Факторы свертывания крови II, VII, IX и Х в комбинации [Протромбиновый комплекс] (Coagulation Factor II, VII, IX and X in combination [Prothrombin complex])

Препарат представляет собой комплекс факторов свертывания крови II, VII, IX и X, который называется протромбиновым комплексом. Все эти факторы синтезируются в печени в присутствии витамина K. Фактор VII является проферментом (зимогеном) активного серин-протеазного фактора VIIа, который инициирует внешний (эндогенный) путь свертывания крови. Комплекс «тканевый фактор — фактор VIIа» активирует факторы X и IX, в результате чего образуются факторы Xа и IXа. В дальнейшем происходит активация каскада свертывания с активацией протромбина (фактора II) и превращением его в тромбин. Тромбин обеспечивает превращение фибриногена в фибрин, в результате чего формируется сгусток. Нормальный синтез тромбина также жизненно необходим для функционирования тромбоцитов в первичном гемостазе. При изолированной тяжелой недостаточности фактора VII происходит снижение образования тромбина и повышение склонности к кровоточивости в результате нарушения образования фибрина и нарушения первичного гемостаза. Изолированная недостаточность фактора IX является одним из видов классической гемофилии (гемофилия В). Изолированная недостаточность фактора II или фактора X встречается крайне редко, но в тяжелых случаях может вызывать кровоточивость как при классической гемофилии. Приобретенный дефицит витамин K-зависимых факторов свертывания может быть результатом лечения антагонистами витамина K. При выраженном дефиците развивается тяжелая кровоточивость, характеризующаяся скорее ретроперитонеальными или церебральными кровотечениями, а не кровотечениями в мышцы и суставы. Тяжелая печеночная недостаточность также приводит к значительному снижению уровня витамин K-зависимых факторов свертывания и к клиническим симптомам повышенной кровоточивости, которая, однако, чаще всего является результатом комплекса причин: одновременно протекающего слабовыраженного внутрисосудистого свертывания, низкого уровня тромбоцитов, дефицита ингибиторов свертывания и нарушенного фибринолиза. Применение препарата протромбинового комплекса приводит к увеличению уровня витамин K-зависимых факторов свертывания в плазме и может временно скорректировать нарушения коагуляции у пациентов с недостаточностью одного или нескольких этих факторов. [1][2]

Всасывание. Препарат вводится внутривенно, поэтому он сразу и полностью доступен в системном кровотоке. [1]

Распределение. Факторы протромбинового комплекса являются нормальными компонентами плазмы человека и распределяются как эндогенные факторы свертывания. [2]

Биотрансформация. Факторы протромбинового комплекса человека являются нормальными компонентами плазмы человека и метаболизируются как эндогенные белки свертывания. Специфические данные о метаболизме не представлены. [2]

Элиминация. Период полувыведения факторов свертывания различен. По данным источника [1]: фактор II — 48–60 ч, фактор VII — 1,5–6 ч, фактор IX — 20–24 ч, фактор X — 24–48 ч. По данным источника [2]: фактор VII — 3–5 ч, фактор IX — 16–30 ч, фактор II — 40–60 ч, фактор X — 30–60 ч. Интервалы между введениями препарата должны быть адаптированы к различным периодам полувыведения отдельных факторов. [1][2]

Особые группы. Безопасность и эффективность применения у детей в возрасте от 0 до 18 лет в клинических исследованиях не установлены; данных для рекомендации применения у детей недостаточно. [1][2]

• Лечение кровотечений и периоперационная профилактика кровотечений при оперативных вмешательствах у пациентов с приобретенным дефицитом факторов протромбинового комплекса, развившимся, в частности, при лечении антагонистами витамина K или их передозировке, когда требуется быстрая коррекция дефицита (D68.4, T45.5) (Лиофилизат 500 МЕ; лиофилизат 600 МЕ)
• Лечение кровотечений и периоперационная профилактика кровотечений при оперативных вмешательствах у пациентов с врожденным дефицитом K-зависимых факторов свертывания (II и X), когда препарат очищенного специфического фактора свертывания недоступен (D68.2) (Лиофилизат 500 МЕ; лиофилизат 600 МЕ)

• Гиперчувствительность к факторам свертывания крови II, VII, IX или X, или их комбинации (протромбиновому комплексу), протеину C, протеину S, либо к любому из вспомогательных веществ.
• Аллергическая реакция на гепарин (гепарин натрия) или наличие в анамнезе гепарин-индуцированной тромбоцитопении.
• Дефицит иммуноглобулина А при наличии у пациента антител к иммуноглобулину А. [1]

• Пациенты с ишемической болезнью сердца в анамнезе.
• Пациенты с заболеваниями печени.
• Пациенты в до- и послеоперационном периоде.
• Новорожденные.
• Пациенты с риском развития тромбоэмболических осложнений или диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС).
• Пациенты с приобретенным дефицитом витамин K-зависимых факторов (склонность к гиперкоагуляции, которая может усиливаться при инфузии протромбинового комплекса).
• Пациенты, находящиеся на диете с ограничением поступления натрия (препарат содержит натрий).
• При изолированном дефиците фактора VII (риск накопления других факторов с более длительным периодом полувыведения). [1][2]

Беременность. Безопасность применения препаратов протромбинового комплекса у беременных не установлена. Исследования на животных не могут быть применимы к оценке безопасности препарата при беременности, для эмбрионального/фетального развития, родовой деятельности и постнатального развития. Поэтому во время беременности применение препарата протромбинового комплекса возможно только при наличии явных (строгих) показаний и если ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода и ребенка. Следует учитывать риск инфицирования парвовирусом B19 у беременных женщин. [1][2]

Лактация. Безопасность применения препаратов протромбинового комплекса в период грудного вскармливания не установлена. Поэтому в период грудного вскармливания применение препарата протромбинового комплекса возможно только при наличии явных (строгих) показаний и если ожидаемая польза превышает потенциальный риск для ребенка. [1][2]

Данные о влиянии препаратов протромбинового комплекса на фертильность отсутствуют. [2]

Применение препарата следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения нарушений свертывания крови. Доза и длительность лечения зависят от степени выраженности нарушений, локализации и тяжести кровотечения, а также от клинического состояния пациента и рассчитываются индивидуально. Интервалы между введениями должны быть адаптированы к различным периодам полувыведения факторов свертывания. Подбор и коррекция дозы осуществляются на основании регулярного определения концентрации конкретных факторов свертывания в плазме либо общих показателей протромбинового комплекса (протромбиновое время, МНО, протромбин по Квику) с непрерывным мониторингом клинического состояния пациента. В качестве меры предосторожности перед началом введения рекомендуется определить частоту сердечных сокращений и контролировать ее в ходе введения; при выраженном увеличении ЧСС следует уменьшить скорость введения или прервать его.

Лиофилизат 500 МЕ (взрослые) — лечение и периоперационная профилактика у пациентов, получающих антагонисты витамина K: доза определяется массой тела, исходным и целевым значением МНО. Приблизительная доза для нормализации МНО (≤1,2 в течение 1 часа): при исходном МНО 2–2,5 — 0,9–1,3 мл/кг; при 2,5–3,0 — 1,3–1,6 мл/кг; при 3–3,5 — 1,6–1,9 мл/кг; при >3,5 — более 1,9 мл/кг готового раствора. Разовая доза не должна превышать 3000 МЕ (120 мл препарата). Эффект коррекции сохраняется 6–8 ч; при одновременном введении витамина K повторное введение протромбинового комплекса, как правило, не требуется. [1]

Лиофилизат 500 МЕ (взрослые) — врожденный дефицит факторов II и X: примерно 1 МЕ фактора II или фактора X на 1 кг массы тела повышает активность фактора на 0,02 и 0,017 МЕ/мл соответственно. Расчет дозы фактора X: необходимая доза = масса тела (кг) × желаемое повышение фактора X (МЕ/мл) × 60. Расчет дозы фактора II: необходимая доза = масса тела (кг) × желаемое повышение фактора II (МЕ/мл) × 50. [1]

Лиофилизат 600 МЕ (взрослые) — лечение и периоперационная профилактика при лечении антагонистами витамина K: при массивных кровотечениях или перед операциями с высоким риском следует стремиться к нормальным показателям (протромбин по Квику — 100 %, МНО — 1,0). Эмпирическое правило: 1 МЕ фактора IX/кг массы тела повышает протромбин по Квику примерно на 1 %. Дозирование по методу Макриса в зависимости от исходного МНО: МНО 2,0–3,9 — 25 МЕ/кг; МНО 4,0–6,0 — 35 МЕ/кг; МНО >6,0 — 50 МЕ/кг (единицы МЕ относятся к фактору IX). Для коррекции МНО не требуется превышать дозу 50 МЕ/кг. [2]

Лиофилизат 600 МЕ (взрослые) — врожденный дефицит K-зависимых факторов: 1 МЕ фактора IX/кг повышает его активность примерно на 0,015 МЕ/мл; 1 МЕ фактора VII/кг — на 0,024 МЕ/мл; 1 МЕ фактора II или X/кг — на 0,021 МЕ/мл. Расчет дозы фактора X: необходимое количество единиц = масса тела (кг) × желаемое повышение активности фактора X (МЕ/мл) × 60. [2]

Способ применения (обе формы): препарат вводится внутривенно. Для формы 500 МЕ: инфузию начинают со скорости 1 мл/мин с последующим увеличением до 2–3 мл/мин при соблюдении асептических условий [1]. Для формы 600 МЕ: вводят внутривенно медленно, не более 2 мл/мин (60 МЕ/мин) [2]. Безопасность и эффективность у детей не установлены. Указания по приготовлению/восстановлению раствора см. в инструкции по медицинскому применению.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС) — Часто

Развитие ингибиторов одного или нескольких факторов свертывания крови (II, VII, IX, X) — Часто

Снижение количества тромбоцитов (гепарин-индуцированная тромбоцитопения типа II) — Редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактический шок — Часто [2]; частота неизвестна [1]

Анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности — Часто [2]; редко [1]

Психические нарушения

Тревожность (беспокойство) — Нечасто [1]; частота неизвестна [2]

Нарушения со стороны нервной системы

Инсульт (нарушение мозгового кровообращения) — Часто

Головная боль — Часто

Тремор — Частота неизвестна

Сонливость — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Острый инфаркт миокарда — Часто

Сердечная недостаточность — Часто

Тахикардия — Часто [2]; частота неизвестна [1]

Остановка сердца — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Артериальный тромбоз — Часто

Венозный тромбоз (в том числе тромбоз глубоких вен) — Часто [2]; часто [1]

Артериальная гипертензия — Нечасто

Артериальная гипотензия — Частота неизвестна [1]; часто [2]

Сосудистый коллапс — Частота неизвестна

«Приливы» крови к коже лица — Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Тромбоэмболия легочной артерии — Нечасто [1]; часто [2]

Одышка — Часто [2]; частота неизвестна [1]

Бронхоспазм — Частота неизвестна

Свистящее дыхание — Часто

Кровохарканье — Частота неизвестна

Кровотечение из носа — Частота неизвестна

Дыхательная недостаточность — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Часто [2]; частота неизвестна [1]

Рвота — Часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нефротический синдром — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Крапивница — Часто [2]; частота неизвестна [1]

Кожная сыпь (эритематозные высыпания) — Часто [2]; частота неизвестна [1]

Кожный зуд — Часто

Ангионевротический отек, парестезии — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушения функции печени — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Жжение в месте инъекции (реакции в месте введения) — Нечасто [1]; частота неизвестна [2]

Озноб — Частота неизвестна

Лихорадка (повышение температуры тела) — Часто [2]; очень редко [1]

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение концентрации D-димера фибрина — Нечасто

Повышение концентрации тромбина в крови — Нечасто

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Тромботическая окклюзия устройства — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Симптомы. Применение больших доз препаратов протромбинового комплекса может приводить в отдельных случаях к развитию инфаркта миокарда, диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), венозного тромбоза и легочной эмболии. В случае передозировки повышается риск развития тромбоэмболических осложнений или ДВС-синдрома.

Лечение. Специфический антидот не указан. В случае передозировки необходимо тщательное наблюдение за пациентом в отношении симптомов тромбоза и внутрисосудистого свертывания, проведение симптоматической и поддерживающей терапии. [1][2]

Антагонисты витамина K

Препараты протромбинового комплекса человека нейтрализуют действие антагонистов витамина K. Специальных исследований по изучению взаимодействия не проводилось. Сведения о взаимодействии с другими лекарственными препаратами отсутствуют. [1][2]

Влияние на результаты лабораторных анализов: при проведении тестов свертывания крови, чувствительных к гепарину, у пациентов, получающих высокие дозы протромбинового комплекса человека, следует учитывать наличие гепарина в составе применяемого препарата. [1][2]

Консультация специалиста. Перед применением препарата следует провести консультацию врача — специалиста в области лечения нарушений свертывания крови. Пациентам с приобретенным дефицитом витамин K-зависимых факторов препарат назначают только при необходимости быстрой коррекции уровня протромбинового комплекса (при массивных кровотечениях или экстренных хирургических вмешательствах); в остальных случаях бывает достаточно уменьшить дозу антагониста витамина K и/или назначить витамин K.

Риск тромботических и тромбоэмболических осложнений. У пациентов с врожденным или приобретенным дефицитом факторов свертывания возможно развитие тромбоза или ДВС, особенно при повторном введении. Сообщалось о случаях артериальных и венозных тромбоэмболий, включая инфаркт миокарда, инсульт, легочную тромбоэмболию и ДВС-синдром. Необходимо тщательное наблюдение пациентов в отношении симптомов тромбоза и внутрисосудистого свертывания.

Риск передачи инфекций. При применении лекарственных препаратов, полученных из крови и плазмы человека, нельзя полностью исключить возможность переноса возбудителей инфекционных заболеваний, включая неизвестные или недавно выявленные. Принимаемые меры эффективны в отношении оболочечных вирусов (ВИЧ, вирусы гепатита B и C) и в меньшей степени — в отношении безоболочечных вирусов (гепатит A, парвовирус B19). Пациентам, получающим постоянное/повторное лечение, рекомендуется соответствующая вакцинация (против гепатитов A и B).

Вспомогательные вещества. Препарат содержит натрий (форма 500 МЕ — 75–125 мг на флакон; форма 600 МЕ — 81,7 мг на флакон), что следует учитывать пациентам на диете с ограничением натрия. Препарат содержит гепарин (форма 500 МЕ — 100–250 МЕ на флакон), который может вызывать аллергические реакции и снижать число кровяных клеток.

Аллергические реакции. При возникновении аллергической или анафилактической реакции введение препарата следует немедленно прекратить; в случае развития шока проводятся общепринятые противошоковые мероприятия.

Прослеживаемость. Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов при каждом введении необходимо регистрировать наименование и номер серии введенного препарата. [1][2]

Исследования влияния препарата на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводились. [1][2]