Апиксабан (Apixaban)

Апиксабан представляет собой мощный прямой ингибитор FXa (фактора Xa свёртывания крови), обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Препарат предназначен для перорального применения. Для реализации антитромботической активности апиксабана не требуется наличия антитромбина III.

Апиксабан ингибирует свободный и связанный FXa, а также активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает непосредственного прямого влияния на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. За счёт ингибирования активности FXa апиксабан предотвращает образование тромбина и тромбов.

Фармакодинамические эффекты

В результате подавления FXa изменяются значения показателей системы свёртывания крови: удлиняется протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и происходит увеличение МНО. Изменения этих показателей при применении препарата в терапевтической дозе незначительны и в большой степени вариабельны. Поэтому использование их с целью оценки фармакодинамической активности апиксабана не рекомендуется.

В тесте генерации тромбина апиксабан снижал эндогенный тромбиновый потенциал — показатель образования тромбина в плазме крови человека. Ингибирование апиксабаном активности FXa доказано с помощью хромогенного теста с использованием гепарина Rotachrom.

Изменение анти-FXa активности прямо пропорционально повышению концентрации апиксабана в плазме крови; при этом максимальные значения активности наблюдаются при достижении C_max апиксабана в плазме крови. Линейная зависимость между концентрацией и анти-FXa активностью апиксабана регистрируется в широком диапазоне терапевтических доз препарата. Изменения анти-FXa активности при изменении дозы и концентрации апиксабана более выражены и менее вариабельны, чем показатели свёртывания крови.

Клиническая эффективность и предполагаемые равновесные концентрации

При профилактике ВТЭ после эндопротезирования (2,5 мг 2 раза в сутки): C_max 77 [41; 146] нг/мл, C_min 51 [23; 109] нг/мл, анти-FXa активность max 1,3 [0,67; 2,4] МЕ/мл.

При профилактике инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий (5 мг 2 раза в сутки): C_max 171 [91; 321] нг/мл, C_min 103 [41; 230] нг/мл, анти-FXa активность max 2,6 [1,4; 4,8] МЕ/мл.

При лечении ТГВ/ТЭЛА (10 мг 2 раза в сутки в первые 7 дней): C_max 251 [111; 572] нг/мл, анти-FXa активность max 4,0 [1,8; 9,1] МЕ/мл.

На фоне терапии апиксабаном не требуется проведения рутинного мониторинга его антикоагуляционного эффекта. В сравнении с варфарином на фоне применения апиксабана отмечается меньшее число кровотечений, включая внутричерепное кровоизлияние.

Всасывание

Абсолютная биодоступность апиксабана достигает 50% при его применении в дозах до 10 мг. Апиксабан быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта; C_max достигается в течение 3–4 ч после перорального приёма. Прием пищи не оказывает влияния на значения AUC или C_max. Фармакокинетика апиксабана для доз до 10 мг имеет линейный характер. При приёме в дозах выше 25 мг отмечается ограничение всасывания препарата, что сопровождается снижением его биодоступности. Показатели метаболизма апиксабана характеризуются низкой или умеренной меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью (коэффициент вариации ~20% и ~30% соответственно).

После перорального приёма 10 мг в виде 2 измельчённых таблеток по 5 мг, разведённых в 30 мл воды, экспозиция была сопоставима с таковой после приёма 2 целых таблеток по 5 мг. После приёма с 30 г яблочного пюре значения C_max и AUC были на 21% и 16% ниже, чем после приёма целых таблеток. После введения через назогастральный зонд (таблетка 5 мг, измельчённая в 60 мл 5% раствора декстрозы) экспозиция была сопоставима с таковой при пероральном приёме целой таблетки 5 мг.

Распределение

Связь апиксабана с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 87%, объём распределения (Vss) — приблизительно 21 л.

Биотрансформация

О-деметилирование и гидроксилирование по 3-оксопиперидиниловому остатку являются основными путями биотрансформации апиксабана. Апиксабан преимущественно метаболизируется с участием изофермента CYP3A4/5, в меньшей степени — изоферментов CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 и 2J2. Неизменённый апиксабан является основным веществом, циркулирующим в плазме крови человека; активные циркулирующие в кровотоке метаболиты отсутствуют. Апиксабан является субстратом транспортных белков — Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

В исследованиях in vitro апиксабан не ингибировал активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (IC₅₀ > 45 мкмоль/л) и лишь слабо подавлял активность CYP2C19 (IC₅₀ > 20 мкмоль/л) в концентрации, значительно превышающей C_max при клиническом применении. Апиксабан не является индуктором CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 в концентрациях до 20 мкмоль/л. Апиксабан не ингибирует в значимой степени Р-гликопротеин.

Выведение

Приблизительно 25% принятой дозы выводится в виде метаболитов. Основной путь выведения — через кишечник. Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно 27% от его общего клиренса. Общий клиренс апиксабана составляет приблизительно 3,3 л/ч, период полувыведения — около 12 ч.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек: C_max не изменяется. У лиц с нарушением лёгкой (КК 51–80 мл/мин), средней (КК 30–50 мл/мин) и тяжёлой степени (КК 15–29 мл/мин) AUC апиксабана возрастала на 16%, 29% и 44% соответственно. Нарушение функции почек не оказывало очевидного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабана и его анти-FXa активностью. Исследования у пациентов с КК < 15 мл/мин или на диализе не проводились.

Пациенты с нарушением функции печени: при лёгкой и средней степени (классы А и В по Чайлд-Пью) значимых изменений параметров фармакокинетики и фармакодинамики после однократного приёма 5 мг не выявлено.

Пожилые пациенты (старше 65 лет): среднее значение AUC приблизительно на 32% выше, чем у более молодых пациентов.

Пол: экспозиция апиксабана у женщин была на 18% выше, чем у мужчин.

Масса тела: у пациентов с массой тела более 120 кг концентрация была приблизительно на 30% ниже, чем у пациентов с массой тела 65–85 кг; у пациентов с массой тела менее 50 кг — приблизительно на 30% выше.

Раса и этническое происхождение: значимых различий фармакокинетики между представителями европеоидной, монголоидной и негроидной рас не выявлено.

Дети: апиксабан не показан детям.

– Гиперчувствительность к апиксабану или к любому из вспомогательных веществ.

– Активное клинически значимое кровотечение.

– Заболевания печени, сопровождающиеся нарушениями в системе свёртывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений (включая тяжёлую печёночную недостаточность).

– Заболевания или состояния, характеризующиеся значимым риском большого кровотечения: существующая или недавно обострившаяся язвенная болезнь ЖКТ; злокачественное новообразование с высоким риском кровотечения; недавнее повреждение головного или спинного мозга; недавно перенесённое оперативное вмешательство на головном, спинном мозге или органе зрения; недавно перенесённый геморрагический инсульт; установленное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода; артериовенозная мальформация; аневризма сосудов или выраженные внутриспинальные или внутримозговые изменения сосудов.

– Нарушение функции почек с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин, а также применение у пациентов на диализе.

– Беременность.

– Период грудного вскармливания.

– Одновременное применение с любыми другими антикоагулянтными препаратами (НФГ, НМГ — эноксапарин, далтепарин и др., производные гепарина — фондапаринукс и др., пероральные антикоагулянты — варфарин, ривароксабан, дабигатран и др.), за исключением ситуаций перевода терапии или применения НФГ в дозах для поддержания проходимости катетера, или при катетерной аблации фибрилляции предсердий.

– Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

– Состояния с высоким риском кровотечения (тщательное наблюдение на предмет признаков кровотечения).

– Тяжёлое нарушение функции почек (КК 15–29 мл/мин) — повышение концентрации апиксабана в плазме; при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике рецидивов применять с осторожностью.

– Лёгкая и средняя степень печёночной недостаточности (классы А и В по Чайлд-Пью) — коррекции дозы не требуется, но необходим контроль.

– Пациенты с повышенными уровнями АЛТ/АСТ > 2 × ВГН или общего билирубина ≥ 1,5 × ВГН.

– Пожилой возраст — риск кровотечения с возрастом может повышаться.

– Малая масса тела (< 60 кг) — риск кровотечения может повышаться.

– Одновременное применение с антиагрегантами (АСК, клопидогрел и др.) — повышение риска кровотечения.

– Одновременное применение с НПВП (включая АСК), СИОЗС, ИОЗСН — повышение риска кровотечения.

– Мощные ингибиторы CYP3A4 и Р-гликопротеина (азольные антимикотики, ингибиторы протеазы ВИЧ) — могут повышать экспозицию апиксабана в 2 раза и более; не рекомендуется одновременное применение.

– Мощные индукторы CYP3A4 и Р-гликопротеина (рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) — могут снижать концентрацию апиксабана приблизительно на 50%.

– Хирургические и инвазивные процедуры — требуется временное прекращение приёма.

– Нейроаксиальная анестезия (спинальная, эпидуральная) — риск гематомы.

– Пациенты с антифосфолипидным синдромом (AФС) с тромбозами в анамнезе, особенно при наличии всех трёх положительных тестов — не рекомендуется.

– Пациенты с искусственными клапанами сердца — не рекомендуется (безопасность и эффективность не изучались).

– Пациенты с нестабильной гемодинамикой при ТЭЛА или при необходимости тромболизиса/тромбэктомии лёгочной артерии — не рекомендуется замена НФГ на апиксабан.

– Пациенты после оперативного вмешательства по поводу перелома шейки бедра — не рекомендуется (данные клинических исследований отсутствуют).

– Пациенты с активно прогрессирующим злокачественным новообразованием — эффективность и безопасность при лечении ВТЭ не установлены.

– Непереносимость лактозы — препарат содержит лактозу; пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

– Применение тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, получающих апиксабан, — опыт ограничен.

Беременность. Данных о применении апиксабана у беременных женщин нет. Во время доклинических исследований не обнаружено прямых или косвенных отрицательных эффектов в отношении репродуктивной функции. Применение апиксабана при беременности противопоказано.

Лактация. Нет сведений о выведении апиксабана или его метаболитов с грудным молоком у человека. Согласно имеющимся данным исследований на животных, апиксабан выделяется в грудное молоко. В исследованиях на крысах концентрация препарата в грудном молоке была во много раз выше таковой в плазме крови (C_max приблизительно в 8 раз выше, AUC приблизительно в 30 раз выше), что может свидетельствовать об активном транспорте препарата в грудное молоко. Риск для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не может быть исключён. При необходимости применения апиксабана следует принять решение о прекращении грудного вскармливания. Период лактации является противопоказанием к применению.

Апиксабан не влиял на фертильность в исследованиях на животных. Данных о влиянии на фертильность у человека нет.

Препарат принимают внутрь независимо от приёма пищи. В случае пропуска приёма препарат следует принять как можно скорее, а в дальнейшем продолжить приём 2 раза в сутки в соответствии с исходной схемой лечения. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку можно измельчить и развести в воде, 5% водном растворе декстрозы, яблочном соке или смешать с яблочным пюре и незамедлительно принять внутрь. В качестве альтернативы таблетку можно измельчить и развести в 60 мл воды или 5% водного раствора декстрозы и незамедлительно ввести через назогастральный зонд.

Таблетки 2,5 мг (профилактика ВТЭ после эндопротезирования)

По 2,5 мг два раза в сутки. Первый приём — через 12–24 ч после оперативного вмешательства. Рекомендуемая длительность: при эндопротезировании тазобедренного сустава — 32–38 дней; при эндопротезировании коленного сустава — 10–14 дней.

Таблетки 2,5 мг (сниженная доза при фибрилляции предсердий)

По 2,5 мг два раза в сутки при наличии у пациентов с фибрилляцией предсердий двух или более из следующих характеристик: возраст ≥80 лет, масса тела ≤60 кг, концентрация креатинина в плазме крови ≥1,5 мг/дл (133 мкмоль/л). Терапию следует продолжать длительно.

Таблетки 2,5 мг (профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА)

По 2,5 мг два раза в сутки после как минимум 6 месяцев лечения ТГВ или ТЭЛА апиксабаном в дозе 5 мг два раза в сутки или другим антикоагулянтом. Максимальная суточная доза — 5 мг.

Таблетки 5 мг (фибрилляция предсердий)

По 5 мг два раза в сутки. Терапию следует продолжать длительно.

Таблетки 5 мг (лечение и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА)

Лечение ТГВ/ТЭЛА: по 10 мг два раза в сутки в течение первых 7 дней, затем 5 мг два раза в сутки. Продолжительность лечения определяется индивидуально с учётом соотношения ожидаемой пользы и риска кровотечений (как минимум 3 месяца). Максимальная суточная доза в период лечения: 20 мг (первые 7 дней), затем 10 мг.

Особые режимы дозирования

Пациенты пожилого возраста. Коррекции дозы не требуется, за исключением критериев снижения дозы при фибрилляции предсердий (см. выше).

Нарушение функции почек лёгкой или средней степени (КК ≥30 мл/мин). Коррекции дозы при профилактике ВТЭ, лечении ТГВ/ТЭЛА и профилактике рецидивов не требуется. При фибрилляции предсердий — снижение дозы по критериям, описанным выше.

Нарушение функции почек тяжёлой степени (КК 15–29 мл/мин). При профилактике ВТЭ, лечении ТГВ/ТЭЛА и профилактике рецидивов — применять с осторожностью. При фибрилляции предсердий — доза 2,5 мг два раза в сутки.

Нарушение функции почек с КК <15 мл/мин или диализ. Противопоказано.

Печёночная недостаточность лёгкой и средней степени (классы А и В по Чайлд-Пью). Коррекции дозы не требуется, применять с осторожностью.

Тяжёлая печёночная недостаточность. Противопоказано.

Масса тела. Коррекции дозы не требуется, за исключением критериев снижения дозы при фибрилляции предсердий.

Пол. Коррекции дозы не требуется.

Раса и этническое происхождение. Коррекции дозы не требуется.

Кардиоверсия

Пациентам с ФП, которым требуется кардиоверсия и которые ранее не принимали антикоагулянты, перед кардиоверсией необходимо принять не менее 5 доз апиксабана (5 мг или 2,5 мг два раза в сутки, по показаниям) для достижения адекватной антикоагуляции. Если кардиоверсия требуется до назначения 5 доз, принять нагрузочную дозу 10 мг (или 5 мг для пациентов со сниженной дозой) не менее чем за 2 часа до процедуры. Перед кардиоверсией необходимо получить подтверждение о надлежащем приёме препарата.

Переход с парентеральных антикоагулянтов

Перевод с парентеральных антикоагулянтов на апиксабан и наоборот можно проводить в момент следующего запланированного приёма отменяемого препарата (при этом очередная доза отменяемого препарата не принимается).

Переход с варфарина или других АВК

Перевод с АВК: апиксабан следует начать при МНО у пациента ниже 2,0. Перевод на АВК: продолжать терапию апиксабаном в течение 48 ч после приёма первой дозы варфарина или других АВК; через 48 ч контролировать МНО. Совместный приём продолжать до достижения МНО ≥2,0, после чего апиксабан отменить.

Прекращение терапии

При временном перерыве возрастает риск тромбоза. При прекращении по любым причинам антикоагулянтную терапию следует возобновить как можно скорее.

Дети

Безопасность и эффективность у детей до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют. Применение не показано.

Наиболее частые НЛР: кровотечение, кровоподтёки, носовое кровотечение, гематома.

Применение апиксабана может быть связано с повышенным риском развития кровотечений (в том числе скрытых) из любого органа или ткани, что может приводить к развитию постгеморрагической анемии.

В таблице НЛР указаны три варианта применения апиксабана: пВТЭ — профилактика венозной тромбоэмболии у взрослых пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава; нФП — профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или более факторами риска; лВТЭ — лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА.

*Не отмечали случаев генерализованного кожного зуда в исследовании CV185057 (длительная профилактика ВТЭ).

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы

При передозировке возрастает риск кровотечений. В рамках контролируемых клинических исследований апиксабан принимался перорально здоровыми добровольцами в дозах до 50 мг/сутки в течение 3–7 дней (25 мг два раза в сутки в течение 7 дней или 50 мг один раз в сутки в течение 3 дней) без клинически значимых нежелательных эффектов.

Лечение

Специфический антидот не известен. В случае передозировки можно рассмотреть применение активированного угля. При введении здоровым добровольцам активированного угля через 2 и 6 часов после приёма апиксабана в дозе 20 мг AUC для апиксабана уменьшалась на 50% и 27% соответственно (C_max не изменялось); период полувыведения уменьшался с 13,4 до 5,3 и 4,9 часа соответственно. Гемодиализ при передозировке апиксабана не ожидается эффективным.

Другие антикоагулянты (НФГ, НМГ, фондапаринукс, варфарин, ривароксабан, дабигатран и др.)

Одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано в связи с высоким риском возникновения кровотечения. После совместного введения эноксапарина (однократно 40 мг) и апиксабана (однократно 5 мг) отмечался аддитивный эффект на активность FXa. Рекомендация: одновременное применение противопоказано, за исключением ситуаций перевода терапии или применения НФГ в дозах для поддержания проходимости катетера, или при катетерной аблации ФП.

Мощные ингибиторы CYP3A4 и Р-гликопротеина (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол; ритонавир и другие ингибиторы протеазы ВИЧ)

Комбинация апиксабана с кетоконазолом (400 мг 1 раз в сутки) приводила к повышению среднего значения AUC апиксабана в 2 раза и C_max в 1,6 раза. Другие мощные ингибиторы CYP3A4 и Р-гликопротеина дают сопоставимый эффект. Рекомендация: не рекомендуется одновременное применение; при необходимости использовать с особой осторожностью (и не применять при лечении ТГВ и ТЭЛА).

Умеренные ингибиторы CYP3A4 и/или Р-гликопротеина (дилтиазем, напроксен, кларитромицин, амиодарон, верапамил, хинидин)

Дилтиазем (360 мг 1 раз в сутки) повышал AUC апиксабана в 1,4 раза, C_max в 1,3 раза. Напроксен (500 мг) повышал AUC и C_max в 1,5 и 1,6 раза соответственно. Кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки) повышал AUC и C_max в 1,6 и 1,3 раза соответственно. Рекомендация: коррекции дозы апиксабана не требуется; применять с осторожностью и учитывать потенциальное усиление антикоагулянтного эффекта.

Мощные индукторы CYP3A4 и Р-гликопротеина (рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный)

Рифампицин снижал AUC апиксабана приблизительно на 54%, C_max — на 42%. Другие мощные индукторы дают сопоставимый эффект (~50% снижения концентрации). В клиническом исследовании при ФП отмечали снижение эффективности и повышенный риск кровотечений при одновременном применении. Рекомендация: применять с осторожностью при профилактике ВТЭ, профилактике инсультов при ФП и профилактике рецидивов ТГВ/ТЭЛА; при лечении ТГВ и ТЭЛА совместное применение не рекомендуется (эффективность может быть снижена).

Антиагреганты (АСК, клопидогрел, прасугрель, тикагрелор) и НПВП

Одновременное применение антиагрегантов повышает риск кровотечения. Комбинирование апиксабана с клопидогрелом (75 мг), или с клопидогрелом + АСК (162 мг), или с прасугрелем не приводило к увеличению времени кровотечения или более выраженному угнетению агрегации тромбоцитов по сравнению с монотерапией антиагрегантами. Признаков фармакокинетического взаимодействия с АСК (325 мг 1 раз в сутки) не выявлено. Одновременное применение АСК у пациентов с ФП повышало риск больших кровотечений как на фоне апиксабана, так и на фоне варфарина. Тройная терапия (апиксабан + АСК + клопидогрел) статистически значимо повышала риск больших кровотечений по критериям ISTH. После хирургических вмешательств не рекомендуется применять одновременно с апиксабаном другие ингибиторы агрегации тромбоцитов. Рекомендация: при необходимости — тщательная оценка соотношения пользы и риска; соблюдать осторожность при совместном применении с АСК, НПВП, ингибиторами P2Y12.

СИОЗС и ИОЗСН

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении. Рекомендация: тщательный мониторинг на предмет признаков кровотечения.

Тромболитические средства, антагонисты гликопротеинов IIb/IIIa, тиенопиридины (клопидогрел), дипиридамол, декстран, сульфинпиразон

Не рекомендуется одновременное применение, так как действие этих препаратов может быть связано с развитием серьёзных кровотечений. Рекомендация: избегать комбинирования.

Атенолол

Клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия не выявлено. Совместный приём апиксабана (10 мг) и атенолола (100 мг) сопровождался незначительным снижением средних значений AUC и C_max апиксабана на 15% и 18% соответственно. Рекомендация: коррекции дозы не требуется.

Фамотидин

Клинически значимого взаимодействия не выявлено. Назначение апиксабана (10 мг) совместно с фамотидином (40 мг) не оказывало влияния на AUC и C_max апиксабана. Рекомендация: коррекции дозы не требуется.

Дигоксин

При одновременном приёме апиксабана (20 мг 1 раз в сутки) и дигоксина (0,25 мг 1 раз в сутки) показатели AUC или C_max дигоксина не изменялись — апиксабан не ингибирует транспорт субстратов Р-гликопротеина. Рекомендация: коррекции дозы не требуется.

Активированный уголь

Приём активированного угля уменьшает действие апиксабана (используется при передозировке). Рекомендация: применяется при передозировке апиксабана.

Риск кровотечений. Как и в случае других антикоагулянтов, пациентов, получающих апиксабан, необходимо тщательно наблюдать на предмет признаков кровотечения. При состояниях с высоким риском кровотечений применять с осторожностью. Применение апиксабана следует прекратить при развитии тяжёлого кровотечения.

Мониторинг. Хотя постоянный мониторинг концентрации апиксабана не требуется, иногда может быть целесообразным проведение калиброванного количественного анализа анти-FXa-факторной активности — при передозировке и экстренном оперативном вмешательстве.

Взаимодействие с ЛС, влияющими на гемостаз. Одновременное применение с другими антикоагулянтами противопоказано. Применение с антиагрегантами, НПВП, СИОЗС, ИОЗСН — с осторожностью.

Хирургические и инвазивные процедуры. Приём апиксабана следует прекратить не менее чем за 48 часов до плановой операции со средним или высоким риском кровотечения и не менее чем за 24 часа — при низком риске. При неклапанной ФП обычно не требуется терапия «моста» в течение 24–48 ч после отмены. У пациентов с ФП нет необходимости прекращать терапию апиксабаном перед катетерной аблацией. После операции применение следует возобновить как можно скорее при установившемся гемостазе.

Временное прекращение терапии. При любом перерыве возрастает риск тромбоза; лечение следует возобновлять как можно скорее.

Пациенты с нестабильной гемодинамикой при ТЭЛА. Не рекомендуется заменять НФГ на апиксабан при нестабильной гемодинамике, при необходимости тромболизиса или тромбэктомии лёгочной артерии.

Пациенты с онкологическими заболеваниями. Эффективность и безопасность апиксабана при лечении ВТЭ у пациентов с активно прогрессирующим злокачественным новообразованием не установлены.

Пациенты пожилого возраста. С возрастом риск кровотечения может повышаться. Одновременное применение с АСК у пожилых требует особой осторожности.

Малая масса тела (< 60 кг). Риск кровотечения может повышаться.

Пациенты с почечной недостаточностью. Применение с осторожностью при тяжёлом нарушении (КК 15–29 мл/мин). Противопоказан при КК < 15 мл/мин и при диализе.

Пациенты с печёночной недостаточностью. Противопоказан при коагулопатии с клинически значимым риском кровотечения. Не рекомендуется при тяжёлой печёночной недостаточности. Применять с осторожностью при лёгкой и средней степени. Перед началом терапии — проверка биохимических показателей функции печени.

Спинальная и эпидуральная анестезия. Риск эпидуральных или спинальных гематом. Установленные эпидуральные или субарахноидальные катетеры должны быть удалены не менее чем за 5 ч до введения первой дозы апиксабана. Необходим частый контроль на предмет неврологического дефицита (онемение, слабость в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При наличии интратекального/эпидурального катетера соблюдать интервал 20–30 ч между последней дозой апиксабана и удалением катетера; следующая доза — не ранее чем через 5 ч после удаления катетера.

Антифосфолипидный синдром. ППОАК, включая апиксабан, не рекомендуются для применения у пациентов с AФС и тромбозами в анамнезе, особенно при тройной серопозитивности.

Пациенты с искусственными клапанами сердца. Безопасность и эффективность не изучались; применение не рекомендуется.

Перелом шейки бедра. Клинические данные по эффективности и безопасности после операций по поводу перелома шейки бедра отсутствуют; не рекомендуется для этих пациентов.

Лактоза в составе препарата. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Применение у детей. Безопасность и эффективность у лиц до 18 лет не установлены.

Апиксабан не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.