Ривароксабан (Rivaroxaban)

Механизм действия

Фармакотерапевтическая группа: антитромботические средства, прямые ингибиторы фактора Ха. Код АТХ: B01AF01. Ривароксабан — высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь. Ингибирование фактора Ха нарушает внутренний и внешний пути коагуляционного каскада, ингибируя образование тромбина и формирование тромба. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный фактор II), а также не продемонстрировал влияния на тромбоциты. Фармакодинамические эффекты У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время, которое хорошо коррелирует с концентрациями ривароксабана в плазме крови (r = 0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку МНО откалибровано и валидировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, получающих ривароксабан для лечения и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, 5/95 процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 2−4 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 17 до 32 секунд при приеме 15 мг два раза в день, и от 15 до 30 секунд при приеме 20 мг один раз в день. В промежутке через 8−16 часов после приема таблетки 5/95 процентили варьируют от 14 до 24 секунд при приеме 15 мг два раза в день, и через 18−30 часов после приема таблетки — от 13 до 20 секунд при приеме 20 мг один раз в день. У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, принимающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95 процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 1−4 часа после приема таблетки варьируют от 14 до 40 секунд у пациентов, принимающих 20 мг один раз в день, и от 10 до 50 секунд у пациентов с нарушением функции почек средней степени, принимающих 15 мг один раз в день. Также ривароксабан дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамического эффекта ривароксабана. В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови в рутинной клинической практике не требуется. Однако, если для этого есть клиническое обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного теста анти-Xa активности. В клиническом фармакологическом исследовании изучено влияние однократных доз (50 МЕ/кг) 3-факторного и 4-факторного концентратов протромбинового комплекса. 3-факторный концентрат снижал среднее протромбиновое время (Neoplastin) примерно на 1,0 секунду в течение 30 минут по сравнению со снижением примерно на 3,5 секунды при использовании 4-факторного концентрата. 3-факторный концентрат оказал более выраженное и быстрое влияние на обратимость изменений в генерации эндогенного тромбина. Влияние на параметры свертывания крови Влияние ривароксабана на результаты проб на параметры свертывания (протромбиновое время, АЧТВ, HepTest) соответствует фармакодинамическому действию препарата. Рутинный мониторинг экспозиции ривароксабана не требуется. Тем не менее, измерение концентрации ривароксабана с помощью калиброванного теста для количественного определения анти-Ха активности может оказаться полезным в исключительных случаях — в случае передозировки или экстренного хирургического вмешательства.

Приведенные данные основаны на взрослой популяции, если не указано иное.

Всасывание

Ривароксабан быстро всасывается; C_max достигается через 2−4 часа после приема таблетки. При приеме внутрь в дозировках 2,5 мг и 10 мг ривароксабан всасывается практически полностью, биодоступность высокая (80–100 %) независимо от приема пищи. Совместный с пищей прием ривароксабана в дозах 2,5 мг и 10 мг не влияет на AUC и C_max.

В связи со сниженной степенью всасывания при приеме таблеток 20 мг натощак биодоступность составляет 66 %. При приеме таблеток 20 мг во время еды отмечалось увеличение средней AUC на 39 % по сравнению с приемом натощак, показывая практически полное всасывание и высокую биодоступность. Таблетки ривароксабана в дозировках 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды.

Фармакокинетика ривароксабана практически линейна в дозах до 15 мг один раз в день при приеме натощак. В условиях приема таблеток 10, 15 и 20 мг во время еды наблюдается дозозависимость. При более высоких дозах ривароксабан демонстрирует абсорбцию, ограниченную растворением.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной межиндивидуальной вариабельностью (коэффициент вариации 30–40 %).

Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения в ЖКТ. Снижение AUC и C_max на 29 % и 56 % соответственно наблюдалось при высвобождении гранулята в проксимальном отделе тонкой кишки по сравнению с приемом целой таблетки. Экспозиция препарата еще более снижается при введении в дистальный отдел тонкой кишки или восходящую ободочную кишку. Следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка.

Биодоступность ривароксабана 20 мг при приеме в виде измельченной таблетки в смеси с яблочным пюре или суспендированной в воде, а также при введении через желудочный зонд с последующим приемом жидкого питания — сравнима с биодоступностью целой таблетки.

Распределение

Связывание с белками плазмы у взрослых высокое — приблизительно 92–95 %, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения умеренный: V_ss составляет приблизительно 50 л.

Биотрансформация

При приеме ривароксабана приблизительно 2/3 дозы подвергаются метаболизму и в дальнейшем выводятся равными частями почками и через кишечник. Оставшаяся 1/3 принятой дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в виде неизмененного действующего вещества — главным образом за счет активной почечной секреции.

Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей. Согласно данным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков P-gp (P-гликопротеина) и Bcrp (белка устойчивости рака молочной железы). Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует никакие основные изоформы CYP, подобные CYP3A4.

Неизмененный ривароксабан является самым важным соединением в человеческой плазме; основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены.

Выведение

Системный клиренс ривароксабана составляет приблизительно 10 л/ч; препарат может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. После внутривенного введения 1 мг ривароксабана T₁/₂ составляет около 4,5 часов. После перорального приема элиминация ограничена скоростью абсорбции. При выведении ривароксабана из плазмы конечный T₁/₂ составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов у пожилых пациентов. Период полувыведения у детей, спрогнозированный с помощью популяционного фармакокинетического моделирования, короче, чем у взрослых.

Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.

Особые группы пациентов

У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме крови выше, чем у молодых: среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых, главным образом вследствие снижения общего и почечного клиренса.

У пациентов с циррозом печени класса А (Чайлд-Пью) AUC увеличивалась в 1,2 раза. У пациентов с циррозом класса В AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами.

У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КК <30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме крови может быть значимо повышена (в 1,6 раза в среднем).

У взрослых критическая масса тела (менее 50 кг или более 120 кг) лишь незначительно влияла на концентрацию ривароксабана (менее 25 %); коррекции дозы не требуется.

Клинически значимых различий фармакокинетики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось.

• Лечение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидивов ВТЭ у доношенных новорожденных, детей грудного возраста и младенцев, детей и подростков в возрасте до 18 лет после не менее 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии (МКБ-10: I26, I80) (Гранулы для приготовления суспензии 1 мг/мл (масса тела 2,6 кг — <50 кг); таблетки 15 мг (масса тела 30–50 кг); таблетки 20 мг (масса тела ≥50 кг))
• Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения (МКБ-10: I48) (Таблетки 15 мг, 20 мг)
• Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых (МКБ-10: I26, I80) (Таблетки 15 мг, 20 мг)
• Профилактика рецидивов ТГВ или ТЭЛА у взрослых после как минимум 6 месяцев лечения ТГВ или ТЭЛА (продленная профилактика) (МКБ-10: I26, I80) (Таблетки 10 мг)
• Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, подвергающихся большим ортопедическим оперативным вмешательствам на нижних конечностях (МКБ-10: Z29.2) (Таблетки 10 мг)
• Профилактика смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда и тромбоза стента у взрослых пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС), протекавшего с повышением кардиоспецифических биомаркеров, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (с клопидогрелом или тиклопидином или без них) (МКБ-10: I21, I22) (Таблетки 2,5 мг)
• Профилактика инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, а также профилактика острой ишемии конечностей и общей смертности у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или заболеванием периферических артерий (ЗПА) в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (МКБ-10: I25, I73.9, I70.2) (Таблетки 2,5 мг)

• Гиперчувствительность к ривароксабану или к любому из вспомогательных веществ.
• Активные клинически значимые кровотечения (например, внутричерепное кровоизлияние, желудочно-кишечное кровотечение).
• Повреждение или патологическое состояние, связанное с повышенным риском большого кровотечения: имеющаяся или недавно перенесенная язва желудка или двенадцатиперстной кишки, злокачественные новообразования с высоким риском кровотечения, недавние травмы головного или спинного мозга, недавние оперативные вмешательства на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или патологии сосудов головного или спинного мозга.
• Сопутствующая терапия другими антикоагулянтами (нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами, производными гепарина, пероральными антикоагулянтами), за исключением случаев перехода с терапии ривароксабаном или на нее, или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера.
• Заболевания печени, протекающие с коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Дети до 6 месяцев, родившиеся на сроке менее 37 недель гестации, с массой тела менее 2,6 кг или находившиеся менее 10 дней на пероральном вскармливании (гранулы для приготовления суспензии).
• Дети до 18 лет с массой тела менее 30 кг (таблетки 15 мг) и с массой тела менее 50 кг (таблетки 20 мг).

• Состояния с повышенным риском кровотечения: врожденная или приобретенная склонность к кровотечениям; неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия.
• Заболевания ЖКТ без активного изъязвления, потенциально приводящие к осложнениям в виде кровотечений (воспалительное заболевание кишечника, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь).
• Сосудистая ретинопатия.
• Бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе.
• Тяжелое нарушение функции почек (КК 15–29 мл/мин); применение не рекомендуется при КК <15 мл/мин.
• Умеренное нарушение функции почек (КК 30–49 мл/мин) при одновременном применении препаратов, повышающих концентрацию ривароксабана.
• Пациенты с раком (индивидуальная оценка соотношения польза/риск в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания).
• Пациенты с искусственными клапанами сердца (безопасность и эффективность не изучались; применение не рекомендуется).
• Пациенты с антифосфолипидным синдромом и тромбозами в анамнезе (особенно при тройном позитивном АФС).
• Пациенты с гемодинамически нестабильной ТЭЛА или нуждающиеся в тромболизисе/тромбэктомии (ривароксабан не рекомендуется как альтернатива нефракционированному гепарину).
• Нейроаксиальная (эпидуральная/спинальная) анестезия или спинальная пункция (риск эпидуральной или спинальной гематомы).
• Пожилой возраст (риск кровотечения может увеличиваться).
• Дети с тяжелой или умеренной степенью нарушения функции почек (СКФ <50 мл/мин/1,73 м²); не рекомендуется в связи с отсутствием клинических данных (гранулы, таблетки).
• Дети до 1 года с уровнем креатинина сыворотки выше 97,5 процентиля (гранулы).
• Одновременное применение препаратов, влияющих на гемостаз (НПВП, ацетилсалициловая кислота, антиагреганты, СИОЗС, СИОЗСН).
• Лактозная непереносимость, лактазная недостаточность, глюкозо-галактозная мальабсорбция (таблетки — содержат лактозу).
• Натрия бензоат (гранулы для приготовления суспензии) — может быть токсичен у детей с желтухой.

Беременность. Безопасность и эффективность ривароксабана у беременных женщин не установлены. Данные, полученные в исследованиях на животных, показали репродуктивную токсичность. Из-за возможной репродуктивной токсичности, риска кровотечения и данных о способности проникать через плаценту ривароксабан противопоказан во время беременности.

Лактация. Безопасность и эффективность ривароксабана у кормящих женщин не установлены. Данные, полученные в исследованиях на животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Ривароксабан противопоказан во время грудного вскармливания. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/приостановлении терапии.

Специфических исследований по оценке влияния ривароксабана на фертильность у человека не проводилось. В исследовании мужской и женской фертильности у крыс влияния не наблюдалось.

Гранулы для приготовления суспензии 1 мг/мл (дети — все возрасты с массой тела 2,6 кг — <50 кг)

Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у доношенных новорожденных (после как минимум 10 дней перорального вскармливания и с массой тела не менее 2,6 кг) и детей до 18 лет. Доза и частота приема определяются на основании массы тела согласно таблице дозирования:

Начало терапии — после как минимум 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии (у новорожденных до 6 месяцев — после как минимум 5 дней). Для новорожденных до 6 месяцев — дополнительное требование: не менее 10 дней на пероральном вскармливании и масса тела не менее 2,6 кг.

Продолжительность лечения у детей: не менее 3 месяцев (до 12 месяцев — при клинической необходимости). У детей до 2 лет с катетер-ассоциированным тромбозом — не менее 1 месяца (до 3 месяцев). Соотношение польза/риск при сроке свыше 3 месяцев следует оценивать индивидуально.

Суспензию принимать во время кормления или приема пищи. На регулярной основе необходимо контролировать вес ребенка и пересматривать дозу (коррекция дозы только на основании изменений массы тела).

Особые ситуации: при назначенной дозе 15 мг или 20 мг, если суспензия недоступна, возможно использование измельченной таблетки 15 мг или 20 мг в смеси с водой или яблочным пюре.

Таблетки 2,5 мг (взрослые)

После острого коронарного синдрома (ОКС): 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой 75–100 мг/сут (с клопидогрелом 75 мг/сут или стандартной дозой тиклопидина или без них). Принимать внутрь, независимо от приема пищи. Терапия может начинаться в пределах 24 часов — 7 дней после стабилизации пациента (в среднем через 4,7 дня). Минимальная рекомендованная продолжительность — 12 месяцев.

ИБС или ЗПА: 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой 75–100 мг/сут. Принимать внутрь независимо от приема пищи.

Коррекция дозы: у пациентов с тяжелой или умеренной степенью нарушения функции почек — тщательно оценивать клинические показания; применять с осторожностью. При КК <15 мл/мин — не рекомендуется.

Таблетки 10 мг (взрослые)

Профилактика ВТЭ после больших ортопедических вмешательств: 10 мг 1 раз в день. Первую дозу принимать через 6–10 часов после операции при условии достигнутого гемостаза. Продолжительность: 5 недель — при операции на тазобедренном суставе; 2 недели — при операции на коленном суставе. Принимать внутрь независимо от приема пищи.

Продленная профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА (после ≥6 месяцев лечения): 10 мг 1 раз в день. При высоком риске рецидивирующего ТГВ или ТЭЛА может быть рассмотрено увеличение дозы до 20 мг 1 раз в день. Принимать внутрь независимо от приема пищи.

Пропуск дозы: принять как можно скорее после того, как это замечено, но только в этот же день. Если это невозможно — пропустить и продолжить прием следующей дозы по расписанию. Двойную дозу не принимать.

Таблетки 15 мг и 20 мг (взрослые и дети с массой тела ≥30 кг)

Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения (взрослые): 20 мг 1 раз в день (максимальная суточная доза). При умеренной или тяжелой степени нарушения функции почек (КК 15–49 мл/мин) — 15 мг 1 раз в день. Принимать во время приема пищи.

Терапия должна рассматриваться как долговременное лечение при условии, что польза превышает риск кровотечения.

Пациенты, подвергающиеся кардиоверсии: лечение может быть начато или продолжено. При кардиоверсии под контролем ЧПЭхо-КГ у ранее не получавших антикоагулянты пациентов лечение начинать не менее чем за 4 часа до кардиоверсии.

Пациенты с ФП, перенесшие ЧКВ со стентированием: возможно применение в уменьшенной дозе — 15 мг 1 раз в день (или 10 мг 1 раз в день при КК 30–49 мл/мин) в комбинации с ингибитором рецептора P2Y12 в течение максимум 12 месяцев.

Лечение ТГВ и ТЭЛА и профилактика рецидивов (взрослые):

• Дни 1–21: 15 мг 2 раза в день (суммарная суточная доза 30 мг).
• С 22-го дня: 20 мг 1 раз в день.
• Продленная профилактика после ≥6 месяцев лечения: 10 мг 1 раз в день.

При умеренной или тяжелой степени нарушения функции почек в фазе 15 мг 2 раза в день — коррекция дозы не требуется. После перехода на режим 20 мг 1 раз в день при КК 30–49 мл/мин рекомендуется рассмотреть снижение дозы до 15 мг 1 раз в день, если риск кровотечения выше риска рецидивов.

Принимать во время приема пищи.

Пропуск дозы при режиме 15 мг 2 раза в день: принять пропущенную дозу немедленно — допускается прием двух таблеток 15 мг за один прием. На следующий день продолжить обычный режим 15 мг 2 раза в день.

Пропуск дозы при режиме 1 раз в день: принять немедленно; на следующий день — обычная схема. Двойную дозу не принимать.

Дети и подростки с массой тела 30–50 кг: 15 мг 1 раз в день (максимальная суточная доза). Дети с массой тела ≥50 кг: 20 мг 1 раз в день. Принимать во время еды. Начало терапии — после ≥5 дней парентеральной антикоагуляции.

Перевод с терапии/на другие антикоагулянты (все взрослые формы)

С антагонистов витамина К (АВК): начинать при МНО ≤3,0 (при ФП) или ≤2,5 (при ТГВ/ТЭЛА и у детей).

С парентеральных антикоагулянтов: начинать за 0–2 часа до следующего планового введения парентерального препарата (НМГ) или в момент прекращения непрерывного введения (НФГ в/в).

На АВК: одновременный прием АВК, пока МНО не достигнет ≥2,0. Определять МНО не ранее чем через 24 часа после предыдущего приема ривароксабана и до следующей дозы. После отмены ривароксабана МНО может быть достоверно определено через 24 часа.

На парентеральные антикоагулянты: вводить первую дозу парентерального препарата в момент, когда следовало принять следующую дозу ривароксабана.

Инвазивные процедуры и хирургические вмешательства

Прием таблеток 15 мг и 20 мг следует прекратить не менее чем за 24 часа до вмешательства. Возобновить прием после вмешательства при наличии соответствующих клинических показателей и адекватного гемостаза. Для таблеток 10 мг конкретные сроки в источниках не указаны.

Нейроаксиальная анестезия

Эпидуральный катетер извлекать не ранее чем через 18 часов после приема последней дозы ривароксабана. Следующую дозу принимать не ранее чем через 6 часов после извлечения катетера. В случае травматичной пункции — отложить применение ривароксабана на 24 часа.

Нежелательная реакция — Частота (Лекарственная форма)

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия (включая соответствующие лабораторные показатели) — Часто [1][2][3][4]

Тромбоцитоз (включая повышение количества тромбоцитов), тромбоцитопения — Нечасто [1][2][3][4]

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергическая реакция, аллергический дерматит, ангионевротический отек, аллергический отек — Нечасто [1][2][3][4]

Анафилактические реакции, включая анафилактический шок — Редко [1][2][3][4]

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение, головная боль — Часто [1][2][3][4]

Внутримозговое и внутричерепное кровоизлияние, обморок — Нечасто [1][2][3][4]

Нарушения со стороны органа зрения

Кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву) — Нечасто [1][2][3][4]

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия — Нечасто [1][2][3][4]

Нарушения со стороны сосудов

Снижение артериального давления, гематома — Нечасто [1][2][3][4]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Носовое кровотечение, кровохарканье — Часто [1][2][3][4]

Эозинофильная пневмония — Редко [1][2][3][4]

Нарушения желудочно-кишечного тракта

Желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), кровоточивость десен, боли в области ЖКТ и в животе, диспепсия, тошнота, запор, диарея, рвота — Часто [1][2][3][4]

Сухость во рту — Нечасто [1][2][3][4]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ) — Часто [1][2][3][4]

Нарушение функции печени, повышение концентрации билирубина, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности ГГТ — Нечасто [1][2][3][4]

Желтуха, повышение концентрации конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении АЛТ или без него), холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение) — Редко [1][2][3][4]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожный зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), кожная сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния — Часто [1][2][3][4]

Крапивница — Нечасто [1][2][3][4]

Синдром Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром — Редко [1][2][3][4]

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Боль в конечностях — Часто [1][2][3][4]

Гемартроз — Нечасто [1][2][3][4]

Кровоизлияние в мышцу — Редко [1][2][3][4]

Компартмент-синдром как следствие кровотечения — Очень редко [1][2][3][4]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагию), нарушение функции почек (включая повышение концентрации креатинина крови, повышение концентрации мочевины крови) — Часто [1][2][3][4]

Почечная недостаточность / острая почечная недостаточность как следствие кровотечения — Нечасто [1][2][3][4]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Лихорадка, периферический отек, снижение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость и астению) — Часто [1][2][3][4]

Ухудшение общего самочувствия (включая недомогание), локальный отек — Нечасто [1][2][3][4]

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение активности ЛДГ, повышение активности липазы, повышение активности амилазы — Часто [1][2][3][4]

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Кровотечение после медицинской манипуляции (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), гематома, выделение секрета из раны — Часто [1][2][3][4]

Сосудистая псевдоаневризма — Нечасто (Таблетки 2,5 мг [4])

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы

У взрослых были зарегистрированы редкие случаи передозировки — до 1960 мг. В связи с ограниченным всасыванием ожидается формирование плато концентрации без дальнейшего увеличения средней концентрации в плазме крови при применении доз, равных 50 мг или выше у взрослых. В случае передозировки необходимо тщательно наблюдать пациента на предмет развития кровотечений или других нежелательных реакций. Данные о дозах, превышающих терапевтические, у детей отсутствуют.

Лечение

Для снижения всасывания в случае передозировки может применяться активированный уголь.

Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием ривароксабана следует отложить или, при необходимости, отменить лечение. Период полувыведения у взрослых составляет приблизительно 5−13 часов; у детей — короче (по данным популяционного ФК-моделирования). Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения.

При необходимости можно применять: механическую компрессию, хирургический гемостаз, инфузионную терапию и гемодинамическую поддержку, препараты крови (эритроцитарная масса, свежезамороженная плазма) или тромбоциты.

Если указанные мероприятия не приводят к устранению кровотечения:

• у взрослых — специфический антидот ингибитора фактора Ха (андексанет альфа), блокирующий фармакодинамический эффект ривароксабана (у детей не разрешен к применению);
• специфические прокоагулянтные препараты: концентрат протромбинового комплекса, концентрат активированного протромбинового комплекса или рекомбинантный фактор VIIa (r-FVIIa) — опыт применения весьма ограничен.

Протамина сульфат и витамин К не оказывают влияния на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты; отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина.

Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при диализе.

Мощные ингибиторы CYP3A4 и P-гликопротеина (азоловые противогрибковые, ингибиторы протеазы ВИЧ) Совместное применение ривароксабана с кетоконазолом (400 мг/сут) или ритонавиром (600 мг 2 раза в день) приводило к повышению средней AUC ривароксабана в 2,6/2,5 раза и C_max в 1,7/1,6 раза со значительным усилением фармакодинамического действия. Аналогичного эффекта следует ожидать от других азоловых противогрибковых (итраконазол, вориконазол, позаконазол) и ингибиторов ВИЧ-протеаз. Рекомендация: совместное применение не рекомендуется.

Умеренные ингибиторы CYP3A4 и/или P-гликопротеина Кларитромицин (500 мг 2 раза в день) увеличивал AUC ривароксабана в 1,5 раза и C_max в 1,4 раза. Эритромицин (500 мг 3 раза в день) увеличивал AUC и C_max в 1,3 раза (у пациентов с умеренным нарушением функции почек — до 2,0 раза по AUC). Флуконазол (400 мг/сут) увеличивал AUC в 1,4 раза. Рекомендация: для большинства пациентов эти взаимодействия клинически незначимы, однако требуют осторожности у пациентов с нарушением функции почек.

Индукторы CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) Совместное применение с рифампицином (мощный индуктор CYP3A4) приводит к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50 % с параллельным уменьшением фармакодинамических эффектов. Аналогичный эффект ожидается от других мощных индукторов CYP3A4. Рекомендация: избегать одновременного применения мощных индукторов CYP3A4, за исключением случаев тщательного контроля признаков и симптомов тромбоза.

Дронедарон Следует избегать одновременного применения в связи с ограниченностью клинических данных. Рекомендация: совместное применение не рекомендуется.

Антикоагулянты (НМГ, НФГ) Суммационный эффект в отношении анти-Ха активности без дополнительных суммационных эффектов на пробы свертываемости (ПВ, АЧТВ). Рекомендация: в связи с повышенным риском кровотечения необходимо соблюдать осторожность; одновременное применение с другими антикоагулянтами противопоказано (за исключением случаев перехода и обеспечения катетеров).

НПВП, ацетилсалициловая кислота, антиагреганты Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с напроксеном, АСК 500 мг или клопидогрелом не выявлено. Тем не менее у отдельных пациентов наблюдался более выраженный фармакодинамический ответ (удлинение времени кровотечения). Рекомендация: необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении НПВП (включая АСК) и ингибиторов агрегации тромбоцитов в связи с повышенным риском кровотечения.

СИОЗС, СИОЗСН Возможно увеличение риска кровотечения вследствие влияния этих препаратов на тромбоциты. Рекомендация: соблюдать осторожность при одновременном применении.

Варфарин При переходе с варфарина на ривароксабан (или обратно) значения протромбинового времени/МНО могут возрастать непропорционально (суммарно). Для оценки эффектов ривароксабана в переходный период использовать калиброванный тест анти-Ха активности, PiCT или HepTest. Рекомендация: МНО не применяется для мониторинга антикоагулянтной активности ривароксабана.

Препараты с отсутствием клинически значимых взаимодействий Не обнаружено клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении с мидазоламом (субстратом CYP3A4), дигоксином (субстратом P-гликопротеина), аторвастатином (субстратом CYP3A4 и P-gp) или омепразолом (ингибитором протонной помпы).

Риск кровотечения. Как и при приеме других антикоагулянтов, необходимо тщательно наблюдать пациентов для выявления признаков кровотечения. В случае тяжелого кровотечения прием ривароксабана должен быть прекращен. При любом необъяснимом снижении гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения. В дополнение к клиническому наблюдению лабораторное исследование гемоглобина/гематокрита может быть значимым для выявления скрытых кровотечений.

Мониторинг. Рутинный мониторинг экспозиции ривароксабана не требуется. Измерение концентрации ривароксабана с помощью калиброванного теста анти-Ха активности может оказаться полезным в исключительных случаях (передозировка, экстренное хирургическое вмешательство).

Нейроаксиальная анестезия и спинальная пункция. При одновременном применении ривароксабана существует риск эпидуральной или спинальной гематомы. Катетер извлекать не ранее чем через 18 часов после приема последней дозы. Следующую дозу принимать не ранее чем через 6 часов. При травматичной пункции — отложить прием на 24 часа. Данные по нейроаксиальным катетерам у детей, принимающих ривароксабан, отсутствуют.

Нарушение функции почек. У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КК <30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме крови может быть значимо повышена (в 1,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений. Применение с осторожностью при КК 15–29 мл/мин. Применение не рекомендуется при КК <15 мл/мин.

Пациенты с раком. Индивидуальная польза антитромботической терапии должна сопоставляться с риском кровотечения в зависимости от локализации опухоли, терапии и стадии. Опухоли ЖКТ и мочеполового тракта ассоциировались с повышенным риском кровотечения.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом. При тройном позитивном АФС терапия ПОАК, включая ривароксабан, может сопровождаться повышенной частотой рецидивов тромботических событий по сравнению с АВК. Применение ПОАК у таких пациентов не рекомендуется.

Пациенты с искусственными клапанами сердца. Применение ривароксабана не рекомендуется, в том числе у перенесших транскатетерную замену аортального клапана; безопасность и эффективность не изучались.

Гемодинамически нестабильная ТЭЛА. Ривароксабан не рекомендуется как альтернатива нефракционированному гепарину у пациентов с гемодинамически нестабильной ТЭЛА или нуждающихся в тромболизисе или тромбэктомии.

Дерматологические реакции. При пострегистрационных наблюдениях сообщалось о серьезных кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром. При первом появлении тяжелой кожной сыпи или симптомов гиперчувствительности с поражением слизистых оболочек следует прекратить терапию.

Вспомогательные вещества. Таблетки содержат лактозу; пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией применять препарат нельзя. Гранулы для приготовления суспензии содержат натрия бензоат (может быть токсичен для детей с желтухой).

Педиатрия. Ривароксабан не рекомендуется к применению у детей до 18 лет по показаниям, иным чем лечение и профилактика рецидивов ВТЭ. Данные о применении у детей с тромбозом вен мозговых синусов с инфекцией ЦНС ограничены; необходима тщательная оценка риска кровотечения. Данные по нейроаксиальным катетерам у детей отсутствуют.

Ривароксабан оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. На фоне приема препарата отмечалось возникновение обмороков (нечасто) и головокружения (часто). Пациенты, у которых возникают подобные нежелательные реакции, не должны управлять транспортными средствами или механизмами.