Атракурия безилат (Atracurium Besylate)

Атракурия безилат — высокоселективный недеполяризующий миорелаксант конкурентного типа действия. Уменьшает чувствительность Н-холинорецепторов синаптической области скелетных мышц к ацетилхолину, вследствие чего становится невозможным возбуждение мышечного волокна и его сокращение. Способствует высвобождению гистамина. Атракурия безилат не оказывает прямого влияния на внутриглазное давление, что делает его применимым в офтальмологической хирургической практике. При применении в рекомендованном диапазоне доз не вызывает значимой блокады блуждающего нерва и нервных ганглиев и, следовательно, не оказывает клинически значимого влияния на частоту сердечных сокращений, не предотвращает брадикардию, вызываемую другими анестетиками или стимуляцией блуждающего нерва во время операции.

Биотрансформация. Атракурия безилат инактивируется посредством элиминации Хофманна (процесса, протекающего при физиологических значениях pH и температуры без участия ферментов) и путём эфирного гидролиза при участии неспецифических эстераз. Исследования плазмы у пациентов с низким уровнем псевдохолинэстеразы показали, что продукты метаболизма атракурия безилата не меняются. Изменения значений pH крови и температуры тела в физиологических пределах незначительно влияют на продолжительность действия атракурия безилата. Метаболиты не оказывают влияния на нервно-мышечную проводимость.

Элиминация. Продолжительность нервно-мышечной блокады, вызванной введением атракурия безилата, не зависит от его метаболизма в печени или почках, или экскреции. Поэтому маловероятно, что длительность действия препарата изменяется при нарушениях функций почек, печени или нарушениях кровообращения.

Особые группы. У пациентов БИТ с нарушениями функции почек и/или печени наблюдались более высокие концентрации метаболитов атракурия безилата. Гемофильтрация и гемодиафильтрация оказывают минимальное влияние на концентрации атракурия безилата и его метаболитов (включая лауданозин) в плазме крови. О влиянии гемодиализа и гемоперфузии на концентрации атракурия безилата и его метаболитов в плазме крови неизвестно.

• Компонент общей анестезии для обеспечения интубации трахеи и расслабления скелетной мускулатуры при хирургических вмешательствах у взрослых и детей в возрасте от 1 месяца (Раствор для внутривенного введения)
• Управляемая вентиляция лёгких в ходе хирургических вмешательств у взрослых и детей в возрасте от 1 месяца (Раствор для внутривенного введения)
• Облегчение проведения искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ) у пациентов в блоке интенсивной терапии (БИТ) (Раствор для внутривенного введения)

• Гиперчувствительность к атракурия безилату.
• Гиперчувствительность к цисатракурию (в связи с высокой частотой перекрёстной чувствительности между миорелаксантами).
• Гиперчувствительность к гистамину.

• Указания в анамнезе на повышенную чувствительность к эффектам гистамина, аллергию или бронхиальную астму (риск бронхоспазма).
• Реакции повышенной чувствительности к другим миорелаксантам в анамнезе (высокая частота перекрёстной чувствительности между миорелаксантами, более 50%).
• Бронхиальная астма при одновременном применении высоких доз глюкокортикостероидов и миорелаксантов в блоке интенсивной терапии.
• Тяжёлые нарушения кислотно-щелочного равновесия и/или нарушения баланса электролитов сыворотки крови.
• Миастения гравис, другие нервно-мышечные заболевания и тяжёлые нарушения электролитного баланса.
• Карциноматоз (повышенная чувствительность к нервно-мышечным блокаторам).
• Тяжёлые сердечно-сосудистые заболевания (нестабильная стенокардия, выраженная сердечная недостаточность, критические стенозы церебральных или коронарных артерий).
• Склонность к резкому снижению артериального давления, в том числе гиповолемия.
• Ожоги (возможно развитие резистентности к недеполяризующим миорелаксантам).

Беременность. Исследования на животных показали, что применение препарата не оказывает значительного влияния на развитие плода. Как и другие миорелаксанты, атракурия безилат следует применять при беременности только в случаях, когда потенциальная польза для матери превышает любой возможный риск для плода. Атракурия безилат можно применять с целью миорелаксации при операции кесарева сечения, так как в рекомендуемых дозах он не проникает через плацентарный барьер в клинически значимых количествах.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли атракурия безилат с грудным молоком у человека.

Изучение влияния на фертильность не проводилось.

Раствор для внутривенного введения 10 мг/мл (инъекционное применение у взрослых): внутривенно в виде инъекций. Диапазон доз составляет 0,3–0,6 мг/кг (в зависимости от необходимой продолжительности полной блокады), что обеспечивает адекватную миоплегию в течение 15–35 минут. После введения в дозах 0,5–0,6 мг/кг эндотрахеальную интубацию можно проводить, как правило, по прошествии 90 секунд. При необходимости пролонгирования полной нервно-мышечной блокады дополнительно вводят препарат в дозе 0,1–0,2 мг/кг; правильное введение дополнительных доз не приводит к кумуляции миорелаксирующего эффекта. Спонтанное восстановление проводимости после полной нервно-мышечной блокады происходит приблизительно через 35 минут. Нервно-мышечная блокада может быть быстро устранена применением антихолинэстеразных средств (неостигмин, эдрофоний) в стандартных дозах в сочетании с одновременным или предварительным введением атропина.

Раствор для внутривенного введения 10 мг/мл (инфузионное применение у взрослых): после начальной болюсной дозы 0,3–0,6 мг/кг препарат можно применять для поддержания нервно-мышечной блокады в течение длительного хирургического вмешательства путём продолжительной инфузии со скоростью 0,3–0,6 мг/кг/ч. Можно вводить путём инфузии в течение операции кардиопульмонарного шунтирования. При индуцированной гипотермии с температурой тела от 25° до 26°С скорость инфузии уменьшают примерно в 2 раза.

Особые группы пациентов:

• Пациенты пожилого возраста: стандартные дозы; рекомендуется начальная доза меньше нижнего значения диапазона доз, вводить препарат медленно.
• Пациенты с нарушением функции почек и/или печени: стандартные дозы при любой степени нарушения функции, включая недостаточность конечной стадии.
• Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями с выраженными клиническими симптомами: начальную дозу вводить в течение 60 секунд.
• Пациенты БИТ: после начальной болюсной дозы 0,3–0,6 мг/кг — поддержание нервно-мышечной блокады путём продолжительной инфузии со скоростью 11–13 мкг/кг/мин (0,65–0,78 мг/кг/ч); существуют широкие межиндивидуальные различия (диапазон от 4,5 до 29,5 мкг/кг/мин); рекомендуется мониторинг нервно-мышечной функции.
• Дети в возрасте 2 лет и старше: такие же дозы, как у взрослых, в пересчёте на массу тела.
• Дети в возрасте от 1 месяца до 2 лет при галотановой анестезии: начальная доза 0,3–0,4 мг/кг; может потребоваться более частое применение поддерживающих доз, чем у взрослых.
• Дети в возрасте до 1 месяца: безопасность и эффективность не установлены, данные отсутствуют.

Способ применения. Внутривенно в виде инъекций или продолжительной инфузии. При введении в вену мелкого калибра после инъекции её следует промыть физиологическим раствором. Раствор гипотонический, его нельзя вводить одновременно через одну систему с гемотрансфузией.

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактические и анафилактоидные реакции, включая шок, недостаточность кровообращения и остановку сердца — очень редко

Нарушения со стороны нервной системы

Судороги — частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Снижение артериального давления (лёгкое, преходящее)* — часто

Гиперемия кожи* — часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Бронхоспазм* — нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Крапивница — редко

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Миопатия, мышечная слабость — частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). \* Нежелательные реакции, связанные с выбросом гистамина.

Симптомы. Пролонгированный мышечный паралич и его последствия являются основными симптомами передозировки.

Лечение. Важнейшим является поддержание проходимости дыхательных путей одновременно с проведением ИВЛ под положительным давлением до восстановления адекватного спонтанного дыхания. Необходимо применение седативных препаратов, поскольку сознание пациентов не нарушается. Как только появляются признаки спонтанного восстановления мышечного тонуса, его можно ускорить с помощью антихолинэстеразных препаратов в сочетании с атропином или гликопирролатом.

Средства для ингаляционного наркоза

Индуцированная атракурия безилатом нервно-мышечная блокада может усиливаться при применении средств для ингаляционного наркоза, таких как галотан, изофлуран, энфлуран.

Антибиотики

Возможно увеличение интенсивности и/или длительности нервно-мышечной блокады при взаимодействии с аминогликозидами, полимиксинами, спектиномицином, тетрациклинами, линкомицином и клиндамицином.

Антиаритмические средства

Возможно увеличение интенсивности и/или длительности нервно-мышечной блокады при взаимодействии с пропранололом, блокаторами кальциевых каналов, лидокаином, прокаинамидом и хинидином.

Диуретики

Возможно увеличение интенсивности и/или длительности нервно-мышечной блокады при взаимодействии с фуросемидом и, возможно, маннитолом, тиазидными диуретиками и ацетазоламидом.

Магния сульфат

Возможно увеличение интенсивности и/или длительности нервно-мышечной блокады.

Кетамин

Возможно увеличение интенсивности и/или длительности нервно-мышечной блокады.

Соли лития

Возможно увеличение интенсивности и/или длительности нервно-мышечной блокады.

Ганглиоблокаторы

Возможно увеличение интенсивности и/или длительности нервно-мышечной блокады при взаимодействии с триметафаном и гексаметонием.

Препараты, способные провоцировать обострение миастении или миастенический синдром

В редких случаях определённые препараты вызывают обострение миастении, способствуют развитию миастении из латентной формы, а также миастенического синдрома, при которых возможно повышение чувствительности к атракурия безилату. К таким препаратам относятся различные антибиотики, бета-адреноблокаторы (пропранолол, окспренолол), антиаритмические (прокаинамид, хинидин) и противоревматические препараты (хлорохин, D-пеницилламин), триметафан, хлорпромазин, стероиды, фенитоин и соли лития.

Противосудорожные средства (длительная терапия)

Развитие нервно-мышечной блокады, вызванной недеполяризующими миорелаксантами, вероятно, замедляется, а её продолжительность уменьшается у пациентов, получающих противосудорожную терапию в течение длительного времени.

Другие недеполяризующие миорелаксанты

Сочетанное применение недеполяризующих блокаторов нервно-мышечной проводимости и атракурия безилата может вызывать чрезмерную блокаду по сравнению с ожидаемой от введения одного атракурия безилата в эквипотенциальной суммарной дозе. Эффект, обусловленный синергизмом, может изменяться при различных комбинациях препаратов.

Суксаметония хлорид

Деполяризующий миорелаксант суксаметония хлорид не следует применять для пролонгирования нервно-мышечной блокады, вызванной недеполяризующими миорелаксантами, такими как атракурия безилат, поскольку это может вызвать пролонгированную и сложную блокаду, которую трудно купировать антихолинэстеразными средствами.

Ингибиторы холинэстеразы центрального действия (донепезил)

Терапия антихолинэстеразными препаратами, часто использующимися для лечения болезни Альцгеймера, например донепезил, может укорачивать длительность нервно-мышечной блокады и ослаблять блокирующий эффект атракурия безилата.

Как и другие миорелаксанты, атракурия безилат вызывает паралич дыхательных мышц, так же как и скелетных мышц, но не влияет на сознание. Атракурия безилат следует вводить только в сочетании с общей анестезией, под тщательным наблюдением квалифицированного анестезиолога и при обязательном наличии оборудования для проведения интубации трахеи и искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ).

Высвобождение гистамина. У предрасположенных пациентов препарат может вызывать реакции, связанные с высвобождением гистамина. Следует соблюдать осторожность при введении пациентам с указаниями в анамнезе на повышенную чувствительность к эффектам гистамина; в частности, может возникнуть бронхоспазм у пациентов с аллергией или бронхиальной астмой в анамнезе. Для пациентов, страдающих бронхиальной астмой, получающих высокие дозы глюкокортикостероидов и миорелаксанты в БИТ, следует рассмотреть возможность многократного мониторинга содержания креатинфосфокиназы (КФК).

Влияние на сердечно-сосудистую систему. При применении в рекомендованном диапазоне доз атракурия безилат не вызывает значимую блокаду блуждающего нерва и нервных ганглиев и, следовательно, не оказывает клинически значимого воздействия на частоту сердечных сокращений и не предотвращает брадикардию, вызываемую другими анестетиками или стимуляцией блуждающего нерва во время операции. Пациенты с тяжёлыми сердечно-сосудистыми заболеваниями (нестабильной стенокардией, выраженной сердечной недостаточностью, критическими стенозами церебральных или коронарных артерий) обладают сниженной толерантностью к эпизодам артериальной гипотензии; в связи со способностью атракурия безилата вызывать дозозависимое высвобождение гистамина с развитием транзиторной гипотензии у данной категории пациентов рекомендуется: медленное болюсное введение (в течение 60–90 секунд), использование минимальных эффективных доз, непрерывный мониторинг артериального давления и ЧСС, готовность к коррекции гемодинамических нарушений. Пациентам со склонностью к резкому снижению артериального давления (например, с гиповолемией) препарат рекомендуется вводить в течение более 60 секунд.

Нарушения электролитного баланса и кислотно-щелочного равновесия. Тяжёлые нарушения кислотно-щелочного равновесия и/или нарушения баланса электролитов сыворотки крови могут повысить или понизить чувствительность пациентов к препарату.

Нервно-мышечные заболевания и карциноматоз. Повышенная чувствительность к препарату может наблюдаться у пациентов с миастенией гравис, другими нервно-мышечными заболеваниями и тяжёлыми нарушениями электролитного баланса. У пациентов с карциноматозом может наблюдаться повышенная чувствительность к нервно-мышечным блокаторам; рекомендуется тщательный мониторинг нервно-мышечной проводимости и применение препарата в минимальных эффективных дозах.

Устранение блокады. Нервно-мышечная блокада может быть быстро устранена после появления спонтанного восстановления нервно-мышечной проводимости с помощью ингибиторов холинэстеразы (например, неостигмина) в сочетании с холинолитиками (атропином или гликопирролатом) для предотвращения мускариновых побочных эффектов.

Техника введения. При введении в вену мелкого калибра после инъекции её следует промыть физиологическим раствором; при введении других анестетиков через ту же иглу или канюлю каждый препарат следует смывать соответствующим количеством физиологического раствора. Раствор гипотонический и его нельзя вводить одновременно через одну систему с гемотрансфузией. Запрещается смешивать препарат в одном шприце или инфузионной системе с другими лекарственными препаратами.

Злокачественная гипертермия. Исследования у предрасположенных животных (свиней) и клинические исследования у пациентов, чувствительных к злокачественной гипертермии, показывают, что атракурия безилат не вызывает этот синдром.

Ожоги. У пациентов с ожогами при назначении препарата может развиться резистентность к недеполяризующим миорелаксантам; может потребоваться повышение доз, величина которого зависит от времени, прошедшего после ожога, и площади ожоговой поверхности.

Пациенты БИТ. Введение лабораторным животным в больших дозах лауданозина, метаболита атракурия безилата, было связано с преходящим снижением артериального давления, а у некоторых видов животных — с церебральными возбуждающими эффектами. У пациентов БИТ, получавших препарат, отмечались судороги, однако причинно-следственная связь их развития с лауданозином не установлена; у этих пациентов обычно наблюдались предрасполагающие к судорогам состояния (травма головы, отёк головного мозга, вирусный энцефалит, гипоксическая энцефалопатия, уремия).

Дети. Не рекомендуется применять у детей в возрасте до 1 месяца в связи с отсутствием достаточного количества данных.

Не применимо, так как препарат всегда применяется в сочетании с общей анестезией, поэтому применяются меры предосторожности, связанные с проведением общей анестезии.