Тимолол (Timolol)

Тимолол является неселективным β₁- и β₂-адреноблокатором. Не обладает значимой внутренней симпатомиметической, прямо угнетающей миокард и местной анестезирующей (мембраностабилизирующей) активностью. При местном применении тимолола в лекарственной форме капли глазные снижается как повышенное, так и нормальное внутриглазное давление за счёт уменьшения образования внутриглазной жидкости. Действие тимолола малеата реализуется за счёт обратимого связывания с β-адренорецептором, что приводит к ингибированию его рецепторной функции и блокаде биологической стимуляции рецепторов. В соответствии с указанным механизмом конкурентного антагонизма происходит блокада эндогенных и экзогенных стимулов, воздействующих на β-адренорецепторы. Блокада β-адренорецепторов может быть купирована посредством повышения концентрации агонистов β-адренорецепторов, что приведёт к восстановлению функции рецепторного аппарата. Действие препарата проявляется через 20 минут после закапывания в конъюнктивальный мешок. Максимальное снижение внутриглазного давления наступает через 1–2 часа и сохраняется в течение 24 часов. В отличие от миотиков, тимолол снижает внутриглазное давление, не оказывая влияния на величину зрачка и аккомодацию. При применении тимолола пациентами с катарактой не происходит снижения зрения, обусловленного сужением зрачка и попаданием световых лучей на участки помутнения хрусталика. При переводе пациентов с гипотензивной терапии миотиками на терапию тимололом может возникнуть необходимость коррекции рефракции, так как в отсутствие терапии миотиками происходит купирование симптомов стимуляции периферических м-холинорецепторов. При длительной терапии тимололом у некоторых пациентов отмечено снижение гипотензивного эффекта.

Всасывание. При местном применении тимолола малеат быстро проникает через роговицу. После инстилляции глазных капель максимальная концентрация тимолола в водянистой влаге передней камеры глаза достигается через 1–2 часа. 80 % тимолола, применяемого в виде глазных капель, попадает в системный кровоток путём абсорбции через сосуды конъюнктивы, слизистой оболочки носа и слёзного тракта.

Элиминация. Выведение метаболитов тимолола осуществляется преимущественно почками.

Особые группы. Согласно ограниченным данным, концентрация тимолола в плазме у детей, особенно у младенцев, после инстилляции 2,5 мг/мл раствора препарата значительно превышает таковые у взрослых после инстилляции 5 мг/мл раствора препарата.

• Повышенное внутриглазное давление (офтальмогипертензия) (Капли глазные 2,5 мг/мл, 5 мг/мл)
• Открытоугольная глаукома (Капли глазные 2,5 мг/мл, 5 мг/мл)
• Глаукома афакического глаза и другие виды вторичной глаукомы (Капли глазные 2,5 мг/мл, 5 мг/мл)
• В качестве дополнительного средства для снижения внутриглазного давления при закрытоугольной глаукоме (в комбинации с миотиками) (Капли глазные 2,5 мг/мл, 5 мг/мл)
• Врождённая глаукома (при неэффективности других средств) (Капли глазные 2,5 мг/мл, 5 мг/мл)

• Гиперчувствительность к тимололу или любому из вспомогательных веществ препарата;
• Бронхиальная астма или другие тяжёлые хронические обструктивные заболевания дыхательных путей (в том числе в анамнезе);
• Синусовая брадикардия;
• Атриовентрикулярная блокада II–III степени без искусственного водителя ритма;
• Декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность;
• Кардиогенный шок;
• Синдром слабости синусового узла;
• Синоатриальная блокада.

• Лёгочная недостаточность;
• Тяжёлая цереброваскулярная недостаточность;
• Хроническая сердечная недостаточность в стадии компенсации;
• Артериальная гипотензия;
• Сахарный диабет;
• Гипогликемия;
• Тиреотоксикоз;
• Миастения;
• Синдром Рейно;
• Одновременное назначение других β-адреноблокаторов.

Беременность. Надлежащие и хорошо контролируемые исследования применения тимолола у беременных женщин не проводились. Тимолол следует применять в период беременности только при отсутствии альтернативных методов лечения. По результатам эпидемиологических исследований риск возникновения аномалий внутриутробного развития не обнаружен, однако β-адреноблокаторы при приёме внутрь могут замедлять внутриутробное развитие плода. Возможно применение препарата при беременности, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Если лечение препаратом проводилось непосредственно перед родами, то новорождённые должны находиться под тщательным наблюдением в течение нескольких дней после рождения.

Лактация. Тимолол проходит через плацентарный барьер и поступает в грудное молоко. При необходимости назначения препарата в период лактации следует прервать грудное вскармливание.

Надлежащие исследования влияния тимолола на фертильность не приводятся в источниках.

Капли глазные (взрослые): Взрослым назначают по 1 капле в конъюнктивальный мешок поражённого глаза (или обоих глаз) 1 раз в сутки. Если внутриглазное давление при регулярном применении не нормализуется, возможно совместное применение с другими препаратами, снижающими внутриглазное давление. Не рекомендуется совместное применение с другими местными β-адреноблокаторами.

Как и при применении любых глазных капель с целью снижения возможного системного эффекта препарата, сразу после закапывания рекомендуется слегка надавить на нижнюю слёзную точку, расположенную у внутреннего угла глаза на нижнем веке, в течение 2 минут, или закрыть веки на 2 минуты. Системную абсорбцию β-адреноблокаторов, применяемых местно, можно снизить, сдавливая носослёзный канал и находясь с закрытыми глазами в течение как можно большего времени (например, 3–5 минут) после инстилляции. Следует инстиллировать только одну каплю препарата при каждом его применении. Если пациент носит контактные линзы, их необходимо снять перед закапыванием и надеть снова не ранее чем через 15 минут после инстилляции.

Переход с другой гипотензивной терапии: При переходе с терапии другим препаратом из группы β-адреноблокаторов рекомендуется завершить полный день терапии ранее применявшимся гипотензивным препаратом, а на следующий день начать инстилляции тимолола в концентрации 2,5 мг/мл в каждый поражённый глаз по 1 капле 2 раза в день. При отсутствии достаточного гипотензивного эффекта режим может быть изменён на инстилляции тимолола в концентрации 5 мг/мл по 1 капле в каждый поражённый глаз 2 раза в день. При переходе на терапию гипотензивным препаратом другой группы (не β-адреноблокаторы) продолжают инстилляции ранее назначенного препарата с добавлением инстилляции тимолола в концентрации 2,5 мг/мл по 1 капле 2 раза в день; на следующий день ранее применяемое лечение отменяют и терапию продолжают тимололом.

Капли глазные (дети): Тимолол рекомендуется применять для снижения внутриглазного давления при инфантильной и ювенильной врождённой глаукоме в предоперационном периоде или, в случае неэффективности проведённого хирургического лечения, в период ожидания принятия других терапевтических мер. Рекомендуется использовать тимолол в минимальной доступной концентрации по 1 капле 1 раз в день. При недостаточном контроле внутриглазного давления дозу осторожно повышают, при необходимости до 2 раз в день с интервалом между инстилляциями 12 часов. Необходим строгий контроль глазных и системных нежелательных реакций в течение 1–2 часов после первой инстилляции, особенно у новорождённых и детей до 3 лет в связи с возможностью побочных явлений со стороны дыхательной системы. При применении тимолола у новорождённых требуется применение портативного апноэ-монитора.

Нежелательная лекарственная реакция — Частота

Нарушения со стороны иммунной системы

Системная красная волчанка, системные аллергические реакции, включая анафилаксию, ангионевротический отёк, крапивница, местная или генерализованная сыпь, зуд — Частота неизвестна

Нарушения со стороны эндокринной системы

Субклиническое течение гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Гипергликемия, гипогликемия — Частота неизвестна

Нарушения психики

Депрессия — Редко

Бессонница, потеря памяти, кошмарные сновидения, снижение концентрации внимания, обратимое угнетение ментальных функций — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Нечасто

Ишемия головного мозга, головокружение, мигрень — Редко

Нарушение мозгового кровообращения, обморок, парестезии, усугубление течения миастении gravis — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Затуманивание зрения, боль в глазах, жжение и зуд в глазах, дискомфорт в глазу, конъюнктивальная инфекция — Часто

Блефарит, точечный кератит, кератит, конъюнктивит, ирит, диплопия, эрозия роговицы, язва роговицы, слезотечение или уменьшение слезоотделения, светобоязнь, ощущение «песка» в глазах, отёк век, отёк конъюнктивы, птоз — Нечасто

Увеит, двоение в глазах, пигментация роговицы, эритема век — Редко

Снижение чувствительности роговицы, отслойка сосудистой оболочки глаза в послеоперационном периоде — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Звон в ушах, вертиго — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Брадикардия — Нечасто

Инфаркт миокарда — Редко

Остановка сердца, атриовентрикулярный блок, аритмия, учащённое сердцебиение, застойная сердечная недостаточность — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Гипотония — Нечасто

Снижение или повышение артериального давления, перемежающаяся хромота — Редко

Синдром Рейно, усугубление артериальной недостаточности, вазодилатация — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Дыхательная недостаточность, одышка, бронхит — Нечасто

Бронхоспазм (преимущественно у пациентов с уже имеющимися бронхоспастическими состояниями), кашель, заложенность носа, инфекции верхних дыхательных путей — Редко

Хрипы, бронхиальная обструкция — Частота неизвестна

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Дисгевзия (искажение вкуса) — Нечасто

Диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта, боли в животе — Редко

Тошнота, рвота, диарея — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатомегалия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Отёк лица, эритема — Редко

Псориаз или ухудшение течения псориаза, локализованная сыпь, алопеция, зуд, повышенная пигментация, потливость — Частота неизвестна

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нетромбоцитопеническая пурпура, тромбоцитопеническая пурпура, агранулоцитоз — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Артропатия, боль в мышцах, артралгия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Ретроперитонеальный фиброз, затруднение мочеиспускания — Частота неизвестна

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Сексуальная дисфункция (включая импотенцию), снижение либидо, болезнь Пейрони — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Головная боль, астения/усталость, боль в груди, снижение толерантности к физическим нагрузкам, снижение массы тела — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Имеются сообщения о непреднамеренной передозировке тимолола с развитием системных реакций, аналогичных таковым при системном применении β-адреноблокаторов: головокружение, головная боль, одышка, брадикардия, бронхоспазм, остановка сердца, острая сердечная недостаточность, артериальная гипотензия.

Лечение. При случайном проглатывании — промывание желудка (тимолол плохо выводится при диализе). При брадикардии рекомендовано внутривенное введение атропина сульфата в дозе от 0,25 до 2 мг для индукции блокады блуждающего нерва; при стойкой брадикардии — введение изопреналина гидрохлорида с осторожностью; при рефрактерной брадикардии — установка искусственного водителя ритма. При артериальной гипотензии — введение симпатомиметиков (допамин, добутамин, норэпинефрин), при отсутствии эффекта — глюкагон. При бронхоспазме применяют изопреналина гидрохлорид, возможно введение аминофиллина. При острой сердечной недостаточности — незамедлительное введение препаратов наперстянки и диуретиков, кислородотерапия, при неэффективности — внутривенное введение аминофиллина, затем при необходимости — глюкагон. При атриовентрикулярной блокаде второй или третьей степени — введение изопреналина гидрохлорида или установка искусственного водителя ритма.

Эпинефрин, пилокарпин, системные β-адреноблокаторы

Совместное применение тимолола с эпинефрином, пилокарпином, системными β-адреноблокаторами приводит к усилению гипотензивного действия последних. Одновременное применение с глазными каплями, содержащими эпинефрин, может привести к мидриазу. Усиливает действие миорелаксантов и общих анестетиков (за 48 часов перед проведением общей анестезии, в том числе с применением периферических миорелаксантов, необходимо прекратить приём препарата).

β-адреноблокаторы

У пациентов, принимающих β-адреноблокаторы внутрь и тимолол в лекарственной форме капли глазные, следует контролировать системные и местные реакции, обусловленные блокадой β-адренорецепторов.

Производные дигидропиридина

Производные дигидропиридина, такие как нифедипин, могут приводить к развитию гипотензии, в то время как верапамил и дилтиазем способствуют нарушению атриовентрикулярного проведения и развитию левожелудочковой сердечной недостаточности при совместном применении с β-блокаторами.

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов

Ввиду потенциальных нарушений атриовентрикулярного проведения, левожелудочковой недостаточности и снижения АД одновременное применение β-адреноблокаторов, включая тимолол, и блокаторов медленных кальциевых каналов (для приёма внутрь или внутривенного введения) следует осуществлять с осторожностью. У пациентов с нарушением функции сердца одновременное применение указанных групп препаратов не рекомендуется.

Симпатолитики

При одновременном применении β-адреноблокаторов и симпатолитиков, например резерпина, за пациентами следует установить тщательный контроль ввиду взаимного усиления их эффектов, снижения АД и/или выраженной брадикардии, которые могут привести к вертиго, синкопальному состоянию и постуральной гипотензии.

Сердечные гликозиды

Одновременное применение β-адреноблокаторов и сердечных гликозидов может привести к нарушению атриовентрикулярного проведения.

Ингибиторы изофермента CYP2D6

Одновременное применение тимолола с ингибиторами изофермента CYP2D6 (например, хинидин, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) может привести к усилению блокады β-адренорецепторов (в том числе урежению ритма сердца, депрессии).

Клонидин

β-адреноблокаторы для приёма внутрь могут усугубить «рикошетную» гипертензию, которая может возникнуть после отмены клонидина. Сведения об усугублении «рикошетной» гипертензии на фоне применения тимолола в лекарственной форме «капли глазные» отсутствуют.

Миорелаксанты (тубокурарин)

Нейромышечная блокада, вызванная тубокурарином, может быть усилена действием β-адреноблокаторов.

Системная абсорбция. Как и другие офтальмологические препараты, тимолол подвергается системной абсорбции. При местном применении β-адреноблокаторов могут возникать те же нежелательные реакции, что и при их системном применении, хотя частота их развития ниже, чем при применении пероральных форм.

Нарушения со стороны сердца. Необходимость терапии β-адреноблокаторами у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (сердечная недостаточность, стенокардия Принцметала) должна быть тщательно оценена. Течение сердечной недостаточности должно быть скомпенсировано до начала терапии. С осторожностью применяют у пациентов с атриовентрикулярной блокадой I степени. Отмена терапии β-адреноблокаторами осуществляется постепенно.

Нарушения со стороны органов дыхания. Имеются сообщения о нарушениях со стороны органов дыхания, включая смерть от бронхоспазма у пациентов с бронхиальной астмой. Применение должно осуществляться с осторожностью у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких лёгкой и средней степени и только если предполагаемая польза превышает риск.

Гипогликемия/сахарный диабет. Следует с осторожностью назначать β-адреноблокаторы пациентам со склонностью к спонтанной гипогликемии или с лабильным течением сахарного диабета в связи со способностью β-адреноблокаторов маскировать симптомы острой гипогликемии. β-адреноблокаторы могут маскировать симптомы тиреотоксикоза.

Заболевания роговицы. β-адреноблокаторы для местного применения в офтальмологии могут провоцировать развитие сухости глаз. В связи с наличием консерванта бензетония хлорида возможно развитие точечной или язвенной токсической кератопатии при длительном применении препарата пациентами с сопутствующими заболеваниями роговицы и синдромом «сухого» глаза. Требуется тщательный контроль состояния роговицы в период лечения.

Интраоперационная анестезия. β-адреноблокаторы могут блокировать эффекты β-адреномиметиков (например, адреналина). Анестезиолог должен быть проинформирован о том, что пациент принимает тимолол.

Закрытоугольная глаукома. Тимолол не оказывает влияния на размер зрачка, поэтому при закрытоугольной глаукоме применение возможно только в составе комбинированной терапии с миотиками.

Анафилактические реакции. Применение тимолола пациентами с атопией или тяжёлыми реакциями на аллергены в анамнезе может спровоцировать более тяжёлые реакции; такие пациенты могут слабо реагировать на введение обычных доз эпинефрина.

Дети. Необходимо предупредить родителей ребёнка о необходимости отмены препарата при развитии кашля и чихания. В связи с возможностью развития нарушений функции дыхания, в том числе апноэ, необходимо соблюдать исключительную осторожность у новорождённых, младенцев и детей.

Тимолол может оказывать влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. После применения препарата возможно головокружение, диплопия, птоз, а также временное снижение чёткости зрительного восприятия, и до её восстановления не рекомендуется управлять автомобилем и заниматься деятельностью, требующей повышенного внимания и высокой скорости психомоторных реакций.