипотензию.

Метилдопа

Метилдопа увеличивает риск развития экстрапирамидных расстройств.

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов

Антигипертензивный эффект блокаторов «медленных» кальциевых каналов усиливается при одновременном применении с антипсихотиками.

Холестатическая желтуха. При развитии холестатической желтухи как нежелательной реакции лечение должно быть прекращено.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС). При развитии ЗНС следует немедленно прекратить приём нейролептиков и других препаратов, не влияющих на поддержание жизненных функций; необходимы интенсивное симптоматическое лечение, постоянный контроль жизненных функций и терапия сопутствующих заболеваний.

Тардивная дискинезия. У пациентов, длительно получающих терапию нейролептиками, может развиться тяжёлое экстрапирамидное нарушение — тардивная дискинезия. Рекомендуется использовать минимальные эффективные дозы. При появлении признаков тардивной дискинезии лечение должно быть прекращено.

Экстрапирамидные симптомы. Возникающие в виде нежелательных реакций экстрапирамидные симптомы, как правило, обратимы, но могут быть и стойкими. Обычно для их устранения достаточно назначения м-холиноблокаторов или антипаркинсонических препаратов и/или снижения дозы. У пациентов пожилого возраста могут быть выражены седативный и антигипертензивный эффекты.

Артериальная гипотензия. Артериальная гипотензия на фоне лечения флуфеназином встречается редко, однако у пациентов с цереброваскулярной, почечной и выраженной сердечной недостаточностью развивается чаще. При развитии выраженной артериальной гипотензии необходимо быстрое внутривенное введение сосудосуживающих препаратов; лучше всего подходит норэпинефрин. Эпинефрин применять не рекомендуется, поскольку производные фенотиазина извращают реакцию на эпинефрин, вследствие чего отмечается ещё большее снижение АД.

Венозная тромбоэмболия. При применении антипсихотических средств были описаны случаи венозной тромбоэмболии. Следует выявлять все возможные факторы риска развития тромбоэмболических осложнений до начала и во время терапии и принимать профилактические меры.

Повышенная смертность у пожилых пациентов с деменцией. Данные исследований показали небольшое увеличение риска смертельного исхода у пациентов пожилого возраста с деменцией, получавших терапию антипсихотическими препаратами. Флуфеназина деканоат не показан для лечения нарушений поведения, связанных с деменцией.

Инфекции полости рта и верхних дыхательных путей. При развитии заболеваний слизистой оболочки полости рта, дёсен или горла или инфекции ВДП в сочетании с изменением количества лейкоцитов, подтверждающих угнетение кроветворения, терапия флуфеназином должна быть отменена и немедленно начаты необходимые лечебные мероприятия.

Хирургические операции. При проведении хирургических операций у пациентов, принимающих высокие дозы производных фенотиазина, может наблюдаться резкое снижение АД. Может потребоваться снижение доз анестетиков. Возможно потенцирование эффекта м-холиноблокаторов.

Резкая отмена препарата. Приём производных фенотиазина в основном не вызывает психической зависимости, однако при резкой отмене высоких доз возможны тошнота, рвота, повышенное потоотделение, бессонница, головокружение. Снижение дозы должно быть постепенным.

Бессимптомная пневмония. На фоне применения флуфеназина деканоата возможно развитие бессимптомной пневмонии.

Жаркая погода, отравление фосфорорганическими инсектицидами, судороги. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам при очень жаркой погоде или отравлении фосфорорганическими инсектицидами, а также пациентам с судорогами в анамнезе.

Противорвотное действие. Следует учитывать, что противорвотное действие производных фенотиазина может маскировать рвоту, связанную с передозировкой других лекарственных препаратов.

Бензиловый спирт. 1 мл препарата содержит 15 мг бензилового спирта. Препарат противопоказан недоношенным и новорождённым. Бензиловый спирт может вызывать токсические и анафилактоидные реакции у младенцев и детей до 3 лет.

Кунжута масло. Кунжута масло может изредка вызывать тяжёлые аллергические реакции.

Препарат оказывает выраженное влияние на психомоторные реакции, в связи с чем в период лечения следует отказаться от управления транспортными средствами или работы с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.