Толперизон (Tolperisone)

Толперизон является миорелаксантом центрального действия. Точный механизм действия полностью не выяснен. Толперизон обладает высокой аффинностью к нервной ткани, достигая наибольших концентраций в стволе головного мозга, спинном мозге и периферической нервной системе. Основной эффект толперизона опосредован торможением спинальных рефлекторных дуг. Вероятно, этот эффект совместно с устранением облегчения проведения возбуждения по нисходящим путям обеспечивает терапевтическое воздействие толперизона [1, 2, 3, 4]. Химическая структура толперизона схожа со структурой лидокаина. Подобно лидокаину, он обладает мембраностабилизирующим действием и снижает электрическую возбудимость двигательных нейронов и первичных афферентных волокон. Толперизон дозозависимо тормозит активность потенциалзависимых натриевых каналов. Соответственно, снижается амплитуда и частота потенциала действия [1, 2, 3, 4]. Был доказан угнетающий эффект на потенциалзависимые кальциевые каналы. Предполагается, что в дополнение к его мембраностабилизирующему действию толперизон может также тормозить выброс медиатора. Толперизон обладает некоторыми слабыми свойствами альфа-адренергических антагонистов и антимускариновым действием [1, 2, 3, 4]. Несмотря на то, что толперизон влияет на центральную нервную систему, его потенциальный седативный эффект низкий [1, 2, 3, 4].

Всасывание. После приема внутрь толперизон хорошо всасывается в тонком кишечнике. Максимальная плазменная концентрация отмечается через 0,5–1,0 часа после приема. По причине выраженного пресистемного метаболизма биодоступность составляет около 20 %. Богатая жирами пища увеличивает биодоступность принятого внутрь толперизона примерно на 100 % и увеличивает максимальную плазменную концентрацию примерно на 45 % по сравнению с приемом препарата натощак, задерживая время достижения максимальной концентрации примерно на 30 минут [1, 2, 3, 4].

Биотрансформация. Толперизон интенсивно метаболизируется в печени и почках. Фармакологическая активность метаболитов неизвестна [1, 2, 3, 4]. Метаболические пути толперизона разнообразны [1, 2, 3, 4].

Элиминация. Практически полностью (более 99 %) выводится почками в форме метаболитов. Период полувыведения (T½) после приема внутрь – около 2,5 часов [1, 2, 3, 4].

Особые группы. Опыт применения толперизона у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью ограничен; у этих категорий пациентов нежелательные реакции возникали чаще [1, 2, 3, 4]. Количественные фармакокинетические параметры у пациентов с нарушением функции почек и печени, у пациентов пожилого возраста и у детей в источниках не приводятся.

• Симптоматическое лечение спастичности у взрослых, обусловленной инсультом [1, 2, 3, 4]
• Миофасциальный болевой синдром средней и тяжелой степени (в том числе мышечный спазм при дорсопатиях) [1, 2, 3, 4]

• Гиперчувствительность к толперизону [1, 2, 3, 4];
• гиперчувствительность к химически сходному эперизону [1, 2, 3, 4];
• миастения gravis [1, 2, 3, 4];
• беременность [1, 2, 4];
• период грудного вскармливания (лактации) [1, 2, 3, 4];
• детский возраст до 18 лет [1, 2, 3, 4].

• Женщины [1, 2, 3, 4];
• пациенты с гиперчувствительностью к лидокаину и/или другим препаратам или с аллергией в анамнезе [1, 2, 3, 4];
• пациенты с почечной недостаточностью [1, 2, 3, 4];
• пациенты с печеночной недостаточностью [1, 2, 3, 4].

Беременность. В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено тератогенного действия толперизона. По причине отсутствия значимых клинических данных толперизон не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза определенно оправдывает потенциальный риск для плода [1, 2, 3, 4]. Беременность указана в перечне противопоказаний [1, 2, 4].

Лактация. Поскольку данные о выделении толперизона с грудным молоком отсутствуют, его применение в период кормления грудью противопоказано [1, 2, 3, 4].

Данные о влиянии толперизона на фертильность в инструкциях-источниках не приводятся.

Все формы (взрослые): внутрь после еды, запивая стаканом воды. Биодоступность толперизона снижается при приеме натощак [1, 2, 3, 4]. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, принимают после еды, не разжевывая, не разламывая таблетку, запивая стаканом воды [4].

Рекомендованная суточная доза: доза подбирается исходя из индивидуальной потребности пациента и переносимости препарата. Рекомендованная суточная доза в зависимости от индивидуальной потребности и переносимости препарата пациентом составляет 150–450 мг, разделенная на 3 приема [1, 2, 3, 4].

Пациенты с нарушением функции почек: опыт применения толперизона ограничен, у данной категории пациентов чаще возникали нежелательные реакции. У пациентов с нарушениями функции почек средней степени необходимо проводить подбор дозы толперизона с тщательным наблюдением за состоянием здоровья пациента и контролем функции почек. При тяжелом поражении почек назначение толперизона не рекомендуется [1, 2, 3, 4].

Пациенты с нарушением функции печени: опыт применения толперизона ограничен, у данной категории пациентов чаще возникали нежелательные реакции. У пациентов с нарушениями функции печени средней степени необходимо проводить подбор дозы толперизона с тщательным наблюдением за состоянием здоровья пациента и контролем функции печени. При тяжелом поражении печени назначение толперизона не рекомендуется [1, 2, 3, 4].

Дети: применение у детей в возрасте до 18 лет противопоказано. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены, данные отсутствуют [3, 4].

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения — Редко [1, 2, 3, 4]

Лейкоцитоз — Редко [1, 2, 3, 4]

Анемия — Очень редко [1, 2, 3, 4]

Лимфаденопатия — Очень редко [1, 2, 3, 4]

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакция гиперчувствительности — Редко [1, 2, 3, 4]

Анафилактическая реакция — Редко [1, 2, 3, 4]

Анафилактический шок — Очень редко [1, 2, 3, 4]

Ангионевротический отек, включая отек лица, губ — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4]

Нарушения метаболизма и питания

Анорексия — Нечасто [1, 2, 3, 4]

Полидипсия — Очень редко [1, 2, 3, 4]

Психические нарушения

Бессонница — Нечасто [1, 2, 3, 4]

Нарушение сна — Нечасто [1, 2, 3, 4]

Снижение активности — Редко [1, 2, 3, 4]

Депрессия — Редко [1, 2, 3, 4]

Спутанность сознания — Очень редко [1, 2, 3, 4]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Нечасто [1, 2, 3, 4]

Головокружение — Нечасто [1, 2, 3, 4]

Сонливость — Нечасто [1, 2, 3, 4]

Нарушение внимания — Редко [1, 2, 3, 4]

Тремор — Редко [1, 2, 3, 4]

Эпилепсия — Редко [1, 2, 3, 4]

Гипестезия — Редко [1, 2, 3, 4]

Парестезия — Редко [1, 2, 3, 4]

Летаргия — Редко [1, 2, 3, 4]

Нарушения со стороны органа зрения

Нечеткость зрения — Редко [1, 2, 3, 4]

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Шум в ушах — Редко [1, 2, 3, 4]

Вертиго — Редко [1, 2, 3, 4]

Нарушения со стороны сердца

Стенокардия — Редко [1, 2, 3, 4]

Тахикардия — Редко [1, 2, 3, 4]

Ощущение сердцебиения — Редко [1, 2, 3, 4]

Брадикардия — Очень редко [1, 2, 3, 4]

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипотензия — Нечасто [1, 2, 3, 4]

«Приливы» — Редко [1, 2, 3, 4]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — Редко [1, 2, 3, 4]

Носовое кровотечение — Редко [1, 2, 3, 4]

Учащенное дыхание — Редко [1, 2, 3, 4]

Желудочно-кишечные нарушения

Дискомфорт в животе — Нечасто [1, 2, 3, 4]

Диарея — Нечасто [1, 2, 3, 4]

Сухость во рту — Нечасто [1, 2, 3, 4]

Диспепсия — Нечасто [1, 2, 3, 4]

Тошнота — Нечасто [1, 2, 3, 4]

Боль в эпигастральной области — Редко [1, 2, 3, 4]

Запор — Редко [1, 2, 3, 4]

Метеоризм — Редко [1, 2, 3, 4]

Рвота — Редко [1, 2, 3, 4]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Печеночная недостаточность легкой степени — Редко [1, 2, 3, 4]

Гипербилирубинемия — Редко [1, 2, 3, 4]

Изменение активности печеночных ферментов — Редко [1, 2, 3, 4]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Аллергический дерматит — Редко [1, 2, 3, 4]

Повышенная потливость — Редко [1, 2, 3, 4]

Зуд — Редко [1, 2, 3, 4]

Крапивница — Редко [1, 2, 3, 4]

Сыпь — Редко [1, 2, 3, 4]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечная слабость — Нечасто [1, 2, 3, 4]

Миалгия — Нечасто [1, 2, 3, 4]

Боль в конечностях — Нечасто [1, 2, 3, 4]

Дискомфорт в конечностях — Редко [1, 2, 3, 4]

Остеопения — Очень редко [1, 2, 3, 4]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Энурез — Редко [1, 2, 3, 4]

Протеинурия — Редко [1, 2, 3, 4]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астения — Нечасто [1, 2, 3, 4]

Дискомфорт — Нечасто [1, 2, 3, 4]

Усталость — Нечасто [1, 2, 3, 4]

Чувство опьянения — Редко [1, 2, 3, 4]

Чувство жара — Редко [1, 2, 3, 4]

Раздражительность — Редко [1, 2, 3, 4]

Жажда — Редко [1, 2, 3, 4]

Дискомфорт в грудной клетке — Очень редко [1, 2, 3, 4]

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение артериального давления — Редко [1, 2, 3, 4]

Увеличение концентрации креатинина в плазме крови — Очень редко [1, 2, 3, 4]

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Симптомы. Симптомы передозировки чаще всего включают: сонливость, желудочно-кишечные нарушения (тошнота, рвота, боль в эпигастральной области), тахикардия, повышение артериального давления и вертиго [1, 2, 3, 4]; брадикинезия [1, 2, 3]; брадикардия [4]. В тяжелых случаях – судороги, угнетение дыхания, апноэ и кома [1, 2, 3, 4].

Лечение. Специфического антидота нет, рекомендована симптоматическая терапия [1, 2, 3, 4].

Субстраты изофермента CYP2D6

В фармакокинетических исследованиях лекарственных взаимодействий установлено, что совместный прием толперизона с субстратом изофермента CYP2D6 декстрометорфаном способствует увеличению концентрации в крови средств, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP2D6, например, тиоридазина, толтеродина, венлафаксина, атомоксетина, дезипрамина, декстрометорфана, метопролола, небиволола и перфеназина [1, 2, 3, 4].

Другие изоферменты цитохрома P450

В исследованиях in vitro на микросомах печени человека и гепатоцитах человека выраженное ингибирование или индукция других изоферментов (CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, CYP3A4) не подтверждены [1, 2, 3, 4].

Повышение экспозиции толперизона не ожидается после одновременного введения субстратов изофермента CYP2D6 и/или других препаратов из-за разнообразия метаболических путей толперизона [1, 2, 3, 4].

Миорелаксанты центрального действия

Хотя толперизон влияет на центральную нервную систему, его потенциальный седативный эффект низкий. В случае совместного приема с другими миорелаксантами центрального действия следует оценить необходимость снижения дозы толперизона [1, 2, 3, 4].

Нестероидные противовоспалительные препараты (нифлумовая кислота)

Толперизон усиливает действие нифлумовой кислоты, поэтому следует уменьшить дозу нифлумовой кислоты или другого нестероидного противовоспалительного препарата (НПВП) в случае одновременного применения с толперизоном [1, 2, 3, 4].

Реакции гиперчувствительности. Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении толперизона в пострегистрационном периоде были реакции гиперчувствительности. Их выраженность варьирует от легких кожных реакций до тяжелых системных реакций, включая анафилактический шок. Симптомами реакций гиперчувствительности могут быть эритема [1, 2, 3] или покраснение [4], сыпь, крапивница, зуд, ангионевротический отек, тахикардия, артериальная гипотензия или одышка [1, 2, 3, 4].

Группы повышенного риска гиперчувствительности. Женщины и пациенты с гиперчувствительностью к другим препаратам или с аллергией в анамнезе могут быть подвержены более высокому риску гиперчувствительности к толперизону [1, 2, 3, 4].

Перекрестные реакции с лидокаином. В случае известной гиперчувствительности к лидокаину при применении толперизона следует соблюдать повышенную осторожность из-за возможных перекрестных реакций [1, 2, 3, 4].

Информирование пациента. Необходимо рекомендовать пациентам иметь настороженность в отношении возможных симптомов аллергии. Пациенты должны быть осведомлены о том, что при появлении симптомов аллергии следует прекратить прием толперизона и немедленно обратиться за медицинской помощью [1, 2, 3, 4].

Повторное назначение. После эпизода гиперчувствительности к толперизону повторно назначать препарат нельзя [1, 2, 3, 4].

Нарушение функции почек и печени. Опыт применения толперизона у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью ограничен, у данных категорий пациентов чаще возникали нежелательные реакции. При нарушениях функции почек или печени средней степени необходим подбор дозы с тщательным наблюдением за состоянием здоровья пациента и контролем функции соответствующего органа. При тяжелом поражении почек или печени назначение толперизона не рекомендуется [1, 2, 3, 4].

Применение у детей. Безопасность и эффективность толперизона у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены, данные отсутствуют; применение противопоказано [3, 4].

Толперизон не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентам, у которых есть головокружение, сонливость, нарушение внимания, эпилепсия, нечеткость зрения или мышечная слабость во время приема толперизона, следует проконсультироваться с врачом [1, 2, 3, 4].