Тигециклин (Tigecycline)

• 12.1 Антибиотики
• 12.1.11 Тетрациклины

Антибиотик класса глицилциклинов, структурно сходный с тетрациклинами. Механизм действия заключается в ингибировании трансляции белка у бактерий за счет связывания с 30S-субъединицей рибосомы и блокирования проникновения молекул аминоацил-тРНК на А-сайт рибосомы. Это препятствует включению аминокислотных остатков в растущие пептидные цепи. Препарат преодолевает два основных механизма резистентности к тетрациклинам: рибосомальную защиту и активное выведение (эффлюкс). Однако описана резистентность у энтеробактерий, вызванная специфическими эффлюксными насосами (AcrAB) и мутациями в рибосомном белке.

К тигециклину чувствительны грамположительные аэробы - Enterococcus spp. (включая штаммы, резистентные к ванкомицину - VRE), Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus (включая метициллин-резистентные штаммы - MRSA), Staphylococcus epidermidis (включая метициллин-резистентные штаммы - MRSE), Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococci viridans; грамотрицательные аэробы - Aeromonas hydrophila, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida; анаэробы - Clostridioides difficile, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp., Porphyromonas spp., Prevotella spp.; другие микроорганизмы - Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae; атипичные микобактерии - Mycobacterium abscessus, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum.

Виды, с потенциалом развития приобретенной резистентности (для этой группы микроорганизмов чувствительность может варьировать в зависимости от географического положения и времени, поэтому рекомендуется проводить микробиологические тесты): грамотрицательные аэробы - Acinetobacter baumannii, Enterobacter cloacae, Klebsiella aerogenes, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Salmonella spp., Serratia marcescens, Shigella spp., Stenotrophomonas maltophilia; анаэробы - группа Bacteroides fragilis, Parabacteroides distasonis.

Тигециклин не активен в отношении данных возбудителей из-за наличия специфических механизмов защиты (например, хромосомальных эффлюксных насосов): Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp., Providencia spp., Morganella morganii (отмечается пониженная чувствительность/резистентность).

Отсутствует перекрестная резистентность между тигециклином и большинством других классов антибиотиков, за исключением частичного сходства с миноциклин-резистентными изолятами в группе Enterobacteriaceae.

Абсорбция

Поскольку тигециклин вводится внутривенно, он обладает 100 % биодоступностью.

Распределение

Равновесный объем распределения составляет от 500 до 700 л (7-9 л/кг), что указывает на экстенсивное распределение в тканях. Связывание с белками плазмы составляет от 71 до 89 %. Данные о проникновении через гематоэнцефалический барьер отсутствуют.

Биотрансформация

Менее 20 % препарата подвергается метаболизму. Основные вещества в моче и кале - неизмененный тигециклин и следы глюкуронида, N-ацетильного метаболита и эпимера.

Элиминация

59 % выводится через кишечник (преимущественно с желчью), 33 % - с мочой. Средний терминальный период полувыведения (T_1/2) составляет 42 часа. Тигециклин является субстратом Р-гликопротеина.

Особые группы пациентов

У пациентов со среднетяжелыми и тяжелыми нарушениями функции печени (классы В и С по классификации Чайлд-Пью) наблюдается значимое снижение общего клиренса тигециклина - на 25 % и 55 % соответственно. Период полувыведения у таких пациентов увеличивается на 23 % и 43 % соответственно.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью значение AUC было на 30 % больше, чем у лиц с нормальной функцией почек.

В целом клиренс и AUC существенно не различаются у пациентов с разной массой тела, включая лиц весом более 125 кг. Однако отмечено, что у пациентов с массой тела более 125 кг величина AUC была на 25 % ниже.

Данные о фармакокинетике тигециклина у детей ограничены. В имеющихся исследованиях профиль безопасности у детей от 8 до 16 лет был схож с таковым у взрослых, за исключением более частого возникновения тошноты, рвоты и повышения уровня липазы в плазме крови.

Фармакокинетика тигециклина у пациентов пожилого возраста в целом не отличается от показателей в других возрастных группах.

Тигециклин показан взрослым и детям старше 8 лет в случаях, когда альтернативные антибиотики не подходят: осложненные инфекции кожи и мягких тканей (кроме синдрома диабетической стопы); осложненные интраабдоминальные инфекции; внебольничная пневмония (только у взрослых).

Гиперчувствительность к тигециклину, антибиотикам класса тетрациклинов, детский возраст до 8 лет (из-за риска перманентного изменения цвета зубов и дефектов эмали).

Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью), холестаз, подозрение на острый панкреатит, детский возраст от 8 до 17 лет.

Беременность

Применение допустимо только в случае крайней необходимости, если польза для матери превышает риск для плода.

Препарат проникает через плацентарный барьер. Применение во II и III триместрах может вызвать необратимое изменение цвета зубов плода и обратимое угнетение роста костей. В исследованиях на животных отмечалось снижение массы плода и задержка оссификации скелета.

Лактация

Данных о выделении тигециклина в грудное молоко человека нет. У животных препарат и его метаболиты проникают в молоко. При необходимости терапии тигециклином грудное вскармливание следует прекратить во избежание риска для ребенка.

Влияние тигециклина на фертильность не изучалось. Доклинические исследования на крысах не выявили негативного воздействия на фертильность или репродуктивную способность.

Внутривенно капельно в течение 30-60 минут каждые 12 часов.

Режим дозирования для взрослых: начальная доза - 100 мг, далее по 50 мг каждые 12 часов. Продолжительность лечения при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей, осложненных интраабдоминальных инфекциях 5-14 дней, при внебольничной пневмонии 7-14 дней.

Дети в возрасте 8–11 лет - 1,2 мг/кг каждые 12 часов (максимально 50 мг в 12 ч), 12-17 лет: 50 мг каждые 12 часов.

При нарушение функции печени легкой и средней степени (классы А и В по Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. При тяжелой печеночной недостаточности (класс С) начальная доза - 100 мг, поддерживающая доза снижается до 25 мг каждые 12 часов.

При нарушении функции почек и у пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

* Повышение активности АЛТ и АСТ отмечалось чаще после окончания терапии.

Специфические случаи не описаны. При введении добровольцам дозы 300 мг (в 3 раза выше поддерживающей) в течение 60 минут отмечалось увеличение частоты тошноты и рвоты.

Лечение: симптоматическая терапия. Тигециклин не удаляется при гемодиализе.

Варфарин

При сопутствующем применении тигециклина и варфарина (однократной дозы 25 мг) наблюдается снижение клиренса R-варфарина и S-варфарина на 40 и 23 %, и повышение экспозиции варфарина на 68 и 29 %, соответственно. Механизм такого взаимодействия до настоящего времени не установлен. Поскольку тигециклин может удлинять как протромбиновое время (ПВ) наряду с увеличением международного нормализованного отношения (МНО), так и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), при применении препарата одновременно с антикоагулянтами необходимо внимательно следить за результатами соответствующих коагуляционных проб. Варфарин не изменяет фармакокинетический профиль тигециклина.

Ингибиторы или индукторы изоферментов системы цитохрома Р450

Тигециклин не подвергается метаболизму посредством изоферментов системы цитохрома Р450. Поэтому ожидается, что активные вещества, подавляющие или индуцирующие активность изоферментов системы цитохрома Р450, не будут изменять клиренс тигециклина. В свою очередь тигециклин вряд ли окажет влияние на метаболизм указанных групп лекарственных соединений. Исследования in vitro показали, что тигециклин не подавляет метаболизм, опосредованный следующими шестью изоферментами цитохрома CYP: 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 3А4. Тигециклин не показывает НАДФ-зависимость в подавлении CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, из чего можно заключить отсутствие необратимого ингибитора этих изоферментов.

Дигоксин

Тигециклин в рекомендуемой дозе не влияет на скорость и степень всасывания или клиренс дигоксина (0,5 мг с последующим назначением в суточной дозе 0,25 мг). Дигоксин не изменяет фармакокинетический профиль тигециклина. При применении тигециклина совместно с дигоксином коррекция дозы не требуется.

Ингибиторы или индукторы Р-гликопротеина

Тигециклин является субстратом Р-гликопротеина по данным исследований in vitro. Одновременное применение ингибиторов Р-гликопротеина (например, кетоконазола или циклоспорина) или индукторов Р-гликопротеина (например, рифампицина) может повлиять на фармакокинетику тигециклина.

Пероральные контрацептивы

При применении антибиотиков одновременно с пероральными контрацептивами эффективность контрацептивов может снижаться.

Другие антибиотики

В исследованиях in vitro антагонизм между тигециклином и другими антибиотиками, принадлежащими к часто применяемым классам, не наблюдался.

Ингибиторы кальциневрина

Одновременное применение тигециклина и ингибиторов кальциневрина, таких как такролимус и циклоспорин, может привести к повышению минимальных концентраций ингибиторов кальциневрина в плазме крови. Во время терапии тигециклином следует контролировать концентрации ингибиторов кальциневрина в плазме крови, чтобы избежать развития лекарственной токсичности.

Несовместимые лекарственные средства (при совместном введении)

При применении через Т-образный катетер препарат несовместим с амфотерицином В, амфотерицином В липосомальным, диазепамом, эзомепразолом и омепразолом. Тигециклин не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением растворителей и препаратов, указанных в списке совместимых.

Совместимые лекарственные средства (при введении через Т-образный катетер)

При введении через Т-образный катетер препарат тигециклин совместим с: амикацином, добутамином, допамином, гентамицином, галоперидолом, лидокаином, метоклопрамидом, морфином, норэпинефрином, пиперациллином/тазобактамом (лекарственная форма, содержащая ЭДТА), калия хлоридом, пропофолом, ранитидином, теофиллином и тобрамицином.

В клинических исследованиях отмечено увеличение смертности у пациентов, получавших тигециклин (4 % против 3 % в группах сравнения). Препарат должен применяться только при отсутствии альтернативной терапии.

Возможен риск развития тяжелых реакций, включая анафилактический шок.

Сообщалось о случаях острого панкреатита (иногда летальных). При боли в животе и изменении уровней амилазы/липазы препарат следует отменить.

Препарат является гепатотоксическим. Необходим мониторинг функции печени, особенно при исходных нарушениях или холестазе.

Тигециклин может удлинять протромбиновое время, МНО и АЧТВ, а также вызывать гипофибриногенемию. Требуется регулярный контроль коагулограммы.

Возможен рост невосприимчивой флоры (грибы) и развитие псевдомембранозного колита (C. difficile).

Может вызывать необратимое изменение цвета зубов и дефекты эмали у детей до 8 лет и плода (II-III триместр), а также обратимое угнетение роста костей.

В связи с возможным развитием головокружения на фоне терапии, пациентам следует соблюдать осторожность при вождении транспорта и работе с движущимися механизмами.