Фезотеродин (Fesoterodine)

• 1.3.1 М-холиноблокаторы
• 11.7.4 Средства, влияющие на обмен веществ в предстательной железе, и корректоры уродинамики

Механизм действия. Фезотеродин — конкурентный, специфический антагонист мускариновых рецепторов. Препарат быстро и интенсивно гидролизируется неспецифичными эстеразами плазмы крови до 5-гидроксиметилового производного — основного фармакологически активного метаболита, определяющего активность фезотеродина.

Фармакодинамические эффекты. Фезотеродин снижает число мочеиспусканий и эпизодов императивного недержания мочи, увеличивает средний объем при мочеиспускании. Не изменяет интервал QT на ЭКГ.

Всасывание. После приема внутрь фезотеродин не определяется в плазме крови вследствие быстрого и интенсивного гидролиза неспецифичными эстеразами плазмы крови до активного метаболита (5-ГМТ). Биодоступность активного метаболита составляет 52 %. После однократного или многократного перорального приема фезотеродина в дозах от 4 мг до 28 мг концентрации активного метаболита в плазме крови увеличиваются пропорционально дозе. Равновесная экспозиция 5-ГМТ у здоровых взрослых в возрасте от 18 до 50 лет (n = 6), принимающих фезотеродин в таблетках один раз в сутки, составляет (среднее геометрическое [% КВ]): при дозе 4 мг — Cmax,ss 1,71 нг/мл (74,9), AUCtau,ss 16,39 нг·ч/мл (69,8); при дозе 8 мг — Cmax,ss 4,66 нг/мл (43,3), AUCtau,ss 46,51 нг·ч/мл (46,8). Максимальные концентрации в плазме крови достигаются приблизительно через 5 часов. Терапевтические концентрации в плазме крови достигаются после первого приема фезотеродина. При многократном приеме не кумулирует.

Распределение. Активный метаболит плохо связывается с белками плазмы крови (приблизительно на 50 % с альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином). Средний равновесный объем распределения после внутривенной инфузии активного метаболита составляет 169 л.

Биотрансформация. После перорального приема фезотеродин быстро и интенсивно гидролизируется до своего активного метаболита. Активный метаболит в дальнейшем метаболизируется в печени до карбоксилированного, карбокси-N-дезизопропилированного и N-дезизопропилированного метаболитов с участием изоферментов CYP2D6 и CYP3A4. Ни один из этих метаболитов не вносит существенного вклада в антимускариновую активность фезотеродина. Средние значения Cmax и AUC активного метаболита были соответственно в 1,7 и 2 раза выше у медленных метаболизаторов изофермента CYP2D6, чем у быстрых метаболизаторов.

Элиминация. Печеночный метаболизм и почечная экскреция вносят значительный вклад в выведение активного метаболита. После перорального приема фезотеродина примерно 70 % принятой дозы было выведено с мочой в виде активного метаболита (16 %), карбоксилированного метаболита (34 %), карбокси-N-дезизопропилированного метаболита (18 %) или N-дезизопропилированного метаболита (1 %) и небольшое количество (7 %) было выделено с фекалиями. Конечный период полувыведения активного метаболита после перорального приема препарата составляет приблизительно 7 часов и ограничен скоростью всасывания.

Особые группы.

Почечная недостаточность. У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 30–80 мл/мин) Cmax и AUC активного метаболита возрастают в 1,5 раза и в 1,8 раза соответственно по сравнению со здоровыми пациентами. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (СКФ <30 мл/мин) Cmax и AUC возрастают в 2 раза и в 2,3 раза соответственно.

Печеночная недостаточность. При нарушении функции печени средней степени тяжести (класс B по классификации Чайлд-Пью) Cmax и AUC активного метаболита возрастают в 1,4 раза и в 2,1 раза соответственно по сравнению со здоровыми пациентами. Фармакокинетика фезотеродина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не исследовалась.

Возраст и пол. Коррекции дозы препарата в данных субпопуляциях не рекомендуется. На фармакокинетику фезотеродина не оказывают существенного влияния возраст и пол.

Дети. У детей с нейрогенной гиперактивностью детрузора (НГД) в возрасте от 6 до 17 лет с массой тела 35 кг и статусом быстрого метаболизатора по цитохрому CYP2D6, получающих таблетки фезотеродина, средние значения кажущегося перорального клиренса, объема распределения и константы скорости всасывания 5-ГМТ оцениваются примерно в 72 л/ч, 68 л и 0,09 ч⁻¹ соответственно. Tmax и период полувыведения 5-ГМТ оцениваются примерно в 2,55 ч и 7,73 ч соответственно. Как и у взрослых, экспозиция 5-ГМТ у медленных метаболизаторов по CYP2D6 была оценена примерно в 2 раза выше по сравнению с быстрыми метаболизаторами. Экспозиция в равновесном состоянии (среднее геометрическое [% КВ]) у пациентов детского возраста с массой тела более 25 кг: в возрасте от 6 до 17 лет (пациенты с НГД) при дозе 4 мг один раз в сутки (n = 32) — Cmax,ss 4,88 нг/мл (48,2), AUCtau,ss 59,1 нг·ч/мл (51,7); при дозе 8 мг один раз в сутки (n = 39) — Cmax,ss 8,47 нг/мл (41,6), AUCtau,ss 103 нг·ч/мл (46,2); в возрасте от 8 до 17 лет (пациенты с НГД или гиперактивным мочевым пузырем) при дозе 8 мг один раз в сутки (n = 21; доза 4 мг в течение 4 недель, затем 8 мг в течение следующих 4 недель) — Cmax,ss 7,15 нг/мл (39,5), AUCtau,ss 86,4 нг·ч/мл (44,0).

• Симптоматическая терапия ГАМП (синдрома гиперактивного мочевого пузыря: частого мочеиспускания и/или императивных позывов на мочеиспускание, и/или императивного недержания мочи) у взрослых
• Лечение НГД (нейрогенной гиперактивности детрузора) у детей в возрасте от 6 до 18 лет

• Гиперчувствительность к фезотеродину.
• Задержка мочи.
• Заболевания желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся замедленной эвакуацией содержимого желудка.
• Неконтролируемая закрытоугольная глаукома.
• Миастения gravis.
• Тяжелая печеночная недостаточность (класса C по классификации Чайлд-Пью).
• Совместный прием фезотеродина и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 пациентами с тяжелым или умеренным нарушением функции печени или почек.
• Язвенный колит, токсический мегаколон.

• Клинически значимая обструкция оттока мочи из мочевого пузыря с риском задержки мочеиспускания (например, клинически значимое увеличение простаты вследствие доброкачественной гиперплазии предстательной железы).
• Желудочно-кишечные обструктивные расстройства (например, пилоростеноз).
• Гастроэзофагеальный рефлюкс и (или) совместное применение лекарственных препаратов, которые могут вызывать или усилить проявления эзофагита (например, пероральных бисфосфонатов).
• Снижение моторики желудочно-кишечного тракта.
• Вегетативная нейропатия.
• Контролируемая закрытоугольная глаукома.
• Пациенты, у которых ожидается повышенная экспозиция активного метаболита (при назначении или повышении дозы): нарушение функции печени; нарушение функции почек; совместный прием мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4; совместный прием мощного ингибитора CYP2D6.
• Риск удлинения интервала QT (например, гипокалиемия, брадикардия, совместное применение лекарственных препаратов, способных удлинять интервал QT) и ранее диагностированные сердечные заболевания (например, ишемия миокарда, аритмия, хроническая сердечная недостаточность).

Беременность. Данных о применении фезотеродина у беременных женщин недостаточно, поэтому препарат не рекомендуется в период беременности.

Лактация. Исследования, направленные на оценку влияния фезотеродина на выработку грудного молока, наличие лекарственного препарата в грудном молоке и его воздействие на грудных детей, не проводились. Способность фезотеродина проникать в грудное молоко человека не установлена. Женщины, принимающие фезотеродин, не должны кормить грудью.

Никаких клинических исследований для оценки влияния фезотеродина на репродуктивную функцию у человека не проводилось.

Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 4 мг и 8 мг (взрослые, гиперактивный мочевой пузырь):

Внутрь, независимо от приема пищи, проглатывая целиком, не разжевывая и запивая жидкостью.

Рекомендуемая начальная доза фезотеродина у взрослых пациентов (в том числе у пожилых пациентов) составляет 1 таблетку (4 мг) один раз в сутки. Доза может быть увеличена до 2 таблеток (8 мг) один раз в сутки в зависимости от индивидуального ответа на лечение. Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 8 мг. Полный терапевтический эффект развивается в период между 2-й и 8-й неделей регулярного приема препарата, поэтому эффективность лечения следует оценивать через 8 недель терапии.

Пациенты с нарушением функции почек или печени (взрослые):

Рекомендуемые суточные дозы при ГАМП в отсутствие ингибирования изофермента CYP3A4 / при умеренном ингибировании / при мощном ингибировании изофермента CYP3A4:

• нарушение функции почек легкой степени (клиренс креатинина (КК) от 50 до 80 мл/мин): 4 мг, при необходимости до 8 мг (соблюдать осторожность при повышении дозы) / 4 мг / следует избегать;
• нарушение функции почек средней степени (КК от 30 до 50 мл/мин): 4 мг, при необходимости до 8 мг (соблюдать осторожность при повышении дозы) / 4 мг / противопоказано;
• нарушение функции почек тяжелой степени (КК <30 мл/мин): 4 мг / следует избегать / противопоказано;
• нарушение функции печени легкой степени: 4 мг, при необходимости до 8 мг (соблюдать осторожность при повышении дозы) / 4 мг / следует избегать;
• нарушение функции печени средней степени: 4 мг / следует избегать / противопоказано.

Исследований комбинирования с ингибиторами изофермента CYP3A4 средней активности не проводилось.

Совместное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (взрослые):

У взрослых пациентов с ГАМП с нормальной функцией печени и почек при совместном приеме мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 суточная доза не должна превышать 4 мг один раз в сутки. При параллельном приеме с ингибиторами изофермента CYP3A4 средней активности перед увеличением дозы следует оценить индивидуальный ответ и переносимость препарата.

Дети (гиперактивный мочевой пузырь, от 0 до 18 лет):

Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Дети (нейрогенная гиперактивность детрузора, возраст от 6 до 18 лет):

Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 6 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Дети с НГД с массой тела от 25 до 35 кг: рекомендуемая доза составляет 4 мг один раз в сутки; при необходимости доза может быть увеличена до 8 мг внутрь один раз в сутки. При нарушении функции почек (рекомендуемая доза один раз в сутки): расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) от 30 до 89 мл/мин/1,73 м² — 4 мг; рСКФ от 15 до 29 мл/мин/1,73 м² — применение не рекомендуется; рСКФ <15 мл/мин/1,73 м² или требуется диализ — применение не рекомендуется.

Дети с НГД с массой тела более 35 кг: рекомендуемая начальная доза составляет 4 мг внутрь один раз в сутки; через одну неделю дозу следует увеличить до 8 мг внутрь один раз в сутки. При нарушении функции почек (рекомендуемая доза один раз в сутки): рСКФ от 30 до 89 мл/мин/1,73 м² — 8 мг (начальная доза 4 мг один раз в сутки, через одну неделю доза увеличивается до 8 мг один раз в сутки); рСКФ от 15 до 29 мл/мин/1,73 м² — 4 мг; рСКФ <15 мл/мин/1,73 м² или требуется диализ — применение не рекомендуется. СКФ оценивается с использованием валидированного оценочного уравнения СКФ для детей в рамках утвержденного показания; дозировка рассчитана с учетом аналогичного пропорционального влияния нарушения функции почек у взрослых и детей в возрасте 6 лет и старше.

Дети, принимающие мощные ингибиторы изофермента CYP3A4:

Дети с НГД с массой тела от 25 до 35 кг: фезотеродин применять не следует. Дети с НГД с массой тела более 35 кг: максимальная рекомендуемая доза составляет 4 мг внутрь один раз в сутки.

Нежелательная реакция — Частота

Инфекции и инвазии

Инфекция мочевыводящих путей — Нечасто

Психические нарушения

Бессонница — Часто

Спутанность сознания — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Часто

Головная боль — Часто

Дисгевзия — Нечасто

Сонливость — Нечасто

Нарушения со стороны органа зрения

Сухость глаз — Часто

Нечёткость зрения — Нечасто

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Вертиго — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия — Нечасто

Ощущение сердцебиения — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Сухость в горле — Часто

Боль в горле и гортани — Нечасто

Кашель — Нечасто

Сухость слизистых носовой полости — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Сухость в полости рта — Очень часто

Боль в животе — Часто

Диарея — Часто

Диспепсия — Часто

Запор — Часто

Тошнота — Часто

Дискомфорт в животе — Нечасто

Метеоризм — Нечасто

Гастроэзофагеальный рефлюкс — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) — Нечасто

Повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — Нечасто

Сухость кожи — Нечасто

Кожный зуд — Нечасто

Ангионевротический отёк — Редко

Крапивница — Редко

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Дизурия — Часто

Задержка мочи (в том числе ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря, нарушение функции опорожнения при мочеиспускании) — Нечасто

Затрудненное начало мочеиспускания — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышенная утомляемость — Нечасто

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100 и <1/10; нечасто — ≥1/1000 и <1/100; редко — ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — не может быть оценена на основании имеющихся данных.

Симптомы. Передозировка М-холиноблокирующих средств, в том числе фезотеродина, может приводить к развитию тяжелых антихолинергических эффектов. В клинических исследованиях фезотеродин показал себя как безопасный препарат в дозах до 28 мг/сутки включительно.

Лечение. Рекомендована симптоматическая терапия, промывание желудка, назначение активированного угля, мониторинг ЭКГ и коррекция интервала QT. При развитии тяжелых центральных антихолинергических эффектов (например, галлюцинации, выраженное возбуждение) рекомендовано назначение физостигмина. При судорогах или резко выраженном возбуждении назначаются бензодиазепины. При дыхательной недостаточности проводится искусственная вентиляция легких. При тахикардии используются бета-блокаторы. При задержке мочи производится катетеризация мочевого пузыря. При мидриазе назначаются глазные капли с пилокарпином.

Антимускариновые препараты и лекарственные препараты с антихолинергическими свойствами (амантадин, трициклические антидепрессанты, некоторые нейролептики)

Следует соблюдать осторожность при совместном применении фезотеродина с другими антимускариновыми препаратами и лекарственными препаратами с антихолинергическими свойствами, так как это может привести к усилению терапевтических и побочных эффектов (в частности, запора, сухости слизистой оболочки полости рта, сонливости, задержки мочи). Рекомендация: соблюдать осторожность при совместном применении.

Лекарственные препараты, стимулирующие моторику желудочно-кишечного тракта (метоклопрамид)

Фезотеродин может снижать эффективность лекарственных препаратов, стимулирующих моторику желудочно-кишечного тракта, например метоклопрамида.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир и все усиленные ритонавиром режимы антиретровирусной терапии на основе ингибиторов протеаз, саквинавир, телитромицин)

При совместном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 у взрослых пациентов максимальная рекомендуемая доза фезотеродина составляет 4 мг один раз в сутки; у пациентов детского возраста с массой тела более 35 кг максимальная рекомендуемая доза составляет 4 мг один раз в сутки; у пациентов детского возраста с массой тела от 25 до 35 кг фезотеродин не рекомендуется применять. Совместный прием фезотеродина и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 пациентами с тяжелым или умеренным нарушением функции печени или почек противопоказан.

Кетоконазол. После ингибирования изофермента CYP3A4 путем совместного применения кетоконазола в дозе 200 мг два раза в сутки отмечается увеличение Cmax и AUC активного метаболита фезотеродина соответственно в 2,0 и 2,3 раза у быстрых метаболизаторов изофермента CYP2D6 и в 2,1 и 2,5 раза у медленных метаболизаторов изофермента CYP2D6.

Ингибиторы изофермента CYP3A4 умеренной и слабой активности (эритромицин, флуконазол, дилтиазем, верапамил; циметидин)

После блокады изофермента CYP3A4 путем совместного применения умеренного ингибитора CYP3A4 флуконазола в дозе 200 мг два раза в сутки в течение 2 дней Cmax и AUC активного метаболита фезотеродина увеличивались примерно на 19 % и 27 % соответственно. Не рекомендуется проводить какие-либо корректировки дозы в присутствии умеренных ингибиторов CYP3A4 (например, эритромицина, флуконазола, дилтиазема, верапамила). Эффект слабых ингибиторов CYP3A4 (например, циметидина) не изучался; превышения эффекта умеренного ингибитора не ожидается.

Мощные индукторы изофермента CYP3A4 (карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой продырявленный)

Индукция изофермента CYP3A4 может приводить к снижению концентрации фезотеродина в плазме ниже терапевтической. Совместное применение с индукторами изофермента CYP3A4 не рекомендуется.

Рифампицин. После индукции изофермента CYP3A4 путем совместного применения рифампицина в дозе 600 мг один раз в сутки Cmax и AUC активного метаболита фезотеродина снижались примерно на 70 % и 75 % соответственно после перорального приема фезотеродина в дозе 8 мг.

Мощные ингибиторы изофермента CYP2D6

Клинические исследования взаимодействия с ингибиторами изофермента CYP2D6 не проводились. Средние Cmax и AUC активного метаболита в 1,7 и 2 раза выше соответственно у медленных метаболизаторов изофермента CYP2D6 по сравнению с быстрыми метаболизаторами. Совместный прием с мощным ингибитором изофермента CYP2D6 может приводить к увеличению экспозиции и риска развития нежелательных явлений. Рекомендация: может потребоваться снижение дозы фезотеродина до 4 мг.

Пероральные контрацептивы

Фезотеродин не нарушает подавление овуляции, вызванное пероральными гормональными контрацептивами. В присутствии фезотеродина изменений концентраций в плазме крови комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел, не отмечалось.

Варфарин

Клиническое исследование с участием здоровых добровольцев показало, что фезотеродин в дозе 8 мг один раз в сутки не оказывает существенного влияния на фармакокинетику или антикоагулянтную активность однократной дозы варфарина.

Исключение других причин. Органические причины должны быть исключены до того, как будет рассмотрена целесообразность лечения антимускариновыми препаратами. Перед началом применения фезотеродина необходимо оценить другие причины учащенного мочеиспускания (проводимое лечение сердечной недостаточности или заболеваний почек). При наличии инфекции мочевыводящих путей следует применить соответствующую медицинскую тактику или начать антибактериальную терапию.

Повышенная экспозиция активного метаболита. Следует проявлять осторожность при назначении или повышении дозы фезотеродина у пациентов, у которых ожидается повышенная экспозиция активного метаболита: при нарушении функции печени; при нарушении функции почек; при совместном приеме мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4; при совместном приеме мощного ингибитора CYP2D6. У пациентов с комбинацией этих факторов ожидается дополнительное увеличение экспозиции; вероятно, будут наблюдаться дозозависимые антимускариновые нежелательные реакции. В популяциях пациентов, у которых доза может быть увеличена до 8 мг один раз в сутки, увеличению дозы должна предшествовать оценка индивидуального ответа и переносимости терапии.

Ангионевротический отек. Имеются сообщения о развитии ангионевротического отека при применении фезотеродина; в некоторых случаях он развивался после приема первой дозы препарата. В случае развития ангионевротического отека следует отменить прием фезотеродина и незамедлительно назначить соответствующую терапию.

Мощные индукторы изофермента CYP3A4. Совместное применение фезотеродина с мощным индуктором изофермента CYP3A4 (например, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой) не рекомендуется.

Удлинение интервала QT. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих риск удлинения интервала QT (например, при гипокалиемии, брадикардии и совместном применении лекарственных препаратов, способных удлинять интервал QT) и с соответствующими ранее диагностированными сердечными заболеваниями (например, ишемией миокарда, аритмией, хронической сердечной недостаточностью). Это особенно важно при совместном применении мощных ингибиторов изофермента CYP3A4.

Фезотеродин оказывает слабое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Как и при приеме других М-холиноблокаторов, следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами вследствие возможного развития таких побочных эффектов, как снижение четкости зрения, головокружение и сонливость.