Тразодон (Trazodone)

Тразодон является производным триазолопиридина, эффективным для лечения депрессивных расстройств, включая депрессию, ассоциированную с тревогой и расстройствами сна, и характеризующийся коротким латентным периодом (около недели). Тразодон является ингибитором обратного захвата серотонина и антагонистом 5-HT2 рецепторов, активация которых главным образом связана с бессонницей, тревогой, психомоторным возбуждением и изменениями половой функции. В отличие от других психотропных препаратов, тразодон не противопоказан при глаукоме, заболеваниях мочевыводящих путей, не оказывает экстрапирамидных эффектов, не потенцирует адренергическую передачу; благодаря отсутствию антихолинергической активности тразодон не имеет типичных эффектов трициклических антидепрессантов на сердечную деятельность.

Всасывание. После перорального приема разовой дозы 150 мг тразодона с пролонгированным высвобождением Cmax около 1,2 мкг/мл достигается через tmax, равное 4 часам после приема, AUC составляет около 18 мкг/мл/ч. Исследование взаимодействия с пищей не выявило значительных изменений в Cmax и AUC при применении лекарственного препарата Триттико, таблетки с пролонгированным высвобождением 150 мг, до или после приема пищи.

Биотрансформация. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что тразодон, в основном, метаболизируется цитохромом P4503A4 (CYP3A4).

Элиминация. Период полувыведения составляет около 12 часов.

• Лечение депрессивных расстройств с тревогой или без нее (у взрослых) (Таблетки с пролонгированным высвобождением 150 мг)

• Гиперчувствительность к тразодону
• Алкогольная интоксикация и интоксикация снотворными препаратами
• Острый инфаркт миокарда
• Возраст до 18 лет (безопасность не установлена)

• Эпилепсия (необходимо избегать резкого увеличения или уменьшения дозы)
• Нарушение функции печени или почек, особенно тяжелой степени
• Заболевания сердца, такие как стенокардия, нарушения проводимости или АВ-блокада любой степени, недавно перенесенный инфаркт миокарда
• Известные сердечно-сосудистые заболевания, в том числе с удлинением интервала QT
• Гипертиреоз
• Нарушения мочеиспускания, например, на фоне гипертрофии предстательной железы
• Острая закрытоугольная глаукома, повышение внутриглазного давления
• Пациенты, принимающие серотонинергические средства одновременно с антикоагулянтами и/или антиагрегантами, а также пациенты с известной тенденцией к кровотечениям
• Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4

Беременность. Данные по ограниченному количеству беременных женщин, которые принимали препарат во время беременности (<200), не выявили побочных эффектов тразодона в отношении беременности и здоровья плода/новорожденного. Иных доступных эпидемиологических данных нет. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного отрицательного воздействия на беременность, эмбриональное/фетальное развитие плода, родоразрешение или постнатальное развитие в терапевтических дозах. Препарат должен назначаться беременным женщинам только в случае, если потенциальная польза для женщины оправдывает возможные риски для плода. При применении до родоразрешения новорожденные должны наблюдаться на предмет проявления синдрома отмены.

Лактация. Ограниченные данные показывают, что небольшое количество тразодона попадает в грудное молоко, но уровень активного метаболита неизвестен. В связи с недостаточностью данных решение о продолжении/прекращении приема препарата или продолжении/прекращении грудного вскармливания должно приниматься, учитывая пользу кормления грудью для ребенка и пользу терапии для матери.

Данные о влиянии тразодона на фертильность в источниках не представлены.

Таблетки с пролонгированным высвобождением 150 мг (взрослые): 75–150 мг/сутки в виде разовой дозы вечером перед сном. Доза может быть увеличена до 300 мг/сутки, разделенных на два приема. У госпитализированных пациентов доза может быть постепенно увеличена до 600 мг/сутки в повторных дозах. Таблетки следует принимать целиком, не разжевывая, и запивая достаточным количеством воды. Терапию следует начинать с вечернего приема и постепенного увеличения дневных доз. Препарат может приниматься независимо от приема пищи. Препарат следует применять курсами не менее 1 месяца.

Пациенты пожилого возраста: рекомендуемая начальная доза должна быть снижена до 100 мг/сутки в виде дробных доз или в качестве разовой дозы в вечернее время перед сном. Данную дозу можно постепенно повышать под наблюдением врача в зависимости от эффективности и переносимости препарата. В большинстве случаев для данных пациентов следует избегать назначения разовой дозы более 100 мг. Обычно не требуется доза, превышающая 300 мг/сутки.

Пациенты с печеночной недостаточностью: следует с осторожностью назначать препарат, особенно при наличии печеночной недостаточности тяжелой степени. Необходимо периодически проводить мониторинг функции печени.

Пациенты с почечной недостаточностью: обычно корректировка дозы не требуется, однако следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Дети: тразодон не следует применять у детей в возрасте до 18 лет в связи с риском, связанным с опасениями относительно безопасности.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Агранулоцитоз, тромбоцитопения, эозинофилия, лейкопения, анемия — Частота не известна

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические реакции — Частота не известна

Эндокринные нарушения

Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНС АДГ) — Частота не известна

Нарушения метаболизма и питания

Гипонатриемия, потеря веса, анорексия, повышенный аппетит — Частота не известна

Психические нарушения

Суицидальные мысли или суицидальное поведение, спутанность сознания, бессонница, дезориентация, мания, беспокойство, нервозность, возбуждение (очень редко обостряющееся до приступов бреда), делирий, агрессивная реакция, галлюцинации, ночные кошмары, снижение либидо, синдром отмены — Частота не известна

Нарушения со стороны нервной системы

Серотониновый синдром, судороги, злокачественный нейролептический синдром, головокружение, вертиго, головная боль, сонливость, беспокойство, снижение бдительности, тремор, нарушение зрения, нарушение памяти, миоклонические судороги, выраженная афазия, парестезия, дистония, изменение вкуса — Частота не известна

Нарушения со стороны сердца

Сердечная аритмия (включая полиморфную желудочковую тахикардию, учащенное сердцебиение, преждевременное желудочковое сокращение, желудочковую тахикардию), брадикардия, тахикардия, отклонения по ЭКГ (удлинение интервала QT) — Частота не известна

Нарушения со стороны сосудов

Ортостатическая гипотензия, артериальная гипертензия, обморок — Частота не известна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Заложенность носа, одышка — Частота не известна

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота, рвота, сухость во рту, запоры, диарея, диспепсия, боль в животе, гастроэнтерит, повышенное слюноотделение, паралитическая кишечная непроходимость — Частота не известна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушения функции печени (включая желтуху и повреждение клеток печени), внутрипеченочный холестаз, повышенный уровень ферментов печени — Частота не известна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь, зуд, гипергидроз — Частота не известна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в конечностях, боль в спине, миалгия, артралгия — Частота не известна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Расстройство мочеиспускания, недержание мочи, задержка мочи — Частота не известна

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Приапизм — Частота не известна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Слабость, отек, гриппоподобные симптомы, усталость, боль в груди, лихорадка — Частота не известна

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота не известна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). В источнике для тразодона частота всех перечисленных НЛР охарактеризована как «не известна».

Симптомы. Сонливость, головокружение, тошнота, рвота. В более тяжелых случаях сообщалось о возникновении комы, тахикардии, гипотензии, гипонатриемии, судорогах и остановке дыхания. В отношении сердечной деятельности это могут быть брадикардия, удлинение интервала QT и полиморфная желудочковая тахикардия. Симптомы могут проявляться в течение 24 часов или позднее после передозировки. Передозировка тразодоном в сочетании с другими антидепрессантами может вызывать серотониновый синдром.

Лечение. Специфического антидота тразодона не существует. Активированный уголь может быть использован взрослыми, принявшими более 1 г тразодона, или детьми, принявшими более 150 мг тразодона, в течение 1 часа после появления симптомов. В качестве альтернативной терапии взрослым может быть проведено промывание желудка в течение 1 часа после приема потенциально угрожающей жизни дозы. Необходимо наблюдение как минимум в течение 12 часов после приема препарата, а также контроль уровня артериального давления и пульса по шкале комы Глазго. Если показатели шкалы комы Глазго снижены, контролируют насыщение крови кислородом. Контроль сердечной функции необходим у пациентов с наличием соответствующих симптомов. Единичные короткие судороги не требуют терапии. Частые или длительные судороги корректируют введением диазепама внутривенно (0,1–0,3 мг/кг веса тела) или лоразепама (4 мг/кг у взрослых или 0,05 мг/кг веса тела у детей). Если данные меры не позволяют контролировать судороги, может быть рекомендовано внутривенное введение фенитоина. Для коррекции кислотно-щелочного баланса и нарушения метаболизма необходимо использовать кислород ингаляционно. В случае гипотензии и чрезмерного седативного эффекта должна быть проведена симптоматическая и поддерживающая терапия. При сохранении тяжелой гипотензии следует рассмотреть применение допамина или добутамина.

Средства, угнетающие ЦНС

Седативный эффект антипсихотических, снотворных, седативных, анксиолитических и антигистаминных препаратов может усиливаться; в таких случаях рекомендуется снижение дозы.

Индукторы и ингибиторы метаболизма антидепрессантов

Метаболизм антидепрессантов ускоряется в связи с гепатическими эффектами оральных контрацептивов, фенитоина, карбамазепина и барбитуратов. Метаболизм антидепрессантов ингибируется циметидином и некоторыми другими антипсихотическими препаратами.

Ингибиторы CYP3A4

Исследования метаболизма препарата in vitro показывают, что существует потенциал для лекарственного взаимодействия, когда тразодон назначается с ингибиторами цитохрома P4503A4 (CYP3A4), такими как эритромицин, кетоконазол, итраконазол, ритонавир, индинавир и нефазодон. Ингибиторы CYP3A4 могут приводить к значительному повышению концентрации тразодона в плазме. В исследованиях in vivo на здоровых добровольцах было подтверждено, что в дозе 200 мг два раза в день ритонавир увеличивал уровни тразодона в плазме более чем в два раза, что приводило к тошноте, обморокам и артериальной гипотензии. Если тразодон применяют с мощным ингибитором CYP3A4, необходима более низкая доза тразодона. Применения ингибиторов CYP3A4 следует по возможности избегать.

Карбамазепин

Результаты совместного применения выражаются в снижении концентрации тразодона в плазме. Одновременный прием карбамазепина в суточной дозе 400 мг привел к снижению концентрации тразодона в плазме крови и его активного метаболита м-хлорфенилпиперазина до 76% и 60%, соответственно. По этой причине пациенты, принимающие тразодон в комбинации с карбамазепином, должны постоянно наблюдаться на предмет необходимости повышения дозировки тразодона.

Трициклические антидепрессанты

Одновременного приема с тразодоном следует избегать из-за риска взаимодействия. Следует опасаться серотонинового синдрома и побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы.

Флуоксетин

Сообщалось о редких случаях повышения уровня тразодона в плазме и нежелательных эффектах при сочетании тразодона с флуоксетином, ингибитором CYP1A2/2D6. Механизм, лежащий в основе фармакокинетического взаимодействия, полностью не изучен. Не исключено фармакодинамическое взаимодействие (серотониновый синдром).

Ингибиторы МАО

Сообщалось о возможном взаимодействии с ингибиторами моноаминооксидазы (МАО). Несмотря на то, что некоторые врачи назначают два препарата одновременно, применение тразодона одновременно с ингибиторами МАО или в течение двух недель после завершения приема ингибиторов МАО не рекомендуется. Применение ингибиторов МАО в течение одной недели после терапии тразодоном также не рекомендуется.

Фенотиазины

Были отмечены случаи серьезной ортостатической гипотензии в случае одновременного применения с фенотиазинами, например, с хлорпромазином, флуфеназином, левомепромазином, перфеназином.

Анестетики/миорелаксанты

Тразодона гидрохлорид может усиливать эффекты миорелаксантов и летучих анестетиков, применять необходимо с осторожностью.

Леводопа

Антидепрессанты могут ускорять метаболизм леводопы.

Пероральные антикоагулянты и/или антиагреганты

Редко сообщалось об изменении функции антикоагулянтной системы (изменение лабораторных значений и/или клинические признаки и симптомы) с усилением кровотечения. Сообщалось о случаях изменения протромбинового времени у пациентов, принимавших одновременно тразодон и варфарин.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Одновременный прием тразодона с препаратами, которые удлиняют интервал QT, может повышать риск желудочковой аритмии, включая полиморфную желудочковую тахикардию. Необходима осторожность при их совместном применении с тразодоном.

Антигипертензивные препараты

Поскольку тразодон является слабым ингибитором обратного захвата норадреналина и не изменяет реакцию артериального давления на тирамин, влияние на гипотензивное действие соединений по типу гуанетидина маловероятно. Тем не менее, исследования на животных предполагают, что тразодон может ингибировать большую часть острого эффекта клонидина. В отношении других антигипертензивных препаратов возможность потенцирования должна учитываться, хотя клинически взаимодействие не доказано.

Зверобой продырявленный (Hypericum Perforatum)

Побочные эффекты могут проявляться чаще при одновременном применении тразодона с препаратами, содержащими зверобой продырявленный.

Дигоксин и фенитоин

Одновременное применение дигоксина или фенитоина с тразодоном может приводить к повышению уровня дигоксина и фенитоина в сыворотке крови. Следует контролировать уровень дигоксина и фенитоина в сыворотке у таких пациентов.

Применение у детей и подростков (до 18 лет). Тразодон не следует применять у детей и подростков до 18 лет. В клинических исследованиях с участием детей и подростков, получавших антидепрессанты, суицидальное поведение (суицидальная попытка и планирование суицида) и враждебность (в основном агрессивность, сопротивление и гнев) при приеме препаратов наблюдались чаще, чем в группе плацебо. Более того, отсутствуют долгосрочные данные о безопасности у детей и подростков в отношении роста, созревания, когнитивного и поведенческого развития.

Суицид/суицидальные мысли или ухудшение клинических симптомов. При депрессивных состояниях повышен риск проявлений суицидальных мыслей, нанесения себе вреда или суицида. Данный риск сохраняется до возникновения выраженной ремиссии. Поскольку улучшение может не наступить в течение первых нескольких недель лечения или больше, пациенты должны находиться под строгим контролем до наступления улучшения. Согласно общему клиническому опыту, риск суицида может повышаться на ранних стадиях выздоровления. Известно, что пациенты с суицидальными событиями в анамнезе, или пациенты, которые проявляют значительную степень суицидального мышления еще до начала лечения, имеют более высокий риск возникновения суицидальных мыслей или попыток самоубийства, и должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения. Результаты метаанализа плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов, которые используются у взрослых с психическими расстройствами, показали повышенный риск развития суицидального поведения у пациентов моложе 25 лет на фоне приема антидепрессантов в сравнении с плацебо. Тщательное наблюдение за пациентами, особенно имеющими высокий риск, должно сопровождать лекарственную терапию, особенно на ранних ее стадиях и после изменений дозы. Необходимо предупредить пациентов (и лиц, осуществляющих уход за ними) о необходимости отслеживать любое клиническое ухудшение состояния, суицидальное поведение или суицидальные мысли, необычные изменения поведения, и немедленно обращаться за консультацией к специалисту при появлении таких симптомов. Для минимизации потенциального риска попыток суицида, особенно в начале лечения, в каждом конкретном случае должна назначаться минимально необходимая доза.

Печеночная функция. При развитии желтухи терапия тразодоном должна быть прекращена.

Психические расстройства. Применение антидепрессантов у пациентов с шизофренией или другими психическими расстройствами может привести к возможному ухудшению психических симптомов. Параноидальные мысли могут усиливаться. При лечении тразодоном депрессивные приступы могут варьироваться от маниакально-депрессивных до маниакального психоза. В этом случае тразодон должен быть отменен.

Серотониновый синдром и злокачественный нейролептический синдром. При применении тразодона одновременно с препаратами, обладающими серотонинергической активностью, такими как другие антидепрессанты (например, трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина и MAO-ингибиторы) и нейролептики, были описаны взаимодействия с развитием серотонинового синдрома или злокачественного нейролептического синдрома. Злокачественный нейролептический синдром с летальным исходом был зарегистрирован в случаях совместного применения с нейролептиками, для которых этот синдром являлся известной возможной нежелательной лекарственной реакцией.

Агранулоцитоз. Так как агранулоцитоз может проявляться как гриппоподобный синдром, боль в горле и лихорадка, при появлении данных симптомов рекомендуется контролировать картину крови.

Гипотензия. Сообщалось о случаях гипотензии, включая ортостатическую гипотензию и обморок, у пациентов, принимающих тразодон. Одновременное применение с антигипертензивными препаратами может потребовать снижения дозы антигипертензивного препарата.

Отмена терапии. При длительной терапии тразодоном рекомендуется постепенное снижение дозы перед отменой препарата для минимизации симптомов отмены, таких как тошнота, головная боль, недомогание. Нет никаких доказательств того, что тразодона гидрохлорид обладает какими-либо вызывающими привыкание свойствами.

Интервал QT. Как и в случае с другими антидепрессантами, о случаях удлинения интервала QT с тразодоном сообщалось очень редко. Следует соблюдать осторожность при назначении тразодона с лекарственными препаратами, которые удлиняют интервал QT. Сильные ингибиторы CYP3A4 могут привести к повышению уровня тразодона в сыворотке крови.

Приапизм. Как и в случае других препаратов с альфа-адренолитической активностью, тразодон очень редко ассоциируется с приапизмом. Это можно скорректировать с помощью внутрикавернозной инъекции альфа-адренергического средства, такого как адреналин или метараминол. Тем не менее, есть сообщения о вызванном тразодоном приапизме, которые потребовали хирургического вмешательства или привели к постоянной сексуальной дисфункции. Пациенты, у которых развивается эта предполагаемая побочная реакция, должны немедленно прекратить прием тразодона.

Пациенты пожилого возраста. Пожилые пациенты часто более восприимчивы к антидепрессантам, в частности, чаще сообщается о случаях ортостатической гипотензии, сонливости и других антихолинергических эффектах тразодона. Особое внимание нужно уделить потенциальным аддитивным эффектам в связи с одновременным применением других психотропных или антигипертензивных препаратов или при наличии факторов риска, таких как сопутствующие заболевания, которые могут усугублять данные реакции. Рекомендуется, чтобы пациент или лицо, осуществляющее уход, были проинформированы о возможном возникновении таких эффектов. Необходимо тщательно контролировать их проявление у пациента после начала терапии, до и после титрования в возрастающей дозе.

Тразодон оказывает незначительное или небольшое влияние на способность управлять транспортными средствами или механизмами. Пациент должен быть предупрежден о риске при управлении транспортными средствами или при работе с механизмами, пока он не будет уверен, что не испытывает сонливость, вялость, головокружение, спутанность сознания или нечеткость зрения.