Тофацитиниб (Tofacitinib)

Механизм действия. Тофацитиниб представляет собой мощный селективный ингибитор семейства янус-киназ (JAK), обладающий высокой селективностью в отношении прочих киназ генома человека. По результатам исследования киназ, тофацитиниб ингибирует янус-киназы 1, 2, 3 и в меньшей степени — тирозинкиназу 2. В тех клетках, где янус-киназы передают сигнал парами, тофацитиниб предпочтительно ингибирует передачу сигнала гетеродимерных рецепторов, связанных с янус-киназой 3 и/или янус-киназой 1, обладая функциональной селективностью в отношении рецепторов, которые передают сигналы через пары янус-киназы 2.

Ингибирование янус-киназы 1 и янус-киназы 3 под действием тофацитиниба блокирует передачу сигнала посредством общих рецепторов, содержащих гамма-цепи, в отношении нескольких цитокинов, включая ИЛ-2, -4, -7, -9, -15 и -21. Эти цитокины выполняют интегрирующую роль в процессах активации лимфоцитов, их пролиферации, функционирования и торможения передачи сигнала, что приводит к модулированию разнообразных аспектов иммунного ответа. Кроме того, ингибирование янус-киназы 1 приводит к ослаблению передачи сигнала под действием дополнительных провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6 и интерферон γ. При более высокой экспозиции препарата ингибирование передачи сигнала янус-киназы 2 приводит к ингибированию передачи сигнала эритропоэтина. Как ингибитор янус-киназы 1/тирозинкиназы-2-зависимой передачи сигналов интерферона α (ИФНα) тофацитиниб модулирует выработку и действие ИФНα. Тофацитиниб также напрямую ингибирует передачу сигналов ИЛ-6, важного медиатора лихорадки и реагентов острой фазы, и некоторых цитокинов (а именно ИЛ-15, ИЛ-21, ИЛ-23), что снижает количество цитокинов, выделяемых Т-хелперными клетками 17-го типа (ФНОα, ИЛ-17а, ИЛ-17f, ИЛ-22), которые участвуют в патогенезе острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). Кроме того, тофацитиниб напрямую подавляет передачу сигналов ИФНγ, ИЛ-2 и ИЛ-12, участвующих в дифференцировке Т-хелперных клеток 1-го типа, что снижает количество цитокинов, высвобождаемых этими клетками (ФНОα, ИЛ-2, ИФНγ). Фармакодинамические эффекты. Лечение тофацитинибом сопровождается дозозависимым снижением количества циркулирующих натуральных киллеров CD16/56+; расчетное максимальное снижение достигается по прошествии около 8–10 недель после начала терапии и обычно разрешается спустя 2–6 недель после окончания терапии. Лечение тофацитинибом сопровождалось дозозависимым увеличением количества B-клеток. Изменения количества циркулирующих Т-лимфоцитов и их субпопуляций были незначительными и непостоянными. Изменение общего уровня иммуноглобулинов G, M и A в сыворотке крови на протяжении 6-месячного периода лечения было небольшим, независимым от дозы и сходным с таковым при применении плацебо. После лечения тофацитинибом отмечалось быстрое снижение С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови, которое сохранялось на протяжении всего периода лечения и не исчезало в течение 2 недель после отмены терапии, что свидетельствует о большей продолжительности фармакодинамической активности по сравнению с периодом полувыведения.

Фармакокинетический профиль тофацитиниба характеризуется быстрым всасыванием (Cmax в плазме крови достигается в течение 0,5–1 часа), быстрым выведением (период полувыведения составляет около 3 часов) и пропорциональным дозе увеличением системной экспозиции. Равновесная концентрация достигается в течение 24–48 часов с незначительным накоплением после приема тофацитиниба 2 раза в сутки.

Всасывание. Тофацитиниб хорошо всасывается, его биодоступность составляет 74%. Применение тофацитиниба с пищей, богатой жирами, не сопровождалось изменением AUC, тогда как Cmax в плазме крови снижалась на 32%. В клинических исследованиях тофацитиниб применяли независимо от приема пищи.

Распределение. Связывание тофацитиниба с белками плазмы крови составляет приблизительно 40%. Тофацитиниб преимущественно связывается с альбумином и не связывается с α1-кислым гликопротеином. Тофацитиниб в равной степени распределяется между эритроцитами и плазмой крови.

Биотрансформация. Метаболизм тофацитиниба преимущественно опосредуется изоферментом CYP3A4 и в меньшей степени — изоферментом CYP2C19. В исследовании меченного радиоактивным изотопом тофацитиниба более 65% от общей циркулирующей радиоактивности приходилось на неизмененный тофацитиниб, а остальные 35% — на 8 метаболитов (на долю каждого из которых приходилось менее 8% от общей радиоактивности). Фармакологическая активность связана с неметаболизированным тофацитинибом. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что тофацитиниб является субстратом для белка множественной лекарственной устойчивости 1 (MDR1), но не для BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1 и OCT2, и в клинически значимых концентрациях не является ингибитором MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1, OAT3 или MRP.

Элиминация. Клиренс тофацитиниба примерно на 70% осуществляется посредством метаболизма в печени и на 30% — путем экскреции через почки в виде неизмененного тофацитиниба.

Особые группы пациентов. У пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени тяжести значения AUC оказались на 37, 43 и 123% выше соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами; у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности вклад диализа в общий клиренс относительно небольшой. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести значения AUC на 3 и 65% превышали аналогичные показатели у здоровых добровольцев; пациенты с тяжелым нарушением функции печени или с положительными серологическими пробами на HBV/HCV не изучались. У пожилых пациентов значения AUC незначительно выше (менее чем на 5–10%), у женщин — на 5–7% ниже, чем у мужчин; существенных различий AUC в зависимости от расы не выявлено. Исследования фармакокинетики у детей проводились только у пациентов с пЮИА в возрасте от 2 до 18 лет.

• Ревматоидный артрит: лечение взрослых пациентов с умеренным или тяжелым активным ревматоидным артритом с неадекватным/недостаточным ответом на один или несколько базисных противоревматических (противовоспалительных) препаратов (БПВП/БПРП) (Таблетки с модифицированным высвобождением 11 мг [2]; таблетки 5 мг, 10 мг [3])
• Псориатический артрит: лечение взрослых пациентов с активным псориатическим артритом с неадекватным ответом или непереносимостью предшествующей терапии БПВП/БПРП (в комбинации с метотрексатом или стандартными синтетическими БМАРП) (Таблетки с модифицированным высвобождением 11 мг [2]; таблетки 5 мг, 10 мг [3])
• Анкилозирующий спондилоартрит: лечение взрослых пациентов с активным анкилозирующим спондилоартритом с неадекватным ответом на традиционную терапию (Таблетки с модифицированным высвобождением 11 мг [2]; таблетки 5 мг, 10 мг [3])
• Бляшечный псориаз: лечение взрослых пациентов с хроническим бляшечным псориазом умеренной или тяжелой степени выраженности, когда показана системная терапия или фототерапия (Таблетки 5 мг, 10 мг [3])
• Язвенный колит: индукционная и поддерживающая терапия взрослых пациентов с умеренным или тяжелым активным язвенным колитом с недостаточным ответом, потерей ответа или непереносимостью кортикостероидов, азатиоприна, 6-меркаптопурина или ингибиторов ФНО (Таблетки с модифицированным высвобождением 11 мг [2]; таблетки 5 мг, 10 мг [3])
• Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит: лечение активного пЮИА у пациентов в возрасте 2 лет и старше при неадекватном ответе на предыдущую терапию БПВП (Раствор для приема внутрь [1]; таблетки 5 мг, 10 мг [3])
• Ювенильный псориатический артрит при неадекватном ответе на предыдущую терапию БПВП (у детей в возрасте от 2 лет) (Раствор для приема внутрь [1])
• Новая коронавирусная инфекция, вызванная COVID-19, у госпитализированных взрослых пациентов с легким/среднетяжелым течением и факторами риска тяжелого течения при наличии изменений в легких (КТ1‒2), не получающих инвазивную/неинвазивную вентиляцию или ЭКМО (Таблетки 5 мг, 10 мг [3])

• Гиперчувствительность к тофацитинибу.
• Тяжелое нарушение функции печени.
• Инфицирование вирусом гепатита В и/или С (наличие серологических маркеров HBV- и HCV-инфекции).
• Одновременное применение живых вакцин.
• Одновременное применение с биологическими препаратами (ингибиторы ФНО, антагонисты интерлейкинов ИЛ-1R, ИЛ-6R, моноклональные анти-CD20 антитела, антагонисты ИЛ-17, ИЛ-12/ИЛ-23, антиинтегрины, селективные костимулирующие модуляторы), а также с мощными иммунодепрессантами (азатиоприн, циклоспорин, такролимус) — из-за повышения вероятности выраженной иммуносупрессии и риска развития инфекции.
• Тяжелые инфекции, активные инфекции, включая локальные тяжелые инфекционные заболевания.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 2 лет (по показанию пЮИА) и до 18 лет по другим показаниям (раствор для приема внутрь [1]); детский возраст до 18 лет по показаниям, утвержденным только для взрослых (таблетки [2,3]).

Тофацитиниб в дозе 10 мг 2 раза в сутки дополнительно противопоказан пациентам, у которых есть одно или несколько из следующих состояний: использование комбинированных гормональных контрацептивов или заместительной гормональной терапии; сердечная недостаточность; венозная тромбоэмболия в анамнезе (тромбоз глубоких вен или легочная тромбоэмболия); наследственное нарушение свертываемости крови; злокачественное новообразование; значительные хирургические вмешательства.

• При повышенном риске перфорации органов желудочно-кишечного тракта (например, у пациентов с дивертикулитом в анамнезе).
• У лиц пожилого возраста и пациентов с сахарным диабетом в связи с высоким риском развития инфекционных заболеваний.
• У пациентов с хроническими заболеваниями легких (повышенная подверженность инфекциям).
• У пациентов с факторами риска венозной тромбоэмболии и сердечно-сосудистых заболеваний (пожилой возраст, ожирение, курение, иммобилизация).
• У пациентов с известными факторами риска переломов (пожилой возраст, женский пол, прием кортикостероидов).
• У пациентов с повышенным риском развития злокачественных новообразований и рака кожи (пожилые, курящие в настоящее время или в прошлом).
• У пациентов с повышенными уровнями АЛТ или АСТ, особенно при сочетании с потенциально гепатотоксичными препаратами (метотрексат).

Беременность. Адекватные, хорошо контролируемые исследования применения тофацитиниба у беременных женщин не проводились. Тофацитиниб не следует принимать во время беременности; беременность является противопоказанием. Женщинам с детородным потенциалом следует рекомендовать использование эффективных средств контрацепции во время терапии и в течение по меньшей мере 4 недель после приема последней дозы препарата.

Лактация. Способность тофацитиниба проникать в грудное молоко у человека не изучена. В доклинических исследованиях тофацитиниб выделялся в молоко крыс. Поскольку риск для новорожденных и грудных детей не может быть исключен, применение тофацитиниба противопоказано в период грудного вскармливания.

Адекватные данные о влиянии тофацитиниба на фертильность у человека отсутствуют. Специальных исследований фертильности в представленных источниках не приведено.

Общий способ применения: внутрь, независимо от приема пищи.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг, 10 мг (взрослые) [3]: ревматоидный артрит — 5 мг 2 раза в сутки (монотерапия или в комбинации с метотрексатом/небиологическими БПВП); при необходимости возможно увеличение до 10 мг 2 раза в сутки. Псориатический артрит — 5 мг 2 раза в сутки в комбинации со стандартными синтетическими БМАРП. Анкилозирующий спондилоартрит — 5 мг 2 раза в сутки. Бляшечный псориаз — 10 мг 2 раза в сутки. Язвенный колит — 10 мг 2 раза в сутки для индукционной терапии не менее 8 недель (индукцию прекращают при отсутствии эффекта к 16-й неделе), затем 5 мг или 10 мг 2 раза в сутки для поддерживающей терапии. Новая коронавирусная инфекция COVID-19 — 10 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней (только у госпитализированных пациентов под наблюдением специалистов). Две таблетки 5 мг биоэквивалентны одной таблетке 10 мг.

Таблетки с модифицированным высвобождением 11 мг (взрослые) [2]: ревматоидный артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилоартрит, язвенный колит — 11 мг один раз в сутки (фармакокинетически эквивалентно 5 мг 2 раза в сутки). Пациенты, получавшие тофацитиниб 5 мг 2 раза в сутки, могут быть переведены на 11 мг один раз в сутки на следующий день после приема последней дозы.

Раствор для приема внутрь 1 мг/мл (дети от 2 лет, пЮИА и юПсА) [1]: доза зависит от массы тела — от 10 до <20 кг: 3,2 мг (3,2 мл) 2 раза в сутки; от 20 до <40 кг: 4 мг (4 мл) 2 раза в сутки; ≥40 кг: 5 мг (5 мл) 2 раза в сутки. Пациенты с массой тела ≥40 кг могут быть переведены на таблетки 5 мг 2 раза в сутки.

Коррекция дозы в особых группах. При нарушении функции почек тяжелой степени и при нарушении функции печени средней степени дозу снижают (как правило, до 5 мг 1–2 раза в сутки в зависимости от показания). При одновременном применении сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазол) или комбинации умеренного ингибитора CYP3A4 и сильного ингибитора CYP2C19 (например, флуконазол) дозу снижают. Может потребоваться коррекция дозы или прекращение терапии при дозозависимых лабораторных отклонениях (лимфопения, нейтропения, анемия).

Инфекции и инвазии

Пневмония, опоясывающий герпес, бронхит, грипп, синусит, инфекции мочевыводящих путей, назофарингит, фарингит — Часто [1,2,3]

Туберкулез, дивертикулит, пиелонефрит, воспаление подкожной жировой клетчатки, вирусная инфекция, простой герпес, вирусный гастроэнтерит — Нечасто [1,2,3]

Сепсис, туберкулез центральной нервной системы, энцефалит, некротизирующий фасциит, криптококковый менингит, диссеминированный туберкулез, уросепсис, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, пневмококковая пневмония, бактериальная пневмония, стафилококковая бактериемия, атипичная микобактериальная инфекция, инфекция, вызванная комплексом Mycobacterium avium, цитомегаловирусная инфекция, бактериемия, бактериальный артрит — Редко [1,2,3]

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Рак кожи, не связанный с меланомой — Нечасто [1,2,3]

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Часто [1,2,3]

Лейкопения, нейтропения, лимфопения — Нечасто [1,2,3]

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность (ангионевротический отек, крапивница) — Нечасто [1,2,3]

Нарушения метаболизма и питания

Гиперлипидемия — Часто [1,2,3]

Дислипидемия, дегидратация — Нечасто [1,2,3]

Психические нарушения

Бессонница — Нечасто [1,2,3]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто [1,2,3]

Парестезия — Нечасто [1,2,3]

Нарушения со стороны сосудов

Повышение артериального давления — Часто [1,2,3]

Венозная тромбоэмболия (легочная тромбоэмболия, тромбоз глубоких вен) — Нечасто [1,2,3]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Часто [1,2,3]

Одышка, застойные явления в придаточных пазухах носа — Нечасто [1,2,3]

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в животе, рвота, гастрит, диарея, тошнота, диспепсия — Часто [1,2,3]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Жировой гепатоз — Нечасто [1,2,3]

Повышение активности ферментов печени, повышение активности трансаминаз, нарушение функциональных проб печени — Нечасто [1,2,3]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь, акне — Часто [1,2,3]

Кожный зуд, эритема — Нечасто [1,2,3]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия — Часто [1,2,3]

Боль в мышцах и костях, тендинит, отек суставов, мышечное напряжение — Нечасто [1,2,3]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Лихорадка, утомляемость, периферические отеки — Часто [1,2,3]

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение концентрации гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), КФК, холестерина крови, повышение массы тела — Часто [1,2,3]

Повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение концентрации ЛПНП — Нечасто [1,2,3]

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Растяжение связок, растяжение мышц — Нечасто [1,2,3]

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Опыт передозировки при применении тофацитиниба отсутствует. Специфические симптомы не описаны.

Лечение. Симптоматическое и поддерживающее. В случае передозировки рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития признаков и симптомов нежелательных реакций; при их развитии следует назначить соответствующую терапию. Специфического антидота не существует. Данные по фармакокинетике у здоровых добровольцев, получавших однократные дозы до 100 мг, свидетельствуют о том, что около 95% от введенной дозы выводится в течение 24 часов.

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4

Поскольку тофацитиниб метаболизируется под действием изофермента CYP3A4, при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом) экспозиция тофацитиниба увеличивается. Одновременное применение кетоконазола и однократной дозы тофацитиниба повышает AUC и Cmax тофацитиниба на 103 и 16% соответственно. Необходима коррекция дозы тофацитиниба.

Комбинация умеренного ингибитора CYP3A4 и сильного ингибитора CYP2C19

При одновременном применении с препаратами, обеспечивающими умеренное ингибирование CYP3A4 и мощное ингибирование CYP2C19 (например, флуконазолом), экспозиция тофацитиниба увеличивается; AUC и Cmax возрастают на 79 и 27% соответственно. Необходима коррекция дозы тофацитиниба. Одновременное применение циклоспорина (умеренного ингибитора CYP3A4) увеличивает AUC тофацитиниба на 73%, такролимуса (слабого ингибитора CYP3A4) — на 21%.

Сильные индукторы изофермента CYP3A4

При одновременном применении с мощными индукторами CYP3A4 (например, рифампицином, зверобоем продырявленным) экспозиция тофацитиниба уменьшается; рифампицин снижает AUC и Cmax тофацитиниба на 84 и 74% соответственно, что может приводить к снижению или утрате клинической эффективности. Одновременное применение мощных индукторов CYP3A4 не рекомендуется.

Биологические противоревматические препараты и мощные иммунодепрессанты

Одновременное применение с биологическими БПРП (ингибиторы ФНО, антагонисты ИЛ-1R, ИЛ-6R, моноклональные анти-CD20 антитела, селективные модуляторы костимуляции) и с высокоактивными иммунодепрессантами (азатиоприн, циклоспорин, такролимус) не изучалось и его следует избегать из-за риска усиления иммуносупрессии и повышения риска инфекции.

Живые вакцины

Не рекомендуется вводить живые вакцины одновременно с тофацитинибом. До начала терапии все пациенты должны пройти необходимую иммунизацию; живую вакцину против опоясывающего герпеса вводят не менее чем за 2–4 недели до начала терапии.

Метотрексат

Одновременное применение метотрексата в дозе 15–25 мг один раз в неделю не оказывает влияния на фармакокинетику тофацитиниба; тофацитиниб снижает AUC и Cmax метотрексата на 10 и 13% соответственно, что не требует коррекции дозы. При комбинации с метотрексатом наблюдалась более высокая частота нежелательных явлений, чем при монотерапии тофацитинибом.

Пероральные контрацептивы

Одновременное применение тофацитиниба не оказывало влияния на фармакокинетику пероральных контрацептивов (левоноргестрела и этинилэстрадиола) у здоровых женщин.

Серьезные инфекции. У пациентов, получающих иммуномодуляторы, включая тофацитиниб, отмечены серьезные, а иногда и смертельные инфекции (бактериальные, микобактериальные, грибковые, вирусные, оппортунистические). Тофацитиниб (за исключением показания COVID-19) не следует назначать при активных серьезных инфекциях; при развитии серьезной или оппортунистической инфекции терапию временно отменяют до установления контроля. У пожилых пациентов и пациентов с сахарным диабетом препарат применяют с осторожностью.

Туберкулез. Перед началом терапии следует провести обследование на латентную и активную туберкулезную инфекцию; пациентам с латентным туберкулезом проводят стандартную антимикобактериальную терапию.

Реактивация вирусных инфекций. Описаны случаи реактивации вируса герпеса (опоясывающий герпес) и вируса гепатита B. Перед началом терапии следует провести скрининг на вирусный гепатит. У японской и корейской популяций отмечается более высокая частота опоясывающего герпеса.

Венозная тромбоэмболия и сердечно-сосудистые события. Наблюдалось дозозависимое повышение частоты легочной эмболии и тромбоза глубоких вен, а также основных нежелательных сердечно-сосудистых событий (MACE), включая инфаркт миокарда, особенно у пожилых и курящих пациентов. Доза 10 мг 2 раза в сутки противопоказана пациентам с высоким риском легочной эмболии.

Злокачественные новообразования. Зарегистрированы случаи лимфомы, рака легких, немеланомного рака кожи и других злокачественных новообразований. При лечении пожилых и курящих пациентов следует соблюдать осторожность; рекомендуется периодическое обследование кожи.

Перфорация органов ЖКТ, переломы, ферменты печени, гиперчувствительность. Описаны случаи перфорации органов ЖКТ (преимущественно при сопутствующем приеме НПВП/глюкокортикоидов), переломы, повышение печеночных ферментов и реакции гиперчувствительности (ангионевротический отек, крапивница).

Лабораторный контроль. Терапию не начинают при числе лимфоцитов <500 клеток/мм³, АЧН <1000 клеток/мм³ или уровне гемоглобина <9 г/дл. Уровень лимфоцитов, нейтрофилов и гемоглобина контролируют до начала терапии, через 4–8 недель и далее каждые 3 месяца. Лечение тофацитинибом сопровождается повышением уровня липидов (общий холестерин, ЛПНП, ЛПВП); оценку липидов выполняют через 4–8 недель.

Исследования влияния тофацитиниба на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились.