Сертралин (Sertraline)

Механизм действия

Сертралин является мощным и селективным ингибитором обратного захвата серотонина (5-гидрокситриптамина, 5-НТ) в нейронах, что приводит к усилению серотонинергической нейротрансмиссии. Препарат оказывает очень слабое влияние на обратный захват норадреналина и дофамина нейронами. В терапевтических дозах сертралин блокирует обратный захват серотонина тромбоцитами человека.

Сертралин не оказывает стимулирующего, седативного и антихолинергического действия, а также не проявляет кардиотоксического действия в исследованиях у животных. В контролируемых исследованиях у здоровых добровольцев сертралин не оказывал седативного действия и не влиял на психомоторную активность.

Благодаря селективному угнетению захвата 5-НТ сертралин не влияет на катехоламинергическую активность, не обладает сродством к мускариновым (холинергическим), серотонинергическим, дофаминергическим, адренергическим, гистаминергическим рецепторам, рецепторам гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и бензодиазепиновым рецепторам.

Длительное применение сертралина у животных было связано со снижением активности рецепторов норадреналина в головном мозге, характерной для других антидепрессантов и антиобсессивных препаратов.

Сертралин не вызывает развития лекарственной зависимости.

Электрофизиология сердца

В специальном исследовании интервала QTc у здоровых добровольцев (в суперапевтических дозах 400 мг/сут) верхняя граница 90% ДИ для различий QTcF между сертралином и плацебо превысила предустановленный порог 10 мс. Анализ уровня воздействия и ответа указал на наличие незначительной положительной взаимосвязи между длительностью QTcF и концентрацией сертралина в плазме крови (0,036 мс/(нг/мл); p <0,0001). Порог для клинически значимого удлинения QTcF, по меньшей мере, в 2,6 раза превышает среднюю Cmax после самой высокой рекомендуемой дозы 200 мг/сут [1].

Клиническая эффективность

При большом депрессивном расстройстве у пациентов, ответивших на лечение в начальной 8-недельной фазе, длительная поддерживающая терапия сертралином значительно снижала частоту рецидивов по сравнению с плацебо (83,4% vs 60,8%). При ПТСР в объединённых данных трёх исследований показана эффективность у женщин (57,2% vs 34,5% плацебо) и мужчин (53,9% vs 38,2% плацебо). При ОКР у детей (6–17 лет) сертралин достоверно превосходил плацебо по снижению выраженности симптомов по шкале CY-BOCS [1].

Всасывание. При ежедневном пероральном приёме в дозе 50–200 мг один раз в сутки в течение 14 дней максимальная концентрация сертралина в плазме крови достигалась приблизительно через 4,5–8,4 часа после приёма. Прием пищи существенно не влияет на биодоступность сертралина в таблетках.

Распределение. Приблизительно 98% сертралина связывается с белками плазмы крови. Сертралин имеет большой объём распределения.

Биотрансформация. Сертралин подвергается активному пресистемному метаболизму в печени. Препарат метаболизируется несколькими путями, в том числе с участием изоферментов CYP3A4, CYP2C19 и CYP2B6. Основной метаболит — N-десметилсертралин. В условиях in vitro сертралин и его основной метаболит также являются субстратами P-гликопротеина.

Сертралин может от лёгкой до умеренной степени ингибировать изофермент CYP2D6 (повышает равновесную концентрацию дезипрамина в плазме крови в среднем на 23–37%). Сертралин клинически значимо не ингибирует изоферменты CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 и CYP1A2.

Элиминация. Средний период полувыведения сертралина у молодых и пожилых пациентов составляет около 26 часов (диапазон 22–36 часов). Наблюдается примерно двукратная кумуляция препарата до достижения равновесной концентрации через 1 неделю лечения (при режиме приёма один раз в сутки). Период полувыведения N-десметилсертралина — 62–104 часа. Конечные метаболиты выводятся в равных количествах почками и через кишечник. Сертралин в неизменённом виде выводится почками в незначительном количестве (<0,2%). В диапазоне доз 50–200 мг фармакокинетика пропорциональна принятой дозе.

Особые группы пациентов.

Фармакокинетический профиль у подростков и лиц пожилого возраста существенно не отличается от фармакокинетического профиля у взрослых в возрасте от 18 до 65 лет. У пациентов с поражением печени увеличивается период полувыведения сертралина и в 3 раза возрастает значение AUC. У пациентов с умеренным и тяжёлым нарушением функции почек существенного накопления сертралина не наблюдается.

У пациентов с низкой метаболизирующей активностью ферментов CYP2C19 концентрация сертралина в плазме крови была примерно на 50% выше, чем у пациентов с высокой метаболизирующей активностью.

У детей с ОКР (6–12 лет) при дозе 200 мг концентрация сертралина в плазме крови в равновесном состоянии была приблизительно на 35% выше, чем у пациентов 13–17 лет, и на 21% выше, чем у взрослых.

Примечание: при ОКР — у взрослых и у детей от 6 лет; при депрессии, ПТСР, социальном тревожном расстройстве и паническом расстройстве — только у взрослых от 18 лет.

• Гиперчувствительность к сертралину.
• Одновременное применение с необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО) в связи с риском развития серотонинового синдрома. Не следует начинать приём сертралина ранее чем через 14 дней после прекращения терапии необратимыми ИМАО; терапию сертралином следует прекратить не позже чем за 7 дней до начала терапии необратимыми ИМАО.
• Одновременное применение с пимозидом.

• Пожилые пациенты (повышенный риск клинически значимой гипонатриемии).
• Печёночная недостаточность (увеличение T½ и AUC; применять меньшие дозы или увеличивать интервал между приёмами; не применять при тяжёлой печёночной недостаточности).
• Пациенты с суицидальными мыслями или суицидальным поведением в анамнезе.
• Пациенты с эпилепсией или судорожными состояниями в анамнезе.
• Пациенты с нарушениями свёртывания крови или принимающие средства, влияющие на функцию тромбоцитов.

Беременность. Контролируемых исследований применения сертралина у беременных женщин не проводилось. Однако в значительном объёме данных не было обнаружено доказательств индукции врождённых пороков сертралином. Исследования на животных показали возможное влияние сертралина на репродуктивную функцию, вероятно связанное с материнской токсичностью, вызванной фармакодинамическими эффектами на плод.

У некоторых новорождённых, матери которых принимали сертралин во время беременности, наблюдались симптомы, сходные с реакциями отмены: респираторный дистресс, цианоз, апноэ, судороги, нестабильность температуры тела, затруднения при кормлении, рвота, гипогликемия, гипертонус, гипотонус, гиперрефлексия, тремор, подёргивание мышц, повышенная возбудимость, летаргия, длительный плач, сонливость и трудности засыпания. В большинстве случаев эти симптомы начинаются непосредственно или вскоре (в течение 24 часов) после рождения.

Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что применение СИОЗС при беременности (особенно на поздних сроках) может увеличивать риск персистирующей лёгочной гипертензии новорождённых (ПЛГН) — приблизительно 5 случаев на 1000 новорождённых, тогда как в общей популяции 1–2 случая на 1000 беременностей.

Данные наблюдений указывают на повышенный (менее чем в 2 раза) риск послеродового кровотечения после применения СИОЗС/СИОЗСН в течение одного месяца до родов.

Не рекомендуется применять сертралин во время беременности, за исключением случаев, когда предполагаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода [1].

Лактация. В грудном молоке в небольшом количестве обнаруживаются сертралин и его метаболит N-десметилсертралин. В основном в плазме крови новорождённых обнаруживаются незначительные количества сертралина. В настоящее время нет данных о том, что грудное вскармливание на фоне приёма сертралина отрицательно влияет на здоровье ребёнка, однако риск нельзя исключить полностью. Лечение сертралином во время грудного вскармливания не рекомендуется (за исключением случаев, когда польза, по мнению врача, превышает риск) [1].

Данные, полученные в исследованиях на животных, свидетельствуют, что сертралин не влияет на показатели фертильности.

Согласно описанным клиническим случаям, приём некоторых СИОЗС оказывает влияние на качество спермы, однако этот эффект обратим. До настоящего времени не наблюдалось никакого влияния сертралина на фертильность человека [1].

Путь введения: внутрь (один раз в сутки, утром или вечером, вне зависимости от приёма пищи).

Начальная доза

– Депрессия и ОКР (взрослые): 50 мг/сут.

– Паническое расстройство, ПТСР и социальное тревожное расстройство (взрослые): 25 мг/сут в течение первой недели, затем увеличение до 50 мг/сут. Применение по такой схеме снижает частоту ранних нежелательных реакций, характерных для панического расстройства.

Подбор дозы

Пациентам, не отвечающим на лечение в дозе 50 мг, может понадобиться повышение дозы с шагом не более 50 мг с интервалом не менее одной недели. Максимальная доза — 200 мг/сут. Изменение дозы чаще одного раза в неделю не рекомендуется.

Поддерживающая терапия

Дозу следует поддерживать на минимальном эффективном уровне. При депрессии лечение проводить не менее 6 месяцев. Для профилактики рецидивов БДР может быть показан длительный курс приёма.

Особые группы пациентов

Пожилые: применять в том же диапазоне доз, что и у более молодых людей, с осторожностью (повышенный риск гипонатриемии).

Почечная недостаточность: коррекция дозы не требуется.

Печёночная недостаточность: следует применять меньшие дозы или увеличивать интервал между приёмами. Не применять у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью.

Дети с ОКР (6–17 лет):

– Возраст 13–17 лет: начальная доза 50 мг/сут.

– Возраст 6–12 лет: начальная доза 25 мг/сут, через неделю — увеличение до 50 мг/сут. При необходимости повышать с шагом 50 мг/сут. Максимальная доза 200 мг/сут; учитывать меньшую массу тела у детей.

Сертралин не следует применять у детей и подростков до 18 лет, за исключением пациентов с ОКР в возрасте 6–17 лет.

Синдром отмены

Следует избегать резкой отмены. Рекомендуется постепенное снижение дозы в течение не менее 1–2 недель (при длительной терапии — в течение нескольких недель или месяцев) [1].

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (оценить по имеющимся данным невозможно).

Класс-эффекты. Согласно эпидемиологическим исследованиям, у пациентов в возрасте 50 лет и старше, принимавших СИОЗС и трициклические антидепрессанты, отмечался повышенный риск переломов костей. Механизм данной нежелательной реакции неизвестен [1].

Симптомы отмены. Прекращение лечения сертралином (особенно резкое) часто приводит к развитию синдрома отмены. Наиболее частые симптомы: головокружение, нарушения чувствительности (включая парестезии), нарушения сна (включая бессонницу и яркие сны), ажитация или психомоторное возбуждение, тошнота и/или рвота, тремор и головная боль [1].

У детей (6–17 лет). Профиль НЛР в целом схож с профилем безопасности у взрослых. Очень часто (≥1/10): головная боль (22%), бессонница (21%), диарея (11%), тошнота (15%). Нечасто: удлинение интервала QT на ЭКГ, попытки суицида, судороги, экстрапирамидные расстройства. Частота неизвестна: энурез [1].

Токсичность. Степень безопасности сертралина зависит от популяции пациентов и/или одновременно принимаемых лекарственных средств. Зарегистрированы случаи летального исхода, связанные с передозировкой сертралина при приёме препарата отдельно или в сочетании с другими лекарственными средствами и/или алкоголем. Необходимо проводить интенсивную терапию при любой передозировке сертралином.

Симптомы. Сонливость, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота), тахикардия, тремор, тревожное возбуждение, головокружение. В некоторых случаях — развитие комы. Передозировка может вызвать серотониновый синдром с удлинением интервала QTc и развитием полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (TdP).

Лечение. Специфический антидот отсутствует. Рекомендуется установить и поддерживать проходимость дыхательных путей, обеспечить соответствующий уровень оксигенации. Введение активированного угля вместе со слабительным может быть более эффективным, чем промывание желудка. Вызывать рвоту не рекомендуется. Показан мониторинг ЭКГ. Рекомендуется симптоматическая и поддерживающая терапия. Форсированный диурез, проведение диализа, гемоперфузии или переливания крови, вероятно, неэффективны (большой объём распределения) [1].

Необратимые ингибиторы МАО (например, селегилин)

Нельзя применять одновременно. Сертралин следует назначать не ранее чем через 14 дней после отмены необратимых ИМАО. Прекратить приём сертралина не менее чем за 7 дней до начала терапии необратимыми ИМАО. Риск: серотониновый синдром (тремор, миоклонус, диафорез, тошнота, рвота, «приливы» крови, головокружение, гипертермия, ЗНС-подобные симптомы, судороги, в отдельных случаях — летальный исход).

Пимозид

Противопоказано. При совместном применении наблюдалось увеличение концентрации пимозида приблизительно на 35%. Механизм взаимодействия неизвестен; пимозид имеет узкий терапевтический индекс.

Обратимые селективные ИМАО (моклобемид)

Не рекомендуется одновременное применение в связи с риском серотонинового синдрома. После применения обратимых ИМАО можно выдерживать более короткий, чем 14 дней, период до начала приёма сертралина.

Обратимые неселективные ИМАО (линезолид)

Не следует применять у пациентов, получающих терапию сертралином.

Средства, угнетающие ЦНС, и алкоголь

Употребление спиртных напитков и препаратов, содержащих алкоголь, во время лечения сертралином не рекомендуется.

Другие серотонинергические препараты

Опиоиды (например, фентанил) и другие серотонинергические препараты (другие серотонинергические антидепрессанты, амфетамины, триптаны) рекомендуется назначать с осторожностью.

Мощные ингибиторы CYP3A4

Следует избегать применения (ингибиторы протеазы, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин и нефазодон). Могут значительно повышать экспозицию сертралина. Умеренные ингибиторы CYP3A4 (апрепитант, эритромицин, флуконазол, верапамил, дилтиазем) — применять с осторожностью.

Препараты, увеличивающие интервал QTc

При одновременном применении (некоторые антипсихотические препараты и антибиотики) риск удлинения интервала QTc и аритмии TdP повышается.

Литий

При одновременном применении фармакокинетика лития не изменяется, однако отмечается усиление тремора (возможное фармакодинамическое взаимодействие). Необходим постоянный контроль состояния пациента и концентрации лития в плазме.

Фенитоин

Длительное применение сертралина в дозе 200 мг/сут не оказывает клинически значимого воздействия на метаболизм фенитоина, однако имеются сообщения о повышении его концентрации. Рекомендуется тщательный контроль концентрации фенитоина в плазме с момента назначения сертралина. Фенитоин как индуктор CYP3A4 может снижать концентрацию сертралина.

Метамизол

Одновременное применение метамизола (индуктора CYP2B6 и CYP3A4) может способствовать снижению концентрации сертралина в плазме. Рекомендуется контроль клинического ответа.

Варфарин

При одновременном применении отмечается небольшое, но статистически достоверное увеличение протромбинового времени (возможен дисбаланс МНО). Рекомендуется тщательный контроль протромбинового времени при назначении и отмене сертралина.

Препараты, влияющие на функцию тромбоцитов

При одновременном применении НПВС, ацетилсалициловой кислоты и тиклопидина возможно повышение риска кровотечений.

Мышечные релаксанты (НМАК)

СИОЗС могут снижать активность холинэстеразы в плазме крови, что приводит к увеличению продолжительности действия мышечных релаксантов, например мивакурия.

Препараты, метаболизируемые CYP2D6

Сертралин умеренно ингибирует CYP2D6. Клинически значимое взаимодействие с лекарственными средствами с узким терапевтическим индексом, метаболизируемыми CYP2D6: трициклические антидепрессанты, типичные антипсихотики, антиаритмические средства 1С класса (пропафенон, флекаинид).

Триптаны

Сообщались редкие случаи слабости, гиперрефлексии, нарушения координации, спутанности сознания, тревоги и возбуждения при одновременном применении с суматриптаном и другими триптанами. При необходимости совместного применения рекомендуется соответствующее наблюдение за пациентами.

Индукторы CYP3A4

Фенобарбитал, карбамазепин, препараты зверобоя продырявленного, рифампицин — могут снижать концентрацию сертралина в плазме. У пациентов, медленно метаболизирующих CYP2C19, концентрация сертралина выше приблизительно на 50%.

Циметидин

Одновременное применение в значительной степени снижает клиренс сертралина. Клиническая значимость неизвестна.

Атенолол

Сертралин не изменяет β-адреноблокирующее действие атенолола.

Дигоксин

Лекарственного взаимодействия при суточной дозе сертралина 200 мг не выявлено [1].

Суицидальный риск. У пациентов с суицидальными действиями в анамнезе или склонностью к суицидальному мышлению отмечается более высокий риск суицидальных мыслей или попыток суицида на фоне лечения. Мета-анализ плацебо-контролируемых исследований показал повышение вероятности суицидального поведения у взрослых пациентов до 25 лет при приёме антидепрессантов по сравнению с плацебо. Необходим тщательный мониторинг [1].

Пожилые пациенты (> 65 лет). Характер и частота нежелательных реакций у пожилых были аналогичными таковым у более молодых пациентов. Однако при применении СИОЗС, включая сертралин, у пожилых пациентов отмечались случаи клинически значимого снижения уровня натрия в крови (гипонатриемия). Следует применять с осторожностью из-за повышенного риска гипонатриемии [1].

Печёночная недостаточность. У пациентов с поражением печени следует применять меньшие дозы или увеличивать интервал между приёмами. Не применять у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью [1].

Дети и подростки. Сертралин одобрен для применения у детей 6–17 лет только при ОКР. Применение при большом депрессивном расстройстве у детей не показано. Данные о применении у детей младше 6 лет отсутствуют. Длительная безопасность (когнитивное, эмоциональное, физическое и пубертатное развитие) оценивалась в исследовании SPRITES до 3 лет — значимых отклонений не выявлено. Масса тела увеличивалась в зависимости от дозы [1].

Клинические фармакологические исследования показали, что применение сертралина не сопровождается нарушением психомоторных функций. Однако его применение одновременно с другими препаратами может привести к нарушению внимания и координации движений. Во время лечения сертралином управлять транспортными средствами, специальной техникой или заниматься деятельностью, связанной с повышенным риском, не рекомендуется. Пациентов следует предостеречь о том, что психотропные препараты могут негативно влиять на психические или физические реакции, необходимые для выполнения потенциально опасных задач [1].