Терлипрессин (Terlipressin)

Механизм действия

Терлипрессин (N-триглицил-8-лизинвазопрессин) — синтетический полипептид, аналог вазопрессина (гормона задней доли гипофиза). В молекулу природного вазопрессина внесены 2 изменения: аргинин в 8-м положении заменён лизином, а к аминогруппе конечного цистеина присоединены 3 глициновых остатка. Терлипрессин в неизменённом виде фармакологически неактивен; после введения под действием тканевых эндопептидаз отщепляются три глициновых остатка и образуется активный метаболит — лизин-вазопрессин, реализующий фармакологическое действие [1]. Фармакологическое действие терлипрессина реализуется как суммарный эффект его активных метаболитов.

Основные фармакодинамические эффекты

Основным действием является сокращение артериол, вен и венул висцеральных органов, что приводит к уменьшению кровотока через печень и снижению давления в портальной системе. Вазопрессорный и сосудосуживающий эффект: терлипрессин вызывает выраженную вазоконстрикцию артериол, вен и венул, прежде всего висцеральных органов. Следствием этого является снижение давления в системе воротной вены [1]. Утеротонический эффект: терлипрессин, воздействуя на гладкую мускулатуру матки, усиливает сократительную активность миометрия независимо от наличия беременности [1]. Влияние на гладкую мускулатуру пищеварительного тракта: терлипрессин стимулирует сокращение гладкой мускулатуры пищевода, повышает тонус и усиливает перистальтику кишечника [1]. По имеющимся данным, сведения о наличии у терлипрессина антидиуретического действия отсутствуют [1].

Всасывание

Терлипрессин применяется парентерально (внутривенно). После введения терлипрессин гидролизируется тканевыми эндопептидазами с образованием активного метаболита — лизин-вазопрессина. Концентрация лизин-вазопрессина в плазме крови определяется через 30 мин после введения и достигает максимума через 60–120 мин [1].

Распределение

Объём распределения лизин-вазопрессина составляет около 0,5 л/кг [1].

Биотрансформация

Лизин-вазопрессин метаболизируется в печени, почках и в других тканях [1].

Элиминация

Период полувыведения (T½) лизин-вазопрессина составляет около 40 мин, клиренс — около 9 мл/кг/мин [1].

По сравнению с лизин-вазопрессином, для терлипрессина характерно более позднее начало и большая продолжительность фармакологического эффекта вследствие постепенного образования активного метаболита [1].

• Варикозное расширение вен пищевода с кровотечением
• Кровотечения из ЖКТ другой локализации, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки
• Маточные кровотечения (дисфункциональные, в родах и при прерывании беременности)
• Гинекологические операции на шейке матки (кровотечение, местное введение)
• Кровотечения во время хирургического вмешательства на органах брюшной полости и малого таза
• Гепаторенальный синдром I типа

• Гиперчувствительность к терлипрессину.
• Септический шок с низким сердечным выбросом.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.

Терлипрессин следует назначать с особой осторожностью пациентам:

• пожилого возраста (старше 70 лет);
• с ишемической болезнью сердца, нестабильной стенокардией и недавним острым инфарктом миокарда;
• с выраженной артериальной гипертензией;
• с эпилепсией или судорожными приступами в анамнезе;
• с дыхательной недостаточностью;
• с заболеваниями сосудов головного мозга, коронарных или периферических сосудов (например, при распространённом атеросклерозе);
• с хронической почечной недостаточностью;
• при септическом шоке с нормальным или повышенным сердечным выбросом;
• при нарушениях ритма сердца;
• при бронхиальной астме;
• при одновременном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT [1].

При применении терлипрессина необходим контроль показателей водно-электролитного баланса.

При применении в высоких дозах — 8 мл (0,8 мг) и выше — необходим контроль АД, ЧСС и диуреза, особенно у пациентов с артериальной гипертензией и заболеваниями сердца.

Терлипрессин не заменяет мероприятий по восстановлению объёма циркулирующей крови при кровотечении.

Препарат в дозах выше 5 мг (500 мкг) следует вводить только внутривенно.

В ходе клинических исследований и при пострегистрационном применении зарегистрированы случаи удлинения интервала QT и желудочковой аритмии, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт». В большинстве случаев отмечались предрасполагающие факторы: исходное удлинение интервала QT, нарушение водно-электролитного баланса (гипокалиемия, гипомагниемия) или применение препаратов, удлиняющих интервал QT.

У пациентов с циррозом печени и гепаторенальным синдромом I типа необходим ежедневный контроль концентрации креатинина для оценки эффективности терапии.

Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть по существу не содержит натрия [1].

Беременность. Применение терлипрессина при беременности противопоказано. На ранних сроках беременности терлипрессин стимулирует сократительную активность матки и повышение давления в матке, что приводит к снижению маточного кровотока. Терлипрессин может оказывать негативное влияние на течение беременности и развитие плода. Согласно результатам доклинических исследований, при введении терлипрессина развивались спонтанные аборты, также обнаружены внутриутробные пороки развития [1].

Лактация. Применение терлипрессина в период грудного вскармливания противопоказано. Неизвестно, проникает ли терлипрессин в грудное молоко. Учитывая, что нельзя исключить вероятность проникновения терлипрессина в грудное молоко и негативного воздействия на ребёнка, при необходимости применения терлипрессина грудное вскармливание необходимо прекратить [1].

Клинические данные о влиянии терлипрессина на фертильность у человека в ОХЛП не представлены

В доклинических исследованиях зарегистрированы случаи спонтанных абортов и внутриутробных пороков развития при введении терлипрессина. Ввиду выраженного утеротонического действия и нежелательных репродуктивных эффектов, применение у беременных женщин противопоказано

Раствор для инъекций предназначен для внутривенного введения в виде болюсных инъекций или кратковременной инфузии, а также для пара- и/или интрацервикального введения в ходе гинекологических операций на шейке матки.

Кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода: 10 мл (1 мг) внутривенно с интервалом 4–6 ч до остановки кровотечения, затем последующие 3–5 дней. Для предотвращения повторных кровотечений препарат отменяют только после полного отсутствия кровотечения в течение 24–48 ч [1].

Кровотечения из ЖКТ другой локализации: 10 мл (1 мг) внутривенно с интервалом 4–6 ч. Применяется при оказании первой медицинской помощи вне хирургического стационара при подозрении на кровотечение из верхней части ЖКТ [1].

Маточные кровотечения (дисфункциональные, в родах и при прерывании беременности): внутривенно струйно или капельно от 2 мл (0,2 мг) до 10 мл (1 мг) каждые 4–6 ч в зависимости от активности тканевых эндопептидаз [1].

Кровотечения при гинекологических операциях на шейке матки (местное введение): 4 мл (0,4 мг) добавляется к 6 мл 0,9 % раствора натрия хлорида и вводится пара- и/или интрацервикально. Время наступления эффекта — 5–10 мин. При необходимости доза может быть увеличена и введена повторно [1].

Кровотечения во время хирургического вмешательства на органах брюшной полости и малого таза: внутривенно струйно или капельно от 2 мл (0,2 мг) до 10 мл (1 мг) каждые 4–6 ч в зависимости от активности тканевых эндопептидаз [1].

Гепаторенальный синдром I типа: по 10 мл (1 мг) 3–4 раза в сутки. Лечение продолжается до нормализации концентрации креатинина в плазме крови (менее 130 мкмоль/л), в среднем — 10 дней. Если концентрация креатинина не снижается более чем на 30 % в течение 3 дней, дальнейшее введение нецелесообразно [1].

Особые группы пациентов

Дети: безопасность и эффективность применения у детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют [1].

Препарат в дозах выше 5 мг (500 мкг) следует вводить только внутривенно.

Нарушения метаболизма и питания

Гипонатриемия (при отсутствии контроля количества потребляемой жидкости) — Нечасто (Раствор для инъекций [1])

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто (Раствор для инъекций [1])

Нарушения со стороны сердца

Брадикардия — Часто (Раствор для инъекций [1])

Фибрилляция предсердий — Нечасто (Раствор для инъекций [1])

Желудочковая экстрасистолия — Нечасто (Раствор для инъекций [1])

Тахикардия — Нечасто (Раствор для инъекций [1])

Стенокардия — Нечасто (Раствор для инъекций [1])

Инфаркт миокарда — Нечасто (Раствор для инъекций [1])

Желудочковая тахикардия типа «пируэт» — Нечасто (Раствор для инъекций [1])

Сердечная недостаточность — Нечасто (Раствор для инъекций [1])

Гиперволемия с развитием отёка лёгких — Нечасто (Раствор для инъекций [1])

Нарушения со стороны сосудов

Периферическая вазоконстрикция — Часто (Раствор для инъекций [1])

Ишемия периферических тканей — Часто (Раствор для инъекций [1])

Бледность кожных покровов лица — Часто (Раствор для инъекций [1])

Артериальная гипертензия — Часто (Раствор для инъекций [1])

Ишемия кишечника — Нечасто (Раствор для инъекций [1])

Периферический цианоз — Нечасто (Раствор для инъекций [1])

Приливы жара — Нечасто (Раствор для инъекций [1])

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Респираторный дистресс-синдром — Часто (Раствор для инъекций [1])

Дыхательная недостаточность — Часто (Раствор для инъекций [1])

Одышка — Нечасто (Раствор для инъекций [1])

Желудочно-кишечные нарушения

Преходящие спазматические боли в животе — Часто (Раствор для инъекций [1])

Преходящая диарея — Часто (Раствор для инъекций [1])

Преходящая тошнота — Нечасто (Раствор для инъекций [1])

Преходящая рвота — Нечасто (Раствор для инъекций [1])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Некроз кожи — Редко (Раствор для инъекций [1])

Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния

Спазм мышц матки — Часто (Раствор для инъекций [1])

Снижение кровотока в матке — Часто (Раствор для инъекций [1])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Некроз в месте введения — Редко (Раствор для инъекций [1])

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы

Доза свыше 20 мл (2 мг) в течение 4 ч повышает риск развития выраженных гемодинамических нарушений — повышение АД и брадикардию [1].

Лечение

При повышении АД следует назначать клонидин 150 мкг внутривенно; при развитии брадикардии рекомендуется вводить атропин [1].

Окситоцин и метилэргометрин

Терлипрессин и окситоцин, метилэргометрин обладают синергичным сосудосуживающим и утеротоническим действием. Совместное применение усиливает оба эффекта, что повышает риск чрезмерного повышения тонуса матки и выраженной вазоконстрикции.

Рекомендация: применять совместно с осторожностью; при необходимости комбинации — мониторировать тонус матки, АД и сердечный ритм.

Неселективные β-адреноблокаторы

Терлипрессин усиливает антигипертензивный эффект неселективных β-адреноблокаторов при портальной гипертензии. Механизм связан с суммированием вазодилатирующего эффекта β-адреноблокаторов на портальное давление и вазоконстриктивного действия терлипрессина.

Рекомендация: применять под контролем АД и ЧСС; при необходимости корректировать дозы.

Препараты, замедляющие ЧСС (пропофол, суфентанил)

Одновременное применение терлипрессина с препаратами, замедляющими ЧСС (пропофол, суфентанил), может вызвать выраженную брадикардию и снижение сердечного выброса. Угнетение сердечной деятельности опосредовано блуждающим нервом вследствие повышения АД под действием терлипрессина.

Рекомендация: применять только при наличии строгих показаний; обеспечить непрерывный мониторинг ЧСС, АД и сердечного выброса; при возникновении брадикардии ввести атропин.

Препараты, удлиняющие интервал QT (антиаритмические препараты I и III класса, эритромицин, ряд антигистаминных препаратов и трициклических антидепрессантов)

Терлипрессин способен вызывать удлинение интервала QT. При одновременном применении с другими препаратами, удлиняющими интервал QT (антиаритмические препараты I и III класса, эритромицин, ряд антигистаминных и трициклических антидепрессантов), риск желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes) значительно возрастает.

Рекомендация: по возможности избегать сочетания; при необходимости — проводить мониторинг ЭКГ и поддерживать нормокалиемию и нормомагниемию.

Диуретики, вызывающие гипокалиемию или гипомагниемию

Гипокалиемия и гипомагниемия, развивающиеся на фоне приёма некоторых диуретиков, являются предрасполагающими факторами для удлинения интервала QT и риска желудочковой тахикардии типа «пируэт» при применении терлипрессина.

Рекомендация: контролировать уровень калия и магния в крови до начала и в ходе терапии терлипрессином; при необходимости — корригировать электролитные нарушения до начала лечения

Терлипрессин не заменяет мероприятий по восстановлению объёма циркулирующей крови при назначении пациентам с кровотечением. Препарат применяется исключительно в условиях медицинского наблюдения.

В ходе клинических исследований и при пострегистрационном применении зарегистрированы случаи удлинения интервала QT и развития желудочковой аритмии, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт» — преимущественно у пациентов с предрасполагающими факторами (исходное удлинение QT, гипокалиемия, гипомагниемия, приём препаратов, удлиняющих QT).

При применении у пациентов с циррозом печени и гепаторенальным синдромом I типа необходим ежедневный контроль концентрации креатинина. При отсутствии снижения концентрации более чем на 30 % в течение 3 дней дальнейшее введение нецелесообразно.

Несовместимость: не допускается смешивание с другими лекарственными средствами в одном шприце. Не использовать раствор декстрозы (глюкозы) для разведения препарата [1].

Исследований по изучению влияния терлипрессина на скорость психомоторных реакций (способность к управлению транспортными средствами и работа с механизмами) не проводилось [1].

Принимая во внимание профиль нежелательных реакций (возможное влияние на сердечно-сосудистую систему), необходима осторожность при необходимости управлять транспортными средствами или работать с механизмами.