Флумазенил (Flumazenil)

Флумазенил, производное имидазобензодиазепинов, — антагонист бензодиазепинов. Специфически подавляет эффекты препаратов, действующих на бензодиазепиновые рецепторы центральной нервной системы (ЦНС). Устраняет седацию, амнезию и психомоторные нарушения, обусловленные агонистами бензодиазепиновых рецепторов. Флумазенил подавляет центральные эффекты бензодиазепинов путём конкурентного ингибирования на уровне рецепторов. Он также блокирует действие небензодиазепиновых агонистов (например, зопиклон, триазолпиридазины и др.) на бензодиазепиновые рецепторы. Снотворное и седативное действие бензодиазепинов исчезает через 1–2 минуты после в/в инъекции флумазенила, но может постепенно возникнуть вновь в течение нескольких следующих часов, в зависимости от периода полувыведения и дозы агониста и антагониста. Флумазенил может обладать собственной слабой агонистической (например, противосудорожной) активностью. У взрослых пациентов, которые в течение нескольких недель получали большие дозы бензодиазепинов, введение флумазенила сопровождалось симптомами отмены бензодиазепинов, в том числе судорогами.

Всасывание. Флумазенил вводят внутривенно; сведения о всасывании в источнике не приведены.

Распределение. Флумазенил, слабое липофильное основание, приблизительно на 50 % связывается с белками плазмы; две трети связывания с белками приходится на долю альбумина. Флумазенил интенсивно распределяется во внесосудистом пространстве. Концентрации флумазенила в плазме снижаются с периодом полувыведения 4–11 минут во время фазы распределения. Объём распределения при достижении равновесной концентрации составляет 0,9–1,1 л/кг.

Биотрансформация. Флумазенил подвергается интенсивному метаболизму в печени. Основным неактивным метаболитом в плазме (свободная форма) и моче (свободная форма и глюкуронид) является карбоновая кислота. Основной метаболит не обладает агонистической или антагонистической бензодиазепиновой активностью по результатам фармакологических тестов.

Элиминация. Суммарный клиренс флумазенила составляет 0,8–1,0 л/ч/кг, осуществляется преимущественно печенью (99 %) и зависит от величины и скорости печёночного кровотока. Выведение флумазенила практически завершается через 72 часа: 90–95 % обнаруживается в моче и 5–10 % в кале. Элиминация происходит быстро, о чём свидетельствует короткий период полувыведения, равный 40–80 минутам. Приём пищи в ходе внутривенной инфузии флумазенила приводит к 50 % увеличению клиренса, вероятнее всего, за счёт усиления печёночного кровотока, сопровождающего приём пищи. Фармакокинетика флумазенила как в терапевтическом, так и в более высоком диапазоне доз (до 100 мг) является дозозависимой.

Особые группы. Печёночная недостаточность: период полувыведения флумазенила более продолжительный (1,3 часа у пациентов с умеренными нарушениями функции печени и 2,4 часа у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени), общий клиренс ниже, чем у здоровых добровольцев. Пожилой возраст: фармакокинетика флумазенила существенно не меняется у лиц пожилого и старческого возраста, не зависит от пола, проведения гемодиализа или почечной недостаточности. Дети: у детей старше 1 года период полувыведения более подвержен колебаниям, чем у взрослых, и составляет в среднем 40 минут (диапазон 20–75 минут); клиренс и объём распределения, соотнесённый с массой тела, находятся в тех же пределах, что и у взрослых.

• Полное или частичное устранение центральных седативных эффектов бензодиазепинов (у взрослых в возрасте от 18 лет и старше, в анестезиологии и интенсивной терапии) (Раствор для внутривенного введения)
• Анестезиология: выведение стационарных пациентов из общей анестезии, начатой и поддерживаемой с помощью бензодиазепинов (у взрослых) (Раствор для внутривенного введения)
• Анестезиология: устранение седативного действия бензодиазепинов при кратковременных диагностических и терапевтических процедурах у стационарных и амбулаторных пациентов (у взрослых) (Раствор для внутривенного введения)
• Интенсивная терапия и ведение пациентов с потерей сознания неясной этиологии: дифференциальная диагностика при потере сознания неизвестной этиологии — постановка или исключение диагноза отравления бензодиазепинами (у взрослых) (Раствор для внутривенного введения)
• Интенсивная терапия и ведение пациентов с потерей сознания неясной этиологии: отравление бензодиазепинами — специфическое устранение центральных эффектов бензодиазепинов при их передозировке (восстановление самостоятельного дыхания и сознания, что устраняет необходимость в интубации или позволяет экстубировать пациента) (у взрослых) (Раствор для внутривенного введения)
• Анестезиология: устранение седации с сохранением сознания, вызванной бензодиазепинами (у детей старше 1 года) (Раствор для внутривенного введения)

• Гиперчувствительность к флумазенилу.
• Эпилепсия у пациентов, получавших в качестве дополнительной лекарственной терапии бензодиазепины.
• Тревожные состояния и суицидальные наклонности у пациентов, которые по этой причине ранее получали лечение бензодиазепинами.
• Применение меньшей дозы производного бензодиазепина короткого действия.
• Лечение бензодиазепинами для контроля потенциально опасного для жизни состояния (например, регуляции внутричерепного давления или эпилептического статуса).
• Послеоперационный период у пациентов, которые уже полностью пришли в сознание, но угнетающее действие опиатов на дыхание продолжается.

• Комбинированная лекарственная интоксикация, особенно бензодиазепинами и циклическими (три- и тетрациклическими) антидепрессантами (применение возможно, только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск, например возникновение судорог).
• Нарушение функции печени (лечение начинают и проводят с меньших доз; применение — после строгой оценки соотношения пользы и риска).
• Длительное лечение бензодиазепинами и/или лечение высокими дозами в течение недель до введения флумазенила (риск симптомов отмены, особенно при быстром введении дозы 1 мг или более).
• Хронические заболевания у пациентов, получавших лечение высокими дозами бензодиазепинов.
• Пациенты, испытывающие беспокойство в предоперационный период, и пациенты с хронической или временной тревогой.
• Панические расстройства в анамнезе (возможна паническая атака).
• Пациенты из группы риска, в том числе с сердечными заболеваниями (в раннем послеоперационном периоде поддержание определённого уровня седации может быть предпочтительнее полного сознания).
• Тяжёлые травмы головного мозга и/или нестабильное внутричерепное давление (возможно повышение внутричерепного давления).
• Дети до 1 года (риск для пациента должен быть соотнесён с пользой лечения; опыт применения ограничен).

Беременность. Хотя в экспериментах на животных флумазенил в больших дозах не обладал мутагенностью, эмбриотоксичностью, тератогенностью и не влиял на фертильность, безопасность его применения у беременных женщин не установлена. Поэтому при его назначении следует тщательно сопоставить преимущества применения для матери с возможным риском для плода.

Лактация. Данные о выделении флумазенила в грудное молоко отсутствуют. Во время периода кормления грудью парентеральное введение флумазенила в неотложных случаях не противопоказано.

В экспериментах на животных флумазенил в больших дозах не влиял на фертильность. Исследования токсичности в отношении репродуктивной функции и репродуктивного поведения не показали признаков нарушения фертильности и репродуктивного поведения. Дозы до 150 мг/кг были исследованы на крысах и кроликах без обнаружения каких-либо эффектов, выходящих за рамки обычных для данного вида.

Раствор для внутривенного введения 0,5 мг/5 мл (анестезиология, взрослые): Рекомендованная начальная доза составляет 0,2 мг внутривенно (в/в) за 15 секунд. Если через 60 секунд после первой внутривенной дозы желаемого восстановления сознания не происходит, то можно ввести вторую дозу (0,1 мг). При необходимости эту процедуру можно проводить с 60-секундными интервалами до достижения суммарной дозы — 1 мг. Обычно доза равняется 0,3–0,6 мг, однако индивидуальная потребность может значительно варьировать в зависимости от дозы и продолжительности действия введённого ранее бензодиазепина и особенностей пациента.

Раствор для внутривенного введения 0,5 мг/5 мл (интенсивная терапия и ведение пациентов с потерей сознания неясной этиологии, взрослые): Рекомендованная начальная доза составляет 0,3 мг в/в. Если желаемого уровня восстановления сознания не происходит, флумазенил можно вводить повторно, как описано выше, до достижения суммарной дозы не более 2 мг. При рецидивировании спутанности сознания рекомендуется внутривенно вводить препарат повторно: либо болюсно, либо в виде внутривенной инфузии со скоростью 0,1–0,4 мг в час. Скорость инфузии подбирают индивидуально до достижения необходимого уровня восстановления сознания.

Если после повторного введения флумазенила сознание или функция дыхания восстанавливаются недостаточно, следует предположить небензодиазепиновую этиологию нарушения сознания.

У пациентов в отделениях интенсивной терапии, а также у пациентов, длительно получавших большие дозы бензодиазепинов, индивидуально подобранные дозы флумазенила при медленном введении не должны вызывать симптомов отмены. При возникновении нежелательных симптомов гиперстимуляции внутривенно вводят диазепам или мидазолам, тщательно титруя их дозы в зависимости от реакции пациента.

Раствор для внутривенного введения 0,5 мг/5 мл (устранение седации с сохранением сознания, вызванной бензодиазепинами, дети старше 1 года): Рекомендованная начальная доза составляет 0,01 мг/кг (до 0,2 мг) в/в за 15 секунд. Если ещё через 45 секунд желаемого уровня восстановления сознания не происходит, можно вводить дополнительно по 0,01 мг/кг (до 0,2 мг) с 60-секундными интервалами (но не более 4 раз) до максимальной суммарной дозы 0,05 мг/кг, но не более 1 мг. Дозу выбирают индивидуально в зависимости от реакции пациента. На данный момент нет данных по эффективности и безопасности повторного введения детям в случае необходимости реседации. Отсутствуют данные по безопасности и эффективности применения у детей в возрасте до 1 года.

Раствор для внутривенного введения 0,5 мг/5 мл (пациенты с печёночной недостаточностью): Лечение пациентов с печёночной недостаточностью следует начинать и проводить с меньших доз. Так как флумазенил подвергается первичному метаболизму в печени, рекомендуется с осторожностью подходить к подбору дозы у пациентов с печёночной недостаточностью.

Способ применения: Флумазенил вводят только внутривенно (болюсно или инфузионно) под контролем квалифицированного специалиста анестезиолога или терапевта. Дозу следует титровать до получения желаемого эффекта. Поскольку продолжительность действия некоторых бензодиазепинов может превышать таковую флумазенила, может потребоваться повторное введение препарата в случае, если после восстановления сознания седация возникает вновь.

Препарат совместим с 5 % раствором декстрозы или 0,9 % раствором хлорида натрия. Для сохранения стерильности препарат должен набираться из ампулы непосредственно перед применением. После набора в шприц или разведения 5 % раствором декстрозы или 0,9 % раствором хлорида натрия препарат необходимо использовать в пределах 24 ч.

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (включая анафилаксию) — Частота неизвестна

Психические нарушения

Чувство страха, тревоги и чувство угрозы (после быстрого введения препарата лечение обычно не требуется) — Нечасто

Симптомы отмены (например, возбуждение, чувство страха, эмоциональная лабильность, спутанность сознания, сенсорные дисфункции) (после быстрого введения дозы 1 мг или более у пациентов, получавших высокие дозы бензодиазепинов в течение длительного периода или в течение недель перед введением флумазенила) — Частота неизвестна

Панические атаки (у пациентов с паническими реакциями в анамнезе) — Частота неизвестна

Ненормальный плач (у детей, при нейтрализации седативного эффекта у пациентов в полном сознании) — Частота неизвестна

Возбуждение (у детей, при нейтрализации седативного эффекта у пациентов в полном сознании) — Частота неизвестна

Агрессивные реакции (у детей, при нейтрализации седативного эффекта у пациентов в полном сознании) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Часто

Головная боль — Часто

Возбуждение — Часто

Тревога — Часто

Нервозность — Часто

Бессонница — Часто

Парестезия (нарушение чувствительности, гипестезия) — Часто

Эмоциональная лабильность (плаксивость, деперсонализация, эйфория, дисфория, депрессия, паранойя) — Часто

Нарушение концентрации внимания — Нечасто

Делирий — Нечасто

Судороги — Нечасто

Сонливость — Нечасто

Нарушения со стороны органа зрения

Нечёткое зрение — Часто

Нарушение зрения (диплопия, дефект полей зрения) — Часто

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Преходящее снижение слуха — Нечасто

Гиперакузия — Нечасто

Шум в ушах — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Сердцебиение — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Дилатация кожных сосудов — Часто

Ощущения «приливов» — Часто

Транзиторное повышение артериального давления (после пробуждения; наблюдались колебания артериального давления с изменениями частоты сердечных сокращений) — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — Часто

Гипервентиляция — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота, рвота (11 %) — Очень часто

Сухость во рту — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Потливость — Часто

Покраснение кожи и гиперемия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Атаксия (10 %) — Очень часто

Тремор — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Боль в месте инъекции — Часто

Астения — Часто

Местные реакции (тромбофлебит, сыпь) — Часто

Озноб — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. В случае значительной передозировки следует ожидать увеличения частоты возникновения явлений, перечисленных в разд. 19. При комбинированной передозировке, особенно циклическими антидепрессантами, могут наблюдаться токсические эффекты (включая судороги и сердечную аритмию) вследствие нейтрализации эффекта бензодиазепина, вызванного флумазенилом. Случаев острой передозировки флумазенила у людей очень мало. Даже при внутривенном введении флумазенила в дозе 100 мг симптомов передозировки не наблюдалось.

Лечение. Специфический антидот в случаях передозировки флумазенила отсутствует; однако существует возможность улучшения или нейтрализации симптомов путём медленного титрования при введении диазепама или мидазолама. Лечение должно преимущественно заключаться в общих поддерживающих мерах, включающих контроль показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Симптомы отмены, вызванные применением веществ, содержащих бензодиазепины, приведены в разд. 24.

Бензодиазепины

Флумазенил подавляет центральные эффекты бензодиазепинов путём конкурентного ингибирования на уровне рецепторов. Фармакокинетика агонистов бензодиазепинов в присутствии флумазенила не меняется, как не меняется и фармакокинетика флумазенила в присутствии агонистов бензодиазепинов. У пациентов, длительно получавших бензодиазепины, быстрое введение флумазенила может вызвать симптомы отмены; антагонистическое действие флумазенила направлено в первую очередь на бензодиазепины, поэтому эффект не предполагается, если снотворный эффект вызван другими веществами.

Небензодиазепиновые агонисты бензодиазепиновых рецепторов (зопиклон, триазолпиридазины и др.)

Флумазенил блокирует действие небензодиазепиновых агонистов (например, зопиклон, триазолпиридазины и др.) на бензодиазепиновые рецепторы. Не выявлено фармакокинетическое взаимодействие между флумазенилом и агонистами бензодиазепиновых рецепторов.

Циклические антидепрессанты (три- и тетрациклические)

Особую осторожность следует соблюдать при применении флумазенила в случаях комбинированной лекарственной интоксикации, особенно бензодиазепинами и циклическими антидепрессантами: токсические эффекты, такие как судороги и сердечная аритмия, вызываемые антидепрессантами, но менее выраженные из-за одновременного приёма бензодиазепинов, усиливаются при приёме флумазенила. При комбинированной лекарственной интоксикации три- и тетрациклическими антидепрессантами флумазенил можно применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск (например, возникновение судорог).

Миорелаксанты периферического действия

При использовании в конце терапии флумазенил не следует вводить до прекращения действия миорелаксантов (периферических миорелаксантов).

Комбинированная лекарственная интоксикация. Особую осторожность следует соблюдать при применении флумазенила в случаях комбинированной лекарственной интоксикации, особенно бензодиазепинами и циклическими антидепрессантами, поскольку определённые токсические эффекты, такие как судороги и сердечная аритмия, вызываемые антидепрессантами, но менее выраженные из-за одновременного приёма бензодиазепинов, усиливаются при приёме флумазенила. Это особенно касается комбинированной лекарственной интоксикации три- и тетрациклическими антидепрессантами, при которой флумазенил можно применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск (например, возникновение судорог).

Бензодиазепиновая зависимость. Применение флумазенила не рекомендуется для лечения бензодиазепиновой зависимости, а также для контроля затяжного синдрома отмены бензодиазепинов.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени флумазенил можно применять только после строгой оценки соотношения пользы и риска; выведение может быть замедлено. Эффекты бензодиазепинов могут проявляться с задержкой у пациентов с основным заболеванием — печёночной недостаточностью, поэтому может потребоваться более длительный период наблюдения.

Спектр антагонистического действия. Антагонистическое действие флумазенила направлено в первую очередь на бензодиазепины; поэтому не предполагается никакого эффекта, если снотворный эффект был вызван другими веществами. При использовании в конце терапии флумазенил не следует вводить до прекращения действия миорелаксантов (периферических миорелаксантов).

Наблюдение за пациентом. Поскольку продолжительность действия флумазенила обычно короче, чем у бензодиазепинов, что может привести к новой седации, необходимо контролировать клиническое состояние пациента до исчезновения эффектов флумазенила, предпочтительно в отделении интенсивной терапии. Пациенты, которые получали терапию флумазенилом для устранения эффекта бензодиазепина, должны находиться под наблюдением с целью выявления возобновления седации, угнетения дыхания и дальнейших остаточных эффектов, связанных с бензодиазепинами, в течение адекватного периода времени с учётом режима дозирования и продолжительности эффекта соответствующего бензодиазепина.

Пациенты из группы риска. В случае пациентов из группы риска преимущества седации с использованием бензодиазепинов следует сопоставлять с рисками быстрого восстановления сознания. В случае пациентов (например, с сердечными заболеваниями) поддержание определённого уровня седации в раннем послеоперационном периоде может быть предпочтительнее полного сознания.

Скорость введения и симптомы отмены. Следует избегать быстрого введения флумазенила. В случае пациентов, получавших лечение бензодиазепинами в течение длительного периода времени и/или в высоких дозах в течение недель до введения им флумазенила, быстрое введение дозы 1 мг или более приводило к увеличению частоты возникновения симптомов отмены, включая сердцебиение, возбуждение, страх, эмоциональную нестабильность, а также лёгкую спутанность сознания и сенсорные нарушения. Эти симптомы должны исчезнуть после медленного титрования при внутривенном введении диазепама или мидазолама. В случае пациентов с хроническими заболеваниями, получавшими лечение высокими дозами бензодиазепинов, преимущества применения флумазенила следует тщательно сопоставлять с рисками возникновения симптомов отмены. Если, несмотря на осторожное дозирование, возникают симптомы отмены, при необходимости можно учитывать возможность внутривенного введения низких доз бензодиазепинов, титрование которых зависит от реакции пациента.

Тревожные состояния и послеоперационная боль. Дозировку флумазенила следует корректировать осторожно в случае пациентов, испытывающих беспокойство в предоперационный период, или пациентов, страдающих хронической или временной тревогой. После серьёзной операции следует учитывать послеоперационную боль, и в некоторых случаях может быть предпочтительнее поддержание лёгкой седации у пациентов. У пациентов с паническими расстройствами в анамнезе введение флумазенила может спровоцировать паническую атаку.

Эпилепсия. Не рекомендуется применять антагонисты у пациентов, страдающих эпилепсией и получающих лечение бензодиазепинами на протяжении долгого времени. Хотя флумазенил характеризуется небольшим собственным спазмолитическим эффектом, внезапное подавление защитного эффекта антагониста бензодиазепина может вызвать судороги у пациентов с эпилепсией.

Травмы головного мозга. У пациентов с тяжёлыми травмами головного мозга (и/или нестабильным внутричерепным давлением), которые получали терапию флумазенилом с целью противодействия эффекту бензодиазепинов, может развиться повышенное внутричерепное давление.

Дети. Флумазенил можно назначать детям в возрасте до 1 года только в том случае, если риск для пациента (в частности, в случае случайной передозировки) будет соотнесён с пользой лечения. Флумазенил следует с осторожностью использовать для устранения седации с сохранением сознания у детей до 1 года, для лечения передозировки бензодиазепинов у детей при проведении реанимационных мероприятий у новорождённых и для устранения седативных эффектов бензодиазепинов, которые использовались при введении в наркоз у детей, поскольку опыт применения препарата в таких ситуациях ограничен.

Флумазенил оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В течение первых 24 часов после введения флумазенила необходимо воздерживаться от видов деятельности, требующих повышенного внимания (работа с машинами и механизмами, вождение транспортных средств), поскольку может возобновиться действие ранее принятых или введённых бензодиазепинов.