Рифапентин (Rifapentine)

Механизм действия. Рифапентин является производным рифамицина и обладает примерно таким же профилем микробиологической активности, как рифампицин, ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу в чувствительных штаммах Mycobacterium tuberculosis, но не в клетках млекопитающих.

В пределах терапевтических концентраций рифапентин проявляет бактерицидное действие как против внеклеточных, так и внутриклеточных бактерий M. tuberculosis. При лечении туберкулеза резистентные бактерии, присутствующие в небольшом количестве среди большой популяции чувствительных микроорганизмов, могут быстро размножиться и стать преобладающими.

Следует определять чувствительность изолятов M. tuberculosis к изониазиду, рифампицину, пиразинамиду, этамбутолу, рифапентину и к другим противотуберкулезным препаратам. Если результаты тестов свидетельствуют о резистентности к любому из этих препаратов и пациент не отвечает на лечение, то необходимо изменить режим терапии.

Существует высокий уровень перекрестной резистентности M. tuberculosis между рифапентином и другими рифамицинами, тогда как бактерии M. tuberculosis, резистентные к рифампицину и рифапентину, не обладают перекрестной резистентностью к другим противотуберкулезным препаратам нерифамицинового ряда, таким как изониазид и стрептомицин.

Всасывание. Биодоступность после приема одной дозы 600 мг составляет 70 %. После приема 600 мг максимальная концентрация рифапентина в плазме достигается через 5–6 ч.

Распределение. Степень связывания с белками плазмы рифапентина и его активного метаболита 25-дезацетилрифапентина составляет 97,7 и 93,2 % соответственно.

Элиминация. С мочой экскретируется 17 % рифапентина и родственных соединений. Период полувыведения рифапентина составляет приблизительно 14–17 часов.

• Гиперчувствительность к рифапентину, рифамицинам.
• Заболевания печени и желудочно-кишечного тракта в острой фазе.
• Беременность, период лактации.
• Тромбофлебит.
• Дети до 12 лет.

• У пациентов с выраженным атеросклерозом.
• При носительстве гепатита В и С.

Беременность. Данные по применению рифапентина у беременных женщин ограничены. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность при высоких дозах. Потенциальный риск для человека неизвестен. Рифапентин может применяться во время беременности только в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Следует избегать применения в I триместре беременности, если возможно.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли рифапентин в грудное молоко человека. Однако в исследованиях на животных выявлено его присутствие в молоке. Риск для новорождённых/грудных детей не может быть исключён. При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания следует рассмотреть возможность временного прекращения кормления.

Данных о влиянии рифапентина на фертильность у человека нет. В исследованиях на животных отрицательного влияния на репродуктивную функцию не выявлено.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг (взрослые и дети в возрасте 12 лет и старше): внутрь, 1 раз в сутки, независимо от приема пищи, запивая достаточным количеством воды. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжёвывая и не деля.

Рекомендуемая доза определяется в зависимости от массы тела пациента и не должна превышать 900 мг один раз в неделю; суточная доза составляет 10 мг/кг массы тела, кратность приема — 2–3 раза в неделю. При пропуске дозы следует проконсультироваться с врачом о возможной коррекции схемы терапии.

Одновременно с рифапентином в острой фазе лечения назначают противотуберкулезные препараты первого ряда: изониазид, этамбутол, пиразинамид в дозах, соответствующих инструкциям по применению этих препаратов. При необходимости внутримышечно вводится стрептомицин, или при его устойчивости — канамицин. При непереносимости одного из препаратов, назначаемых с рифапентином, его можно заменить на протионамид, циклосерин или левофлоксацин.

Особые группы пациентов

• Пациенты с нарушением функции печени. Рифапентин метаболизируется преимущественно в печени. При лёгких и умеренных нарушениях функции печени изменение дозы, как правило, не требуется, однако необходимо регулярно контролировать показатели функции печени. Применение у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью возможно только при тщательной оценке соотношения риск/польза и под наблюдением врача.
• Пациенты с нарушением функции почек. Коррекция дозы, как правило, не требуется, так как рифапентин в основном метаболизируется в печени. Однако при тяжёлой почечной недостаточности рекомендуется мониторинг состояния пациента.
• Пожилые пациенты. Специальной коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется. Следует соблюдать осторожность в связи с возможным снижением функции печени и почек, а также с повышенным риском развития нежелательных реакций.

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Градация частот приведена по ОХЛП «Рифапекс» (РУ ЛП-№(011371)-(РГ-RU)) [1]. Реакции «анемия», «эозинофилия», «дерматит» и «анафилактический шок» указаны в инструкции по медицинскому применению «Рифапекс» (РУ ЛСР-002590/09) [2], где частота не градуирована; для них частота обозначена как «неизвестно». Частоты между источниками не усреднялись.

Симптомы. Тошнота, рвота, диарея, повышение активности «печеночных» трансаминаз, гепатит, желтуха, тромбоцитопения, лейкопения, анемия.

Лечение. Промывание желудка, симптоматическая терапия, назначение желчегонных препаратов, диуретиков.

Индукция ферментов цитохрома P450. Рифапентин индуцирует ферменты системы цитохрома Р450, ускоряет метаболизм лекарственных средств, метаболизирующихся с участием этой системы. Рекомендация: при совместном назначении с субстратами CYP3A4 учитывать возможное снижение их эффективности; при необходимости — коррекция дозы совместно применяемого препарата и клинический мониторинг.

Пиразинамид. Пиразинамид замедляет выведение рифапентина. Рекомендация: комбинация допустима, входит в стандартную схему лечения; специальной коррекции дозы не требуется.

Изониазид и протионамид. Изониазид с рифапентином, протионамид с рифапентином — синергисты; при их сочетании повышается антимикробная активность. Рекомендация: комбинация рекомендована в составе стандартной схемы противотуберкулезной терапии.

Аминосалициловая кислота (ПАСК). Не рекомендуется одновременное назначение рифапентина с аминосалициловой кислотой, т.к. аминосалициловая кислота нарушает всасывание рифапентина.

Антациды. Пациентам, принимающим антациды, рекомендуется принимать рифапентин не менее чем за 1 ч. или спустя 2 ч. после приема антацидов.

Пероральные контрацептивы. Пероральные контрацептивы в комбинации с рифапентином малоэффективны. Следует использовать другие средства контрацепции.

Глюкокортикоиды, сердечные гликозиды, бензодиазепины. При назначении преднизолона, сердечных гликозидов (производных наперстянки), феназепама совместно с рифапентином следует учитывать снижение концентрации этих препаратов. Рекомендация: при необходимости — коррекция дозы.

Другие препараты группы рифамицина. Рифапентин нельзя комбинировать с препаратами, принадлежащими к группе рифамицина.

Изменение цвета. Рифапентин может придавать красновато-оранжевый цвет моче, коже и секретируемым жидкостям. Пациентам, принимающим рифапентин, не следует носить контактные линзы.

Мониторинг. Во время лечения рифапентином необходимо ежемесячное проведение анализов крови, мочи; определение активности «печеночных» трансаминаз; билирубина прямого и непрямого.

Микробиологический контроль. Клинический материал для культивирования микобактерий и определения их чувствительности необходимо брать до начала лечения, а также в процессе лечения после двух-трехдневного перерыва в лечении с целью мониторинга терапевтического ответа.

В период лечения препаратом следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.