Тиотепа (Thiotepa)

Противоопухолевое средство, алкилирующее соединение группы азотистого иприта. Угнетает гемопоэз, нарушает обмен нуклеиновых кислот и блокирует митоз, образуя комплексные связи с дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК). Действие препарата связано с образованием нестабильного этилениминового радикала, который, как и в случае лучевой терапии, обусловливает разрушение связей многих внутриклеточных молекулярных структур, в том числе ДНК. Благодаря высоким миелоаблативным свойствам тиотепа усиливает иммуносупрессию и миелоаблацию, таким образом, ускоряя приживление трансплантата; это восполняет потерю эффектов реакции «трансплантат против лейкемии» (РТПЛ), связанную с реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ).

Распределение. Тиотепа представляет собой высоколипофильное соединение. Кажущийся объём распределения варьируется от 40,8 л/м² до 75 л/м² и не зависит от вводимой дозы. Свободная фракция, не связанная с белками в плазме, составляет 70-90 %; препарат незначительно связывается с гамма-глобулином и альбумином (10-30 %). После внутривенного введения концентрация препарата в спинномозговой жидкости почти равна таковой в плазме крови. Среднее соотношение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) в спинномозговой жидкости к плазме крови составляет 0,93.

Биотрансформация. Тиотепа быстро метаболизируется в печени. Метаболиты обнаруживаются в моче через 1 час после инфузии и являются активными алкилирующими агентами. Тиотепа подвергается окислительной десульфуризации посредством цитохрома Р450, изоферментов печени CYP2B и CYP3A, до своего основного и активного метаболита - триэтиленфосфорамида (ТЕПА).

Элиминация. Клиренс препарата - от 11,4 до 23,2 л/ч/м². Период полувыведения (Т_1/2) - от 1,5 до 4,1 часов. Выводится почками (85 %), в основном в виде метаболитов; практически полностью выводится почками через 6-8 часов.

Особые группы. Фармакокинетика препарата у пациентов детского возраста (от 2 до 12 лет) не отличается от фармакокинетики у взрослых пациентов. Данные об особенностях фармакокинетики препарата у пациентов с хронической почечной и/или печёночной недостаточностью отсутствуют.

• В качестве подготовительной терапии при гематологических заболеваниях у взрослых и детей перед аллогенной и аутологической трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), с или без облучения всего организма, в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами
• Для лечения солидных опухолей у взрослых и детей в составе комплексной комбинированной терапии высокими дозами химиотерапевтических препаратов, поддерживающихся трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами

• Гиперчувствительность к тиотепе.
• Одновременное применение с вакциной против жёлтой лихорадки.
• Одновременное применение с живыми противовирусными и бактериальными вакцинами.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.

• Угнетение функции костного мозга, в том числе на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии.
• Острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы.
• Тяжёлая почечная и/или печёночная недостаточность (отсутствие опыта применения).
• Сердечно-сосудистые заболевания, заболевания сердца и почек в анамнезе (с регулярным контролем функции соответствующего органа).

Беременность. Данных о применении тиотепы во время беременности нет. В доклинических исследованиях было показано, что тиотепа, как и большинство алкилирующих агентов, вызывает эмбриофетальную летальность и тератогенность. Применение препарата при беременности противопоказано.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли тиотепа или её метаболиты с грудным молоком человека. Из-за фармакологических свойств и потенциальной токсичности для новорождённых/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, грудное вскармливание во время лечения препаратом противопоказано.

Контрацепция. И женщины, и мужчины, применяющие препарат тиотепа во время лечения, должны использовать эффективные методы контрацепции. Мужчинам следует избегать зачатия ребёнка во время терапии и в течение одного года после прекращения терапии.

Фертильность. Как большинство алкилирующих препаратов, тиотепа может ухудшить фертильность мужчин или женщин. Мужчинам перед началом лечения препаратом, содержащим тиотепу, рекомендуется рассмотреть вопрос о криоконсервации спермы.

Внутривенно капельно. Продолжительность внутривенного вливания должна составлять 2-4 часа. Приготовленный раствор вводится в виде внутривенной инфузии через центральный венозный катетер с использованием системы для переливания растворов с диаметром фильтра 0,2 мкм. Постоянный катетер промывают до и после инфузии приблизительно 5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Доза препарата зависит от возраста пациента, вида трансплантации и заболевания.

Взрослые - при аутологической трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК):

• Гематологические заболевания: от 125 мг/м²/сутки (3,38 мг/кг/сутки) до 300 мг/м²/сутки (8,10 мг/кг/сутки) 1 раз в сутки, в течение 2-4 дней перед аутологической ТГСК; максимальная кумулятивная доза за весь период подготовительной терапии - 900 мг/м² (24,32 мг/кг).
• Лимфома: от 125 мг/м²/сутки (3,38 мг/кг/сутки) до 300 мг/м²/сутки (8,10 мг/кг/сутки) 1 раз в сутки, в течение 2-4 дней; максимальная кумулятивная доза - 900 мг/м² (24,32 мг/кг).
• Лимфома центральной нервной системы: 185 мг/м²/сутки (5 мг/кг/сутки) 1 раз в сутки, в течение 2 дней; максимальная кумулятивная доза - 370 мг/м² (10 мг/кг).
• Множественная миелома: от 150 мг/м²/сутки (4,05 мг/кг/сутки) до 250 мг/м²/сутки (6,76 мг/кг/сутки) 1 раз в сутки, в течение 3 дней; максимальная кумулятивная доза - 750 мг/м² (20,27 мг/кг).
• Солидные опухоли: от 120 мг/м²/сутки (3,24 мг/кг/сутки) до 250 мг/м²/сутки (6,76 мг/кг/сутки), 1 раз в сутки или разделённая на 2 инфузии в сутки, в течение 2-5 дней; максимальная кумулятивная доза - 800 мг/м² (21,62 мг/кг).
• Рак молочной железы: от 120 мг/м²/сутки (3,24 мг/кг/сутки) до 250 мг/м²/сутки (6,76 мг/кг/сутки) 1 раз в сутки, в течение 3-5 дней; максимальная кумулятивная доза - 800 мг/м² (21,62 мг/кг).
• Опухоли центральной нервной системы: от 125 мг/м²/сутки (3,38 мг/кг/сутки) до 250 мг/м²/сутки (6,76 мг/кг/сутки), 1 раз в сутки или разделённая на 2 инфузии в сутки, в течение 3-4 дней; максимальная кумулятивная доза - 750 мг/м² (20,27 мг/кг).
• Рак яичников: 250 мг/м²/сутки (6,76 мг/кг/сутки) 1 раз в сутки, в течение 2 дней; максимальная кумулятивная доза - 500 мг/м² (13,51 мг/кг).
• Герминогенные опухоли: от 150 мг/м²/сутки (4,05 мг/кг/сутки) до 250 мг/м²/сутки (6,76 мг/кг/сутки) 1 раз в сутки, в течение 3 дней; максимальная кумулятивная доза - 750 мг/м² (20,27 мг/кг).

Все режимы - в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами; подобранная доза не должна превышать указанную максимальную кумулятивную дозу за весь период подготовительной терапии.

Взрослые - при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК):

• Гематологические заболевания: от 185 мг/м²/сутки (5 мг/кг/сутки) до 481 мг/м²/сутки (13 мг/кг/сутки), 1 раз в сутки или разделённая на 2 инфузии в сутки, в течение 1-3 дней; максимальная кумулятивная доза - 555 мг/м² (15 мг/кг).
• Лимфома: 370 мг/м²/сутки (10 мг/кг/сутки), разделённая на 2 инфузии в сутки; максимальная кумулятивная доза - 370 мг/м² (10 мг/кг).
• Множественная миелома: 185 мг/м²/сутки (5 мг/кг/сутки) 1 раз в сутки; максимальная кумулятивная доза - 185 мг/м² (5 мг/кг).
• Лейкемия: от 185 мг/м²/сутки (5 мг/кг/сутки) до 481 мг/м²/сутки (13 мг/кг/сутки), 1 раз в сутки или разделённая на 2 инфузии в сутки, в течение 1-2 дней; максимальная кумулятивная доза - 555 мг/м² (15 мг/кг).
• Талассемия: 370 мг/м²/сутки (10 мг/кг/сутки), разделённая на 2 инфузии в сутки; максимальная кумулятивная доза - 370 мг/м² (10 мг/кг).

Особые группы пациентов (взрослые):

• Пациенты пожилого возраста: применение тиотепы специально не изучалось; в клинических исследованиях пациенты старше 65 лет получали такую же общую дозу, как и другие пациенты - коррекции дозы не требуется.
• Пациенты с нарушением функции почек: исследования не проводились; изменение дозировки не рекомендуется при лёгкой или умеренной почечной недостаточности, рекомендуется осторожность.
• Пациенты с нарушением функции печени: не изучались; изменение дозировки не рекомендуется при транзиторных изменениях печёночных параметров.

Дети - при аутологической трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК):

• Солидные опухоли: от 150 мг/м²/сутки (6 мг/кг/сутки) до 350 мг/м²/сутки (14 мг/кг/сутки) 1 раз в сутки, в течение 2-3 дней; максимальная кумулятивная доза - 1050 мг/м² (42 мг/кг).
• Опухоли центральной нервной системы: от 250 мг/м²/сутки (10 мг/кг/сутки) до 350 мг/м²/сутки (14 мг/кг/сутки) 1 раз в сутки, в течение 3 дней; максимальная кумулятивная доза - 1050 мг/м² (42 мг/кг).

Дети - при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК):

• Гематологические заболевания: от 125 мг/м²/сутки (5 мг/кг/сутки) до 250 мг/м²/сутки (10 мг/кг/сутки), 1 раз в сутки или разделённая на 2 инфузии в сутки, в течение 1-3 дней; максимальная кумулятивная доза - 375 мг/м² (15 мг/кг).
• Лейкемия: 250 мг/м²/сутки (10 мг/кг/сутки), разделённая на 2 инфузии в сутки; максимальная кумулятивная доза - 250 мг/м² (10 мг/кг).
• Талассемия: от 200 мг/м²/сутки (8 мг/кг/сутки) до 250 мг/м²/сутки (10 мг/кг/сутки), разделённая на 2 инфузии в сутки; максимальная кумулятивная доза - 250 мг/м² (10 мг/кг).
• Рефракторная цитопения: 125 мг/м²/сутки (5 мг/кг/сутки) 1 раз в сутки, в течение 3 дней; максимальная кумулятивная доза - 375 мг/м² (15 мг/кг).
• Наследственные заболевания: 125 мг/м²/сутки (5 мг/кг/сутки) 1 раз в сутки, в течение 2 дней; максимальная кумулятивная доза - 250 мг/м² (10 мг/кг).
• Серповидно-клеточная анемия: 250 мг/м²/сутки (10 мг/кг/сутки), разделённая на 2 инфузии в сутки; максимальная кумулятивная доза - 250 мг/м² (10 мг/кг).

Все педиатрические режимы - в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами.

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Данные приведены по результатам анализа нежелательных реакций у 6588 взрослых пациентов и 902 педиатрических пациентов, получавших тиотепу в условиях кондиционирования перед гематопоэтической трансплантацией клеток-предшественников.

Симптомы. Опыт передозировки тиотепой отсутствует. Возможные проявления - миелоаблация и панцитопения; их развитие можно установить только при помощи лабораторных исследований.

Лечение. Лечение симптоматическое. Специфического антидота не существует. Необходимо тщательно контролировать гематологический статус и принимать интенсивные поддерживающие меры по медицинским показаниям.

Вакцина против жёлтой лихорадки

Противопоказано одновременное применение - риск фатального системного заболевания, вызванного вакциной.

Живые ослабленные вакцины (кроме вакцины против жёлтой лихорадки)

Одновременное применение не рекомендуется. Повышается риск возникновения системного заболевания, вызванного вакциной, которое может быть фатальным; риск повышается у пациентов со сниженным иммунитетом вследствие основного заболевания. При наличии неактивной вакцины (например, против полиомиелита) следует применять её.

Ингибиторы CYP2B6 (клопидогрел, тиклопидин)

Тиотепа метаболизируется изоферментами печени CYP2B6 и CYP3A4. Совместное применение с ингибиторами CYP2B6 может увеличивать концентрацию тиотепы в плазме и потенциально снижать концентрацию активного метаболита ТЕПА.

Ингибиторы CYP3A4 (азольные противогрибковые препараты, макролиды - эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы протеазы)

Совместное применение может увеличивать концентрацию тиотепы в плазме и потенциально снижать концентрацию активного метаболита ТЕПА. При одновременном применении тиотепы и ингибиторов CYP2B6 или CYP3A4 пациентов следует тщательно контролировать клинически.

Индукторы цитохрома Р450 (рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал)

Совместное введение может увеличивать метаболизм тиотепы, что приводит к увеличению концентрации активного метаболита в плазме.

Субстраты CYP2B6 (ифосфамид, тамоксифен, бупропион, эфавиренз, циклофосфамид)

Тиотепа является слабым ингибитором изофермента CYP2B6 и может потенциально увеличивать в плазме концентрации веществ, метаболизируемых изоферментом CYP2B6, таких как ифосфамид, тамоксифен, бупропион, эфавиренз и циклофосфамид. Изофермент CYP2B6 катализирует биотрансформацию циклофосфамида в его активную форму 4-гидроксициклофосфамид (4-ОНСР), поэтому совместное введение с тиотепой может приводить к понижению концентрации активного 4-ОНСР. Во время совместного применения тиотепы и этих лекарственных препаратов следует проводить клинический контроль.

Фенитоин, фосфенитоин

Одновременное применение не рекомендуется: возможно снижение гастроинтестинальной абсорбции фенитоина цитотоксическим препаратом и, как следствие, повышение риска развития судорог; существует также риск повышения токсичности или снижения эффективности тиотепы вследствие повышения печёночного метаболизма фенитоина.

Циклоспорин, такролимус

Вызывают увеличение иммуносупрессии с риском лимфопролиферации.

Сукцинилхолин (суксаметоний)

Алкилирующие химиотерапевтические препараты, включая тиотепу, угнетают активность псевдохолинэстеразы в плазме от 35 % до 70 %. Действие сукцинилхолина может быть увеличено на 5-15 минут.

Циклофосфамид, мелфалан, бусульфан, флударабин, треосульфан (миелосупрессивные и миелотоксичные препараты)

Противопоказано одновременное применение препарата с циклофосфамидом; препарат Тиотепа должен вводиться после завершения любой инфузии циклофосфамида. Одновременное применение тиотепы и других миелосупрессивных и миелотоксичных препаратов (мелфалан, бусульфан, флударабин, треосульфан) может увеличивать риск гематологических нежелательных реакций в результате наложения токсического действия этих препаратов. Тиотепа может вызывать лёгочную токсичность, усугубляемую при сочетании с бусульфаном, флударабином и циклофосфамидом.

Пероральные антикоагулянты

Взаимодействие, общее для всех цитотоксических препаратов: в случае злокачественной опухоли повышается риск тромбоза, поэтому пациентам часто назначают антикоагулянтную терапию. Индивидуальная вариабельность состояния системы свёртывания крови у пациентов и возможность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и противоопухолевыми химиотерапевтическими средствами требует частого проведения анализа МНО при их одновременном назначении.

У всех пациентов при терапии тиотепой в рекомендуемых дозах развивается глубокое угнетение функции костного мозга. Может развиваться тяжёлая гранулоцитопения, тромбоцитопения, анемия или любая их комбинация. Необходимо часто проводить общий анализ крови с подсчётом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов во время терапии и до полного восстановления; переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы, а также применение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов следует использовать по медицинским показаниям. Ежедневный подсчёт количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови рекомендуется в течение терапии и как минимум в течение 30 дней после трансплантации.

Профилактическое или эмпирическое применение антибактериальных, противогрибковых и противовирусных препаратов следует рассматривать для профилактики и лечения инфекций в течение периода нейтропении.

Тиотепа не была изучена у пациентов с нарушениями функции печени. Так как тиотепа в основном метаболизируется через печень, необходимо проявлять осторожность при применении препарата у пациентов с ранее существовавшими нарушениями функции печени, особенно у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью. Рекомендуется регулярно контролировать уровень сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина после трансплантации для раннего обнаружения гепатотоксичности. Пациенты, ранее подвергавшиеся лучевой терапии или получившие 3 или более циклов химиотерапии, либо предшествующую трансплантацию клеток-предшественников, находятся под повышенным риском развития печёночных венозно-окклюзионных заболеваний.

У пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе тиотепу рекомендуется применять с осторожностью при регулярном контроле функции сердца; у пациентов с заболеваниями почек в анамнезе — с осторожностью при регулярном контроле функции почек.

Тиотепа может вызвать лёгочную токсичность, которая может усугублять эффект, вызываемый другими цитотоксическими агентами (бусульфаном, флударабином, циклофосфамидом).

Предварительное облучение мозга или черепно-спинномозговое облучение может вызвать тяжёлые токсические реакции (например, энцефалопатию).

Препарат повышает риск развития вторичной злокачественной опухоли, так как является канцерогеном, что должно быть объяснено пациенту.

Сопутствующая терапия живыми ослабленными вакцинами (кроме вакцины против жёлтой лихорадки), фенитоином и фосфенитоином не рекомендуется. Тиотепа не должна вводиться одновременно с циклофосфамидом - препарат необходимо вводить после завершения инфузии циклофосфамида. При одновременном применении тиотепы и ингибиторов CYP2B6 или CYP3A4 пациентов следует тщательно контролировать клинически.

При приготовлении раствора для инфузий рекомендуется использование перчаток: могут возникать местные реакции, связанные со случайным воздействием тиотепы. При случайном попадании раствора на кожу необходимо немедленно тщательно промыть её водой с мылом; при попадании на слизистые оболочки - тщательно промыть их водой.

Тиотепа оказывает выраженное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. При лечении препаратом, содержащим тиотепу, могут развиться головокружение, головная боль и нечёткость зрения. Пациентам не следует управлять автомобилем или работать с механизмами во время лечения препаратом.