Тизанидин (Tizanidine)

Центральная нервная система. Тизанидин - миорелаксант центрального действия. Основная точка приложения его действия находится в спинном мозге. Стимулируя пресинаптические альфа_₂-адренорецепторы, он подавляет высвобождение возбуждающих аминокислот, которые стимулируют рецепторы к N-метил-D-аспартату (NMDA-рецепторы). Вследствие этого на уровне промежуточных нейронов спинного мозга происходит подавление полисинаптической передачи возбуждения. Поскольку именно этот механизм отвечает за избыточный мышечный тонус, при его подавлении мышечный тонус снижается. Помимо миорелаксирующих свойств, тизанидин оказывает также центральный умеренно выраженный анальгезирующий эффект.

Опорно-двигательная система (скелетная мускулатура). Тизанидин эффективен как при остром болезненном мышечном спазме, так и при хронической спастичности спинального и церебрального генеза. Уменьшает спастичность и клонические судороги, вследствие чего снижается сопротивление пассивным движениям, увеличивается объём активных движений и (по данным [1]) мышечная сила.

Зависимость эффекта от концентрации. Миорелаксирующий эффект (измеряемый по шкале Ашворта и с помощью «маятникового» теста) и такие эффекты, как снижение частоты сердечных сокращений и артериального давления, зависят от концентрации тизанидина в плазме крови.

Всасывание. Тизанидин всасывается быстро и почти полностью. Максимальная концентрация в плазме крови (C_max) достигается примерно через 1 час после приёма препарата. По причине выраженного метаболизма при «первом прохождении» через печень биодоступность составляет около 34% (коэффициент вариабельности - 38%). C_max тизанидина равна 12,3 нг/мл и 15,6 нг/мл после однократного и многократного приёма тизанидина в дозе 4 мг соответственно.

Распределение. Средний объём распределения в равновесном состоянии при внутривенном введении составляет 2,6 л/кг. Связывание с белками плазмы крови составляет 30%.

Биотрансформация. Тизанидин быстро и в значительной степени (около 95%) метаболизируется в печени. In vitro тизанидин метаболизируется преимущественно изоферментом CYP1A2 системы цитохрома P450. Метаболиты неактивны.

Элиминация. Средний период полувыведения тизанидина из системного кровотока составляет 2-4 ч. Выведение осуществляется преимущественно почками (приблизительно 70% дозы) в виде метаболитов; на долю неизменённого вещества приходится около 4,5% [1] (по данным [2] - около 2,7%).

Влияние пищи. Одновременный приём пищи не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику тизанидина (при применении 4 мг в виде таблеток). Значение C_max возрастает примерно на 1/3 при приёме после еды, что не является клинически значимым; существенного влияния на всасывание (AUC) не отмечается. Тизанидин в диапазоне доз от 1 мг до 20 мг обладает линейной фармакокинетикой.

Особые группы.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) < 25 мл/мин) Cmax тизанидина в плазме крови в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев, конечный период полувыведения достигает 14 часов, что приводит к увеличенной (примерно в 6 раз) системной биодоступности тизанидина (измеренной по AUC).

Пациенты с нарушением функции печени. Специальных исследований у пациентов данной категории не проводилось. Поскольку тизанидин преимущественно метаболизируется в печени изоферментом CYP1A2, нарушение функции печени может приводить к увеличению системного воздействия препарата.

Пациенты 65 лет и старше. Данные по фармакокинетике у пациентов данной группы ограничены.

Пол и этническая принадлежность. Пол не оказывает влияния на фармакокинетику тизанидина. Влияние этнической и расовой принадлежности на фармакокинетику тизанидина не изучалось.

Курение табака. Системная биодоступность тизанидина у курящих пациентов (более 10 сигарет в день) снижена примерно на 30%. Длительная терапия у пациентов данной категории может потребовать более высоких доз тизанидина, чем средние терапевтические.

• Болезненный мышечный спазм, связанный со статическими и функциональными заболеваниями позвоночника (шейный и поясничный синдромы, в том числе дорсалгия)
• Болезненный мышечный спазм, связанный с ишиалгией
• Болезненный мышечный спазм после хирургических вмешательств, например по поводу грыжи межпозвонкового диска или остеоартроза тазобедренного сустава
• Спастичность скелетных мышц при рассеянном склерозе
• Спастичность скелетных мышц при хронической миелопатии, дегенеративных заболеваниях и повреждениях спинного мозга
• Спастичность скелетных мышц вследствие последствий нарушений мозгового кровообращения
• Спастичность скелетных мышц при детском церебральном параличе (у пациентов старше 18 лет)

• Гиперчувствительность к тизанидину.
• Нарушение функции печени тяжёлой степени.
• Одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP1A2, такими как флувоксамин или ципрофлоксацин.
• Детский возраст до 18 лет.

• Пациенты старше 65 лет (ограниченный опыт применения).
• Пациенты с нарушением функции почек (КК < 25 мл/мин).
• Пациенты с нарушением функции печени средней степени тяжести.
• Пациенты с синдромом врождённого удлинения интервала QT [2].
• Пациенты с ишемической болезнью сердца и (или) сердечной недостаточностью - рекомендуется регулярный контроль ЭКГ [2].
• Пациенты с миастенией - применять с особой осторожностью, только когда ожидаемая польза существенно превышает возможный риск [2].
• Одновременное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT на ЭКГ (например, цизаприд, амитриптилин, азитромицин).
• Одновременное применение с гипотензивными препаратами, включая диуретики.
• Одновременное применение с другими ингибиторами CYP1A2 (амиодарон, мексилетин, пропафенон, циметидин, эноксацин, пефлоксацин, норфлоксацин, рофекоксиб, пероральные контрацептивы, тиклопидин).
• Одновременное применение с другими агонистами альфа₂-адренорецепторов (например, клонидином).
• Одновременное применение с рифампицином.

Беременность. Поскольку контролируемые исследования применения тизанидина у беременных женщин не проводились, его не следует применять в период беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная (ожидаемая) польза для матери превышает возможный риск для плода. В исследованиях репродуктивной функции у животных (крысы, кролики) тератогенности не выявлено. При применении в дозах 10 и 30 мг/кг/сут у животных отмечено увеличение срока гестации, случаи пренатальной и постнатальной потери плода, а также задержка развития плода; у самок отмечались выраженные признаки миорелаксации и седации. Указанные дозы превышали максимальную рекомендуемую дозу для человека (0,72 мг/кг/сут) в 2,2 и 6,7 раза. Пациенткам с сохранённым репродуктивным потенциалом рекомендовано получить результат теста на беременность перед началом терапии и использовать надёжные методы контрацепции во время применения препарата и в течение 1 суток после его отмены.

Лактация. В исследованиях у животных тизанидин выделялся в небольших количествах с молоком лактирующих самок. Не следует применять препарат в период грудного вскармливания, так как данные о проникновении тизанидина в грудное молоко у человека отсутствуют.

В исследованиях у животных не отмечалось неблагоприятного влияния на фертильность особей мужского и женского пола при применении тизанидина в дозе 10 мг/кг/сут и 3 мг/кг/сут соответственно. Уменьшение фертильности отмечалось у особей мужского пола, получавших тизанидин в дозе, превышающей 30 мг/кг/сут, и у особей женского пола - в дозе, превышающей 10 мг/кг/сут. Исходя из площади поверхности тела, указанные дозы превышали максимальную рекомендуемую дозу для человека (0,72 мг/кг/сут) в 2,2 и 6,7 раза соответственно. При применении указанных доз у животных отмечались поведенческие эффекты и клинические признаки, включающие выраженную седацию, уменьшение массы тела и атаксию.

Способ применения: внутрь, можно принимать с едой или без еды; таблетки 2 мг и 4 мг могут быть разделены на две равные части.

Общие правила дозирования. Препарат обладает узким терапевтическим индексом и высокой вариабельностью концентрации тизанидина в плазме крови, поэтому необходим тщательный индивидуальный подбор дозы. Применение препарата в начальной дозе 2 мг 3 раза в день снижает риск развития побочных эффектов.

Болезненный мышечный спазм. Как правило, 2 мг или 4 мг 3 раза в сутки. В тяжёлых случаях возможно дополнительное применение 2 мг или 4 мг (предпочтительно перед сном для уменьшения риска сонливости).

Спастичность скелетных мышц при неврологических заболеваниях. Начальная суточная доза не должна превышать 6 мг, разделённых на 3 приёма. Дозу повышают постепенно, на 2-4 мг, с интервалами от 3-4 до 7 дней. Оптимальный терапевтический эффект, как правило, достигается при суточной дозе от 12 до 24 мг, разделённой на 3-4 приёма через равные промежутки времени. Не следует превышать дозу 36 мг в сутки.

Особые группы

Пациенты 65 лет и старше. Опыт применения ограничен. Рекомендуется начинать терапию с минимальной дозы с постепенным повышением до достижения оптимального соотношения переносимости и эффективности терапии.

Пациенты с нарушением функции почек. При КК менее 25 мл/мин лечение рекомендуется начинать с дозы 2 мг 1 раз в день. Повышение дозы проводят малыми «шагами» с учётом переносимости и эффективности; при необходимости более выраженного эффекта сначала увеличивают дозу, применяемую 1 раз в сутки, затем увеличивают кратность приёма.

Пациенты с нарушением функции печени. Применение при тяжёлой печёночной недостаточности - противопоказано. При печёночной недостаточности средней степени тяжести препарат применяют с осторожностью: начинают с минимальной дозы с постепенным повышением до достижения оптимального соотношения переносимости и эффективности.

Прерывание лечения. При прекращении терапии с целью уменьшения риска развития рикошетной гипертензии и тахикардии следует медленно снижать дозу до полной отмены препарата, в особенности у пациентов, получающих высокие дозы препарата в течение длительного времени.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна - не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы. Тошнота, рвота, снижение АД, удлинение интервала QT(c), головокружение, сонливость, миоз, беспокойство, угнетение дыхания, кома.

Лечение. Промывание желудка и многократное применение активированного угля для выведения препарата из организма. Форсированный диурез также, возможно, ускорит выведение тизанидина. В дальнейшем проводят симптоматическое лечение. К настоящему времени получено несколько сообщений о передозировке, включая случай, когда принятая доза составила 400 мг; во всех случаях выздоровление прошло без особенностей [1].

Флувоксамин и ципрофлоксацин (мощные ингибиторы CYP1A2)

При применении тизанидина с флувоксамином или ципрофлоксацином отмечается соответственно 33-кратное и 10-кратное увеличение AUC тизанидина. Результатом одновременного применения может оказаться значимая и длительная гипотензия, сопровождающаяся сонливостью, головокружением, снижением скорости психомоторных реакций (в отдельных случаях вплоть до циркуляторного коллапса и потери сознания), а также удлинением интервала QT. Одновременное применение противопоказано.

Другие ингибиторы изофермента CYP1A2

Не рекомендуется применять тизанидин одновременно с другими ингибиторами изофермента CYP1A2 - антиаритмическими препаратами (амиодарон, мексилетин, пропафенон), циметидином, некоторыми фторхинолонами (эноксацин, пефлоксацин, норфлоксацин), рофекоксибом, пероральными контрацептивами, тиклопидином.

Индукторы изофермента CYP1A2

Одновременное применение тизанидина с индукторами изофермента CYP1A2 может приводить к снижению концентрации тизанидина в плазме крови и уменьшению терапевтического эффекта препарата.

Рифампицин

Одновременный приём тизанидина и рифампицина приводит к 50% снижению концентрации тизанидина в плазме крови. Терапевтическое действие препарата может снижаться, что может иметь клиническую значимость для некоторых пациентов. Следует избегать длительного одновременного применения рифампицина и тизанидина; при невозможности избежать - рекомендуется тщательный подбор (увеличение) дозы тизанидина.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении тизанидина с препаратами, удлиняющими интервал QT (например, цизаприд, амитриптилин, азитромицин).

Гипотензивные препараты

Одновременное применение тизанидина с гипотензивными препаратами, включая диуретики, иногда может вызывать выраженное снижение АД (в отдельных случаях вплоть до циркуляторного коллапса и потери сознания) и брадикардию. При резкой отмене тизанидина после одновременного применения с гипотензивными препаратами отмечалось развитие тахикардии и повышение АД, которое в отдельных случаях может привести к острому нарушению мозгового кровообращения.

Агонисты альфа₂-адренорецепторов
Следует избегать приёма тизанидина с другими агонистами альфа₂-адренорецепторов (например, клонидином) вследствие потенциального усиления гипотензивного эффекта.

Седативные, снотворные и антигистаминные препараты

Седативные, снотворные препараты (бензодиазепины, баклофен) и другие препараты, такие как антигистаминные препараты, могут усиливать седативный эффект тизанидина.

Тизанидин обладает узким терапевтическим индексом и высокой вариабельностью концентрации в плазме крови, поэтому необходим тщательный индивидуальный подбор дозы.

Гипотензия может возникать на фоне применения тизанидина, а также как результат лекарственного взаимодействия с ингибиторами изофермента CYP1A2 и/или гипотензивными препаратами. Выраженное снижение АД может приводить к потере сознания и циркуляторному коллапсу.

Пациентам с синдромом врождённого удлинения интервала QT тизанидин следует назначать с осторожностью. У пациентов с ишемической болезнью сердца и (или) сердечной недостаточностью следует регулярно контролировать ЭКГ [2].

У пациентов с миастенией тизанидин следует применять с особой осторожностью, только в случаях, когда ожидаемая польза существенно превышает возможный риск [2].

Сообщалось о случаях нарушений функции печени, связанных с тизанидином, однако при применении суточной дозы до 12 мг эти случаи отмечались редко. В связи с этим рекомендуется контролировать функциональные «печёночные пробы» 1 раз в месяц в первые 4 месяца лечения у пациентов, получающих тизанидин в суточной дозе 12 мг и выше, а также в тех случаях, когда наблюдаются клинические признаки, позволяющие предположить нарушение функции печени, такие как необъяснимая тошнота, анорексия, чувство усталости. В случае, когда активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке стойко превышает верхнюю границу нормы в 3 раза и более, применение тизанидина следует прекратить.

При прекращении терапии с целью уменьшения риска развития рикошетной гипертензии и тахикардии следует медленно снижать дозу до полной отмены препарата, в особенности у пациентов, получающих высокие дозы препарата в течение длительного времени.

Пациенток с сохранённым репродуктивным потенциалом следует информировать о неблагоприятном влиянии тизанидина на развивающийся плод, выявленном в исследованиях у животных. Во время применения препарата, а также в течение 1 суток после прекращения приёма препарата пациенткам с сохранённым репродуктивным потенциалом следует использовать надёжные методы контрацепции. Перед началом применения препарата рекомендовано получить результат теста на беременность.

Пациентам, у которых на фоне применения тизанидина отмечается сонливость, головокружение или какие-либо признаки артериальной гипотензии, следует рекомендовать воздержаться от видов деятельности, требующих высокой концентрации внимания и быстрой реакции, например управления транспортными средствами и точными механизмами.