Тестостерон (Testosterone)

Механизм действия. Тестостерон — основной эндогенный андроген, секретируемый клетками Лейдига яичек и в меньшей степени корой надпочечников. В клетках-мишенях (кожа, предстательная железа, семенные пузырьки, придаток яичка) тестостерон восстанавливается 5-альфа-редуктазой до 5-альфа-дигидротестостерона (ДГТ), который специфически взаимодействует с андрогеновыми рецепторами и проникает в ядро клетки. В ряде тканей (в том числе в гипоталамусе, гипофизе, жировой ткани, головном мозге, костях) тестостерон превращается в эстрадиол, связывающийся с эстрогеновыми рецепторами ядер клеток-мишеней. Тестостерона пропионат и тестостерона ундеканоат являются эфирами природного тестостерона: активная форма — тестостерон — образуется в результате отщепления боковой цепи (гидролиза эфирной связи).

Репродуктивная система. Тестостерон отвечает за формирование мужских характеристик во внутриутробном периоде, в раннем детстве и в период полового созревания, а впоследствии — за поддержание мужского фенотипа и андрогензависимых функций (сперматогенез, деятельность добавочных половых желёз). Стимулирует развитие и деятельность гонад, предстательной железы, семенных пузырьков, формирование вторичных мужских половых признаков (рост, низкий голос, рост бороды и усов), повышает либидо и потенцию; опосредованно, через центральную нервную систему, влияет на половое поведение. Подавляет выработку и высвобождение гипофизом лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов по механизму отрицательной обратной связи, что при высоких дозах экзогенных андрогенов приводит к обратимому подавлению сперматогенеза и уменьшению размера яичек.

Опорно-двигательный аппарат и белковый обмен. Тестостерон оказывает белково-анаболическое действие на мышцы, кости, кроветворную систему, почки и печень: участвует в росте скелета, увеличивает массу скелетной мускулатуры, вызывает задержку азота, фосфора, ионов калия и серы, необходимых для синтеза белка. Уменьшает отложение жира и выведение микроэлементов. Отчасти через конверсию в эстрадиол поддерживает минеральную плотность костей.

Водно-электролитный обмен и почки. Тестостерон снижает экскрецию с мочой азота, натрия, калия, хлоридов, фосфатов и воды. При применении в высоких дозах или у пациентов с сердечной, почечной или печёночной недостаточностью возможна задержка натрия и жидкости с развитием отёков.

Эндокринная система и щитовидная железа. Андрогены могут снижать концентрацию тироксинсвязывающего глобулина, что приводит к снижению общего тироксина (Т4) в сыворотке крови и увеличению поглощения трийодтиронина (Т3) и Т4; концентрации свободных тиреоидных гормонов остаются неизменными, клинических признаков дисфункции щитовидной железы не возникает.

Сердечно-сосудистая система. Тестостерон может вызывать повышение артериального давления. У пациентов с тяжёлой сердечной недостаточностью, ишемической болезнью сердца возможно развитие отёчного синдрома.

Система крови. На фоне терапии андрогенами отмечаются увеличение количества эритроцитов, повышение гемоглобина и гематокрита (полицитемия), а также изменения концентраций липидов крови (в том числе снижение липопротеинов высокой плотности, повышение холестерина и триглицеридов).

Гликемический контроль. На фоне терапии андрогенами зарегистрированы изменения чувствительности к инсулину и толерантности к глюкозе, концентрации глюкозы и гликированного гемоглобина (HbA1c). У пациентов с сахарным диабетом при достижении нормальной концентрации тестостерона в плазме крови может наблюдаться повышение чувствительности к инсулину.

Всасывание.

Гель для наружного применения. Степень всасывания тестостерона через кожу составляет приблизительно от 9 % до 14 % от нанесённой дозы [1] и от 1 % до 8,5 % [2]. Концентрация тестостерона в плазме крови возрастает с первого часа после нанесения, достигая постоянного значения со 2-го дня терапии. При наружном применении отсутствуют супрафизиологические пики концентрации тестостерона в крови, характерные для инъекционного введения; в отличие от пероральной терапии андрогенами, наружное применение не вызывает повышения концентраций половых гормонов в печени выше физиологических норм. Нанесение 5 г геля вызывает среднее увеличение концентрации тестостерона в плазме крови приблизительно на 2,5 нг/мл (8,7 нмоль/л) [1] и на 2,3 нг/мл (8,0 нмоль/л) [2].

Раствор для внутримышечного введения масляный (тестостерона пропионат). Максимальная концентрация после внутримышечного введения наблюдается через 2,5–5 ч [3]. Препарат относится к эфирам короткого действия.

Раствор для внутримышечного введения (тестостерона ундеканоат). Препарат представляет собой внутримышечный препарат-депо; эффект первого прохождения через печень отсутствует. После внутримышечной инъекции масляного раствора тестостерона ундеканоат постепенно высвобождается из депо и почти полностью расщепляется сывороточными эстеразами на тестостерон и ундекановую кислоту. Возрастание сывороточных концентраций тестостерона относительно исходных показателей определяется уже на следующий день после инъекции. После 1-й внутримышечной инъекции 1000 мг тестостерона ундеканоата мужчинам с гипогонадизмом через 7 дней получены средние значения C_max около 38 нмоль/л (11 нг/мл); после 2-й дозы, введённой через 6 недель, — около 50 нмоль/л (15 нг/мл). При интервале между инъекциями 10 недель равновесное состояние достигается между 3-й и 5-й инъекцией; средние максимальная и минимальная равновесные концентрации тестостерона составляют около 37 нмоль/л (11 нг/мл) и 16 нмоль/л (5 нг/мл) соответственно [4].

Распределение.

В крови около 98 % циркулирующего тестостерона связывается с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС), и альбумином; биологически активной считается только свободная фракция. После внутривенного введения тестостерона период полувыведения составляет около 1 часа, кажущийся объём распределения — приблизительно 1,0 л/кг [4]. При трансдермальном применении тестостерон поступает в системный кровоток в относительно постоянных концентрациях в течение 24 часов; суточные колебания концентраций имеют такую же амплитуду, как и циркадные изменения концентрации эндогенного тестостерона [1,2].

Биотрансформация.

Тестостерон подвергается значительному метаболизму в печени и за её пределами. Основными активными метаболитами являются дигидротестостерон и эстрадиол; неактивные метаболиты — андростерон (малоактивный) и этиохоланолон. Ундекановая кислота, образующаяся при гидролизе тестостерона ундеканоата, метаболизируется путём β-окисления, как и другие алифатические карбоновые кислоты [4]. Тестостерон, образующийся из эфиров, метаболизируется и выводится теми же путями, что и эндогенный тестостерон.

Элиминация.

После введения меченого тестостерона около 90 % радиоактивности определяется в моче в виде глюкуронидных и сульфатных конъюгатов, около 6 % — в фекалиях после прохождения кишечно-печёночной циркуляции [4]. Период полувыведения тестостерона пропионата составляет 3–4 ч [3]. Скорость высвобождения тестостерона ундеканоата из внутримышечного депо характеризуется периодом полувыведения 90 ± 40 дней [4]. После прекращения применения геля концентрация тестостерона начинает снижаться примерно через 24 часа после последнего нанесения и возвращается к исходному уровню приблизительно через 72–96 часов [1,2].

Особые группы.

Специальных исследований фармакокинетики у пациентов с нарушением функции печени и почек не проводилось [3,4]. У пациентов пожилого возраста имеющиеся ограниченные данные не указывают на необходимость коррекции дозы [4].

– Гиперчувствительность к тестостерону (тестостерона пропионату, тестостерона ундеканоату).

– Диагностированный рак предстательной железы или подозрение на него; андрогензависимая карцинома предстательной железы.

– Рак грудной (молочной) железы у мужчин; андрогензависимая карцинома молочной железы.

– Наличие опухоли печени в настоящее время или в анамнезе. [4]

– Гиперкальциемия, в том числе сопутствующая злокачественным опухолям. [3,4]

– Гинекомастия. [3]

– Нефротическая стадия хронического гломерулонефрита. [3]

– Гипертрофия предстательной железы с задержкой мочи. [3]

– Печёночная недостаточность. [3]

– Почечная недостаточность. [3]

– Хроническая сердечная недостаточность. [3]

– Сахарный диабет. [3]

– Инфаркт миокарда в анамнезе. [3]

– Распространённый атеросклероз. [3]

– Беременность и период грудного вскармливания. [3]

– Применение у женщин. [1,2,4]

– Детский и подростковый возраст до 18 лет.

– Злокачественные новообразования с риском гиперкальциемии и гиперкальциурии вследствие метастазов в кости (рекомендован регулярный контроль кальция в сыворотке крови).

– Тяжёлая сердечная, печёночная или почечная недостаточность (риск задержки натрия и жидкости, развития отёков с застойной сердечной недостаточностью или без неё).

– Ишемическая болезнь сердца.

– Склонность к развитию отёков.

– Артериальная гипертензия.

– Доброкачественная гиперплазия предстательной железы.

– Сахарный диабет (возможно повышение чувствительности к инсулину при достижении нормальной концентрации тестостерона).

– Тромбофилия и другие факторы риска венозных тромбоэмболических осложнений, в том числе на фоне антикоагулянтной терапии.

– Приобретённые или наследственные нарушения свёртываемости крови (риск кровотечения при внутримышечном введении). [3,4]

– Эпилепсия (возможно ухудшение течения).

– Мигрень (возможно ухудшение течения).

– Синдром апноэ во сне, в том числе при наличии факторов риска (ожирение, хронические респираторные заболевания).

– Пациенты в возрасте старше 65 лет (ограниченные данные по эффективности и безопасности).

– Астеническое телосложение. [3]

– Одновременное применение пероральных антикоагулянтов (мониторинг протромбинового времени и МНО).

– Одновременное применение АКТГ или глюкокортикостероидов (увеличение риска отёков).

– Пациенты, которые не могут соблюдать инструкции по безопасному применению геля (тяжёлый хронический алкоголизм, токсикомания, тяжёлые психические расстройства). [1]

Беременность. Применение тестостерона у женщин не показано; препараты противопоказаны при беременности [3] и не должны применяться у беременных женщин [4]. Клинические исследования у беременных женщин не проводились. Беременные женщины должны избегать любого контакта с местами нанесения геля, поскольку тестостерон может оказывать вирилизирующее действие на плод женского пола; при непреднамеренном попадании геля на кожу следует немедленно промыть место контакта водой с мылом [1,2].

Лактация. Применение тестостерона у женщин в период грудного вскармливания не показано [1,2,4]; препарат противопоказан в период грудного вскармливания [3].

Заместительная терапия тестостероном может обратимо снижать сперматогенез [2,4]. При применении высоких доз экзогенных андрогенов сперматогенез подавляется по механизму обратной связи с секрецией ФСГ гипофизом, что приводит к уменьшению размера яичек; эффект обратим после прекращения лечения. Исследования фертильности на грызунах и приматах показали, что лечение тестостероном может дозозависимо ухудшать фертильность путём подавления сперматогенеза [4]. Для раствора для внутримышечного введения масляного (тестостерона пропионат) данные по фертильности отсутствуют [3].

Гель для наружного применения 10 мг/г [1]: рекомендованная начальная доза — 5 г геля (50 мг тестостерона) один раз в сутки, предпочтительно утром, примерно в одно и то же время. Максимальная суточная доза — 10 г геля (100 мг тестостерона). Шаг коррекции дозы — 2,5 г геля в сутки. Постоянная концентрация тестостерона достигается примерно на 2-й день лечения; для коррекции дозы концентрацию тестостерона в плазме крови определяют утром до нанесения геля, начиная с 3-го дня лечения (в течение одной недели).

Гель для наружного применения 16,2 мг/г [2]: рекомендованная начальная доза — 2 нажатия помпы-дозатора (2,5 г геля, 40,5 мг тестостерона) один раз в сутки, предпочтительно утром. Одно нажатие соответствует 1,25 г геля (20,25 мг тестостерона). Максимальная суточная доза — 4 нажатия (5 г геля, 81 мг тестостерона). Шаг коррекции дозы — 1 нажатие (1,25 г геля) в сутки. Лечение прекращают, если концентрация тестостерона постоянно превышает норму при дозе 20,25 мг либо не достигает нормы при максимальной дозе 81 мг.

Способ нанесения геля [1,2]: гель наносят на чистую, сухую, неповреждённую кожу плеч, предплечий [1,2] или живота [1] тонким слоем, не втирая; перед надеванием одежды гелю дают высохнуть (3–5 минут). Не наносить на область наружных половых органов. После нанесения вымыть руки водой с мылом, место нанесения закрыть чистой одеждой. Душ или ванну принимать не ранее чем через 1 час после нанесения.

Раствор для внутримышечного введения масляный 10 мг/мл и 50 мг/мл (тестостерона пропионат) [3]: препарат вводят внутримышечно; перед применением ампулу необходимо нагреть до 30–40 °С. Мужчинам при гипогонадизме — по 25 мг ежедневно, или по 50 мг через 1–2 дня, или по 100–200 мг 1 раз в 15 дней; срок лечения зависит от эффективности терапии и характера заболевания. После улучшения клинической картины применяют поддерживающие дозы 5–10 мг ежедневно или через день. Женщинам при прогрессирующем неоперабельном метастатическом раке молочной железы — по 100 мг ежедневно или через день в течение 1 месяца с последующим снижением дозы до 50 мг ежедневно в течение нескольких месяцев либо по 50 мг ежедневно в течение нескольких месяцев; далее, в зависимости от результатов лечения, дозу уменьшают и длительно назначают поддерживающие дозы (100–200 мг 1 раз в 1–2 недели).

Раствор для внутримышечного введения 250 мг/мл (тестостерона ундеканоат) [4]: содержимое одного флакона (1000 мг тестостерона ундеканоата) вводят один раз в 10–14 недель. Содержание тестостерона в сыворотке крови измеряют до начала и в начальном периоде лечения; в зависимости от концентрации тестостерона и выраженности клинических симптомов первый интервал между инъекциями может быть сокращён, но должен составлять не менее 6 недель. В поддерживающую фазу интервал между инъекциями остаётся в пределах 10–14 недель; измерения концентрации тестостерона проводят в конце интервала между инъекциями, целевая концентрация — в пределах нижней трети диапазона нормальных значений. Инъекцию выполняют очень медленно (около 2 минут) глубоко в ягодичную мышцу, строго внутримышечно, тщательно следя за тем, чтобы вводимое вещество не попало в сосуд. Флакон предназначен только для однократного использования; содержимое вводят незамедлительно после вскрытия.

Особые группы пациентов. У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется [4]; препарат применяют с осторожностью [3]. Официальных исследований у пациентов с нарушением функции печени и почек не проводилось [4]; при почечной или печёночной недостаточности заместительную терапию тестостероном назначают с осторожностью. Применение у детей и подростков младше 18 лет не показано: безопасность и эффективность не установлены.

У мальчиков в препубертатном периоде: преждевременное половое созревание; преждевременное закрытие зон роста костей; повышенная частота эрекций и увеличение размеров полового члена.

У мужчин: приапизм; повышенное половое возбуждение; олигоспермия; снижение объема эякулята.

У всех пациентов: задержка натрия и воды, полицитемия.

Общие побочные реакции, связанные с терапией андрогенами

При наличии новообразований доброкачественных, злокачественных и неопределенных (включая кисты и полипы) - рак простаты (прогрессирование субклинического течения рака простаты).

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: полицитемия.

Со стороны метаболизма: задержка жидкости.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль.

Психические нарушения: депрессии, нервозность, нарушения настроения, увеличение или уменьшение либидо.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия.

Со стороны ЖКТ, печени и желчевыводящих путей: тошнота, диарея, боли или дискомфорт в области живота, нарушения функции печени.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в ногах, миалгия.

Со стороны кожи и подкожной ткани: зуд, акне, при наружном применении - кожные реакции в месте нанесения: (раздражение, эритема).

Со стороны половой системы и молочных желез: гинекомастия, олигоспермия, приапизм, увеличение размера простаты.

Лабораторные показатели: отклонения от нормы показателей функции печени, изменение липидного профиля (уменьшение содержания ЛПВП, ЛПНП, триглицеридов в плазме крови), увеличение концентрации специфического антигена простаты.

Симптомы. Симптомов передозировки при применении раствора для внутримышечного введения 250 мг/мл не выявлено [4]. При применении раствора для внутримышечного введения масляного описан приапизм [3]. При применении геля сообщалось о случаях кожной сыпи в месте нанесения [1,2]. Отдельные клинические признаки — раздражительность, нервозность, увеличение массы тела, продолжительные или частые эрекции — могут указывать на избыточное воздействие андрогенов, требующее коррекции дозы.

Лечение. Специфического антидота нет. При применении геля следует немедленно промыть место нанесения и прекратить терапию по рекомендации лечащего врача [1,2]. При применении инъекционных форм — прекращение терапии до исчезновения симптомов с последующим назначением меньших доз [3] либо снижение дозы препарата; специальных терапевтических мер не требуется [4].

Непрямые пероральные антикоагулянты (производные кумарина)

Тестостерон и его производные могут усиливать фармакологическое действие непрямых пероральных антикоагулянтов, производных кумарина (варфарин, никумалон, фенилин), что может привести к необходимости корректировки дозы. Механизм связан с модификацией синтеза печёночных факторов свёртывания и конкурентным ингибированием связывания с белками плазмы крови. Необходимо тщательное наблюдение пациентов, получающих терапию непрямыми пероральными антикоагулянтами, с регулярным определением протромбинового времени и международного нормализованного отношения (МНО), особенно в начале и в конце терапии тестостероном. Независимо от этого, в качестве общего правила следует соблюдать ограничения, касающиеся внутримышечных инъекций пациентам с приобретёнными или наследственными нарушениями свёртываемости крови.

Индукторы микросомальных ферментов печени

При одновременном применении с индукторами ферментов микросомального окисления (барбитураты, рифампицин и др.) возможно возрастание клиренса тестостерона и снижение его эффективности.
Рекомендация: контроль концентрации тестостерона в сыворотке крови и клинической эффективности заместительной терапии; при необходимости — коррекция дозы или интервала между введениями.

Адренокортикотропный гормон (АКТГ) и глюкокортикостероиды

При одновременном применении тестостерона с АКТГ или глюкокортикостероидами увеличивается риск развития отёков, в связи с чем применение указанных действующих веществ должно осуществляться с осторожностью, в особенности при наличии заболеваний сердца или печени либо при предрасположенности пациента к развитию отёков.
Рекомендация: применять с осторожностью; мониторинг массы тела, признаков задержки жидкости и отёчного синдрома; при развитии выраженных отёков — пересмотр терапии.

Гипогликемические средства

Тестостерон повышает эффект гипогликемических средств. У пациентов, принимающих андрогены, у которых после заместительной терапии достигается нормальная концентрация тестостерона в плазме крови, может наблюдаться повышение чувствительности к инсулину, в связи с чем может появиться необходимость снизить дозу гипогликемического препарата.
Рекомендация: мониторинг концентрации глюкозы крови и гликированного гемоглобина; при необходимости — снижение дозы инсулина,
снижение дозы гипогликемического препарата.

Циклоспорин

Тестостерон ингибирует выведение циклоспорина.
Рекомендация: контроль концентрации циклоспорина в крови и показателей функции почек; при необходимости — коррекция дозы циклоспорина.

Оксифенбутазон

Сообщалось о возрастании концентрации оксифенбутазона в сыворотке крови при одновременном применении с тестостероном.
Рекомендация: контроль клинических признаков передозировки оксифенбутазона; при необходимости — коррекция дозы.

Фармацевтическая несовместимость

В связи с отсутствием исследований совместимости данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами [3,4].

Применение только при верифицированном гипогонадизме. Препарат следует использовать только в том случае, если гипогонадизм (гипер- и гипогонадотропный) верифицирован и иная этиология, способная вызвать развитие симптомов, исключена до начала лечения. Недостаточность тестостерона должна быть подтверждена наличием клинических признаков (регресс вторичных половых признаков, изменение состава тела, астения, снижение либидо, эректильная дисфункция) и результатами двух отдельных измерений концентрации тестостерона в крови, выполненных в одной и той же лаборатории.

Скрининг рака предстательной железы. Перед началом лечения препаратами, содержащими тестостерон, следует провести тщательное обследование с целью исключения рака предстательной железы. Рекомендован регулярный контроль состояния молочных желёз и предстательной железы (пальцевое ректальное исследование и определение концентрации ПСА) не реже 1 раза в год, а у пожилых пациентов и пациентов с факторами риска рака предстательной железы — не реже 2 раз в год. Андрогены могут повышать риск развития доброкачественной гиперплазии предстательной железы и ускорять прогрессирование уже имеющейся гиперплазии и субклинического рака предстательной железы.

Опухоли печени. На фоне применения препаратов половых гормонов, к которым относится тестостерон, регистрировались доброкачественные и злокачественные опухоли печени с развитием внутрибрюшного кровотечения. При появлении сильной боли в верхних отделах живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать вероятность опухоли печени.

Лабораторный мониторинг. Концентрацию тестостерона следует контролировать в начале лечения и регулярно в течение всего периода терапии с индивидуальной коррекцией дозы. У пациентов, находящихся на длительной терапии андрогенами, рекомендуется регулярное определение гемоглобина и гематокрита (для выявления полицитемии), активности печёночных ферментов и липидного профиля.

Гиперкальциемия. Препарат следует применять с осторожностью у онкологических больных с риском гиперкальциемии и связанной с ней гиперкальциурии вследствие метастазов в кости; таким пациентам рекомендуется регулярный мониторинг концентрации кальция в сыворотке крови.

Венозные тромбоэмболические осложнения. Тестостерон следует с осторожностью применять у пациентов с тромбофилией или другими факторами риска венозных тромбоэмболических осложнений: в пострегистрационных исследованиях имеются сообщения о случаях тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии лёгочной артерии, тромбоза сосудов глаза, в том числе у пациентов с тромбофилией на фоне антикоагулянтной терапии. После первого эпизода тромбоза следует строго оценить необходимость продолжения применения тестостерона.

Сердечная, печёночная и почечная недостаточность. У пациентов с тяжёлой сердечной, печёночной или почечной недостаточностью либо ишемической болезнью сердца применение тестостерона может вызвать серьёзные осложнения, характеризующиеся развитием отёков с застойной сердечной недостаточностью или без неё; в таком случае терапию необходимо немедленно прекратить. Тестостерон может вызывать задержку натрия и жидкости в организме и повышение артериального давления.

Эпилепсия, мигрень, синдром апноэ во сне. Препарат применяют с осторожностью у пациентов с эпилепсией и мигренью, так как возможно ухудшение течения этих заболеваний; таким пациентам требуется регулярный врачебный контроль. Существующий синдром апноэ во сне может усилиться, особенно при наличии факторов риска (ожирение, хронические респираторные заболевания).

Введение масляных растворов. Как и все масляные растворы, инъекционные формы тестостерона следует вводить только внутримышечно и очень медленно (около 2 минут, глубоко в ягодичную мышцу), чтобы избежать микроэмболии лёгочной артерии масляным раствором, которая может проявляться кашлем, одышкой, недомоганием, гипергидрозом, болью за грудиной, головокружением, парестезиями или обмороком. Эти реакции могут развиваться во время инъекции или непосредственно после неё и носят обратимый характер; лечение, как правило, поддерживающее (например, кислородотерапия). Необходимо наблюдение за пациентом во время каждой инъекции и после неё. Имеются сообщения об анафилактических реакциях после инъекций [4].

Передача тестостерона при контакте (гель). При отсутствии мер предосторожности передача тестостерона другому лицу (взрослому или ребёнку) при физическом контакте после нанесения геля может привести к непреднамеренной андрогенизации: увеличению роста волос на лице и теле, понижению тембра голоса, нарушению менструального цикла у женщин, преждевременному половому созреванию и увеличению половых органов у детей. Пациенту следует мыть руки после нанесения, закрывать место нанесения чистой одеждой после высыхания, принимать душ перед тесным контактом либо промывать место нанесения не ранее чем через 1 час. Партнёру и детям при контакте следует немедленно промыть место контакта водой с мылом; при появлении признаков гиперандрогенизации — проконсультироваться с врачом. Беременные женщины должны избегать любого контакта с местами нанесения геля.

Вирилизация у женщин. У пациентов женского пола при получении высоких доз возможно развитие вирилизма [3].

Гинекомастия. Гинекомастия иногда может развиваться и сохраняться у пациентов, получающих лечение гипогонадизма тестостероном.

Пациенты пожилого возраста. Данные по эффективности и безопасности применения препаратов тестостерона у пациентов старше 65 лет ограничены. В настоящее время нет общепринятого мнения о референсных значениях тестостерона для пациентов различного возраста; следует учитывать, что физиологическая концентрация тестостерона в сыворотке крови с возрастом снижается.

Злоупотребление и зависимость. Отмечались случаи злоупотребления препаратами тестостерона, как правило в дозах, превышающих рекомендованные, и в сочетании с другими анаболическими андрогенными стероидами. Злоупотребление может вызвать зависимость, а также синдром отмены при значительном снижении дозы или резком прекращении применения, и привести к серьёзным нежелательным реакциям со стороны сердечно-сосудистой системы (в ряде случаев с летальным исходом), печени и психической сферы. Андрогены не применяются для усиления развития мышц у здоровых лиц и для повышения физической работоспособности.

Отмена препарата. Препарат следует отменить, если симптомы чрезмерного воздействия андрогенов сохраняются или вновь появляются во время лечения при использовании рекомендованного режима дозирования.

Применение в спорте. Спортсмены должны быть проинформированы о том, что лекарственный препарат содержит действующее вещество, которое может давать положительную реакцию при антидопинговых тестах.

Гель для наружного применения не влияет [1] или оказывает несущественное влияние [2] на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Раствор для внутримышечного введения 250 мг/мл не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, требующими повышенного внимания [4]. При применении раствора для внутримышечного введения масляного следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как препарат может вызывать нежелательные реакции, влияющие на указанные способности [3].