Пэгаспаргаза (Pegaspargase)

Механизм действия. Механизм действия L-аспарагиназы связан с ферментативным расщеплением аминокислоты L-аспарагина с образованием аспарагиновой кислоты и аммония. Истощение запасов L-аспарагина в крови приводит к подавлению синтеза белков, ДНК и РНК, в особенности в лейкемических бластах, которые не способны синтезировать L-аспарагин и в результате этого подвергаются апоптозу. При этом нормальные клетки способны синтезировать L-аспарагин и в меньшей степени страдают от быстрого снижения его запасов во время лечения ферментом L-аспарагиназой.

Пэгилирование не приводит к изменению ферментативных свойств L-аспарагиназы, однако оказывает влияние на фармакокинетику и иммуногенность данного фермента. Фармакодинамические эффекты. Антилейкемический эффект L-аспарагиназы связан со стойким истощением запасов L-аспарагина в крови и спинномозговой жидкости (СМЖ). Снижение концентрации аспарагина в сыворотке крови обнаруживалось на 4-й день после введения первой дозы препарата в течение фазы индукции; концентрация аспарагина достигала минимального значения на 10-й день. Концентрация аспарагина в сыворотке крови около 1 мкмоль/л сохранялась приблизительно 3 недели. При активности аспарагиназы >0,1 МЕ/мл концентрация аспарагина снижалась до <3 мкмоль/л. Концентрация аспарагина в СМЖ также снижалась на фоне терапии. Введение пэгаспаргазы в дозе 2500 МЕ/м² ППТ внутримышечно и внутривенно обеспечивало стойкое истощение запасов L-аспарагина, сохраняющееся приблизительно в течение 2 недель после введения препарата. Аспарагиназа способствует быстрому превращению аспарагина и глутамина в аспарагиновую и глутаминовую кислоты, причём аммоний является общим побочным продуктом обеих реакций; внутривенное введение аспарагиназы может привести к резкому повышению концентрации аммония в сыворотке после введения препарата.

Фармакокинетические свойства оценивались по активности аспарагиназы, измеряемой ферментативным анализом после внутримышечного и внутривенного введения препарата.

Всасывание. При внутримышечном введении (исследование CCG-1962) средняя активность аспарагиназы достигала максимальной величины 1 Е/мл на 5-й день после инъекции. Средний период полувыведения препарата после всасывания из места инъекции составляет 1,7 дня. После однократного внутривенного введения в дозе 2500 МЕ/м² (исследование AALL07P4) Cmax составляла 1638 мМЕ/мл, Tmax — 1,25 ч.

Распределение. Объём распределения в равновесном состоянии (Vss) составляет 1,86 л/м² (исследование CCG-1962) и 1,95 л (исследование AALL07P4). По данным популяционного фармакокинетического анализа величина клиренса (линейная и насыщаемая) возрастала пропорционально площади поверхности тела, а объём распределения — с небольшим опережением ППТ.

Биотрансформация. Метаболизм препарата осуществляется протеолитическими ферментами, повсеместно распределёнными в тканях. Пэгаспаргаза является белком с высокой молекулярной массой.

Элиминация. Период полувыведения в фазе элиминации составляет 5,5 дня (внутримышечное введение, CCG-1962) и около 5,33 дня после внутривенного введения (AALL07P4); клиренс — 0,169 л/м² в день (CCG-1962) и 0,2152 л/день (AALL07P4). Период полувыведения пэгаспаргазы из плазмы крови (5,7 дня) значимо превышает таковой для нативной L-аспарагиназы E. coli (1,3 дня) и Erwinia (0,65 дня). У пациентов с гиперчувствительностью период полувыведения снижается (2,7 дня против 8 дней у пациентов без гиперчувствительности).

Особые группы. Контролируемые исследования фармакокинетики в особых популяциях не проводились. Статистически значимых различий по показателям фармакокинетики между пациентами мужского и женского пола не выявлено. Пэгаспаргаза — белок с высокой молекулярной массой, не выводится почками, поэтому изменение фармакокинетики у пациентов с почечной недостаточностью не прогнозируется. Точная роль печени неизвестна; прогнозируется, что ухудшение функции печени не создаёт клинически значимых проблем. Данные о применении у пациентов пожилого возраста отсутствуют.

• Терапия острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у взрослых и детей в возрасте от рождения до 18 лет в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами (Лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения и инфузий)

• Гиперчувствительность к пэгаспаргазе.
• Тяжёлая печёночная недостаточность.
• Тяжёлые тромбозы, связанные с терапией L-аспарагиназой в анамнезе.
• Наличие в анамнезе панкреатита, включая панкреатит, связанный с предыдущей терапией L-аспарагиназой.
• Тяжёлые геморрагические осложнения, связанные с терапией L-аспарагиназой в анамнезе.

• Пациенты с нарушениями функции печени, особенно при одновременном применении гепатотоксичных препаратов.
• Пациенты с филадельфийской хромосомой, получающие ингибиторы тирозинкиназы (например, иматиниб) (повышенный риск гепатотоксичности).
• Пациенты с заболеванием печени или веноокклюзионной болезнью печени в анамнезе.
• Пациенты, получающие одновременно антикоагулянты, ацетилсалициловую кислоту или НПВП.
• Дети и подростки при совместном применении с глюкокортикостероидами (риск остеонекроза).
• Пожилые пациенты (ограниченные данные).

Беременность. Получено недостаточно данных о применении L-аспарагиназы во время беременности; данные о применении у беременных женщин отсутствуют. Исследования репродуктивной функции при применении пэгаспаргазы на животных не проводились, однако в исследованиях L-аспарагиназы было выявлено тератогенное действие. По этой причине и исходя из фармакологических свойств препарата, его нельзя применять во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения пэгаспаргазой.

Пациенты мужского и женского пола должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение по меньшей мере 6 месяцев после прекращения лечения, за исключением пероральных контрацептивов (нельзя исключить косвенное взаимодействие между пероральными контрацептивами и пэгаспаргазой).

Лактация. Данные о выделении пэгаспаргазы с грудным молоком отсутствуют. Исходя из фармакологических свойств препарата, нельзя исключить риск в отношении новорождённых и младенцев. В качестве меры предосторожности грудное вскармливание должно быть прекращено во время лечения и может быть возобновлено только после прекращения применения препарата.

Исследования с изучением влияния пэгаспаргазы на фертильность не проводились.

Препарат обычно назначается в составе комбинированной химиотерапии с другими противоопухолевыми препаратами. Вводится только в условиях стационара, где имеется соответствующее реанимационное оборудование, под тщательным наблюдением за пациентом.

В качестве премедикации за 30–60 минут до введения назначаются парацетамол, блокатор H-1 гистаминовых рецепторов (например, дифенгидрамин) и блокатор H-2 гистаминовых рецепторов (например, фамотидин).

Взрослые пациенты в возрасте от 18 до ≤21 года: рекомендуемая доза для пациентов с площадью поверхности тела (ППТ) ≥0,6 м² составляет 2500 МЕ пэгаспаргазы/м² ППТ каждые 14 дней.

Взрослые пациенты в возрасте >21 года: рекомендуемая доза составляет 2000 МЕ пэгаспаргазы/м² ППТ каждые 14 дней.

Дети в возрасте от рождения до 18 лет: для пациентов с ППТ ≥0,6 м² — 2500 МЕ пэгаспаргазы/м² ППТ каждые 14 дней; для детей с ППТ <0,6 м² — 82,5 МЕ пэгаспаргазы/кг массы тела каждые 14 дней.

Особые группы пациентов: при нарушении функции почек и печени коррекции дозы не требуется. Данные о применении у пациентов старше 65 лет ограничены.

Способ применения. Препарат можно вводить внутримышечно (в/м) или с помощью внутривенных (в/в) инфузий. При внутримышечном назначении одномоментно вводимый объём не должен превышать 2 мл у детей и подростков и 3 мл у взрослых. При внутривенной инфузии препарат вводится капельно в течение 1–2 ч в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы (глюкозы). Лечение можно контролировать по активности сывороточной аспарагиназы.

Инфекции и инвазии

Инфекции, сепсис — Часто

Фебрильная нейтропения — Очень часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия, коагулопатия — Часто

Недостаточность костного мозга — Частота неизвестна

Снижение количества тромбоцитов — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности, крапивница, анафилактическая реакция — Очень часто

Анафилактический шок — Частота неизвестна

Выработка антител к пэгаспаргазе — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита, гипергликемия — Очень часто

Гиперлипидемия, гиперхолестеринемия — Часто

Гипокалиемия — Часто

Диабетический кетоацидоз, гипогликемия, гипераммониемия — Частота неизвестна

Психические нарушения

Спутанность сознания — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Судороги, периферическая моторная нейропатия, обморок — Часто

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии — Редко

Сонливость, тремор — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Эмболия — Очень часто

Тромбоз — Часто

Острое нарушение мозгового кровообращения, кровотечение, тромбоз верхнего сагиттального синуса — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Гипоксия — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Панкреатит, диарея, боль в животе, тошнота — Очень часто

Рвота, стоматит, асцит — Часто

Геморрагический панкреатит, некротизирующий панкреатит — Редко

Псевдокисты поджелудочной железы, паротит — Частота неизвестна

Повышение концентрации амилазы, повышение концентрации липазы — Очень часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатотоксичность, стеатоз печени — Часто

Некроз клеток печени, желтуха, холестаз, печёночная недостаточность — Редко

Веноокклюзионная болезнь — Частота неизвестна

Повышение концентрации аланинаминотрансферазы, повышение концентрации аспартатаминотрансферазы, повышение концентрации билирубина в крови — Очень часто

Повышение концентрации гамма-глутамилтрансферазы — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Очень часто

Токсический эпидермальный некролиз — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боли в конечностях — Часто

Остеонекроз — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Острая почечная недостаточность — Частота неизвестна

Повышение концентрации мочевины в крови — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышение температуры тела — Частота неизвестна

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение массы тела, гипоальбуминемия, гипертриглицеридемия, снижение концентрации фибриногена в крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение уровня антитромбина III, снижение количества нейтрофилов — Очень часто

Удлинение протромбинового времени, повышение международного нормализованного отношения, повышение концентрации холестерина в крови, гипофибриногенемия — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным).

Симптомы. Имеются данные о случаях непреднамеренной передозировки. После передозировки наблюдались: повышение активности печёночных ферментов, сыпь и гипербилирубинемия.

Лечение. Специфический антидот отсутствует. В случае передозировки за пациентами необходимо тщательно наблюдать для выявления признаков и симптомов нежелательных реакций, а также проводить необходимое симптоматическое и поддерживающее лечение.

Лекарственные средства, связывающиеся с белками плазмы крови

Снижение пэгаспаргазой концентрации белков в сыворотке крови может привести к увеличению токсичности других лекарственных средств, связанных с белками сыворотки крови.

Метотрексат и цитарабин

Метотрексат и цитарабин могут по-разному взаимодействовать с препаратом: их предшествующее введение может синергетически усиливать действие пэгаспаргазы; при применении после введения пэгаспаргазы её действие может быть ослаблено антагонистически. Ингибируя синтез белка и деление клеток, пэгаспаргаза может нарушать механизм действия препаратов, требующих деления клеток (например, метотрексата).

Антикоагулянты и антиагреганты

Применение препарата может сопровождаться различными значениями концентрации факторов свёртывания крови, что может способствовать развитию склонности к кровотечению и/или тромбозу. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении антикоагулянтов (кумарин, гепарин), дипиридамола, ацетилсалициловой кислоты или нестероидных противовоспалительных препаратов.

Глюкокортикостероиды

При одновременном применении глюкокортикостероидов (например, преднизолона) изменения показателей коагуляции (снижение фибриногена и дефицит антитромбина III) могут быть более выраженными. Пэгаспаргаза может повышать риск развития остеонекроза, вызванного глюкокортикостероидами, у детей и подростков, с более высоким риском у девочек из-за потенциального увеличения экспозиции дексаметазона.

Винкристин

Применение винкристина непосредственно до или во время лечения пэгаспаргазой может увеличивать токсичность пэгаспаргазы. Введение препарата перед винкристином может привести к увеличению нейротоксичности винкристина. Винкристин следует вводить не менее чем за 12 часов до пэгаспаргазы.

Пероральные контрацептивы

Нельзя исключать косвенное взаимодействие между пэгаспаргазой и пероральными контрацептивами из-за гепатотоксичности пэгаспаргазы, что может привести к нарушению печёночного клиренса пероральных контрацептивов. Одновременное применение не рекомендуется.

Живые вакцины

Одновременная вакцинация живыми вакцинами может приводить к увеличению риска развития тяжёлых инфекционных заболеваний, связанных с иммуносупрессивным действием пэгаспаргазы. Вакцинация живыми вакцинами должна проводиться не ранее, чем через 3 месяца после прекращения полного лечения лейкоза.

Регистрация серии. При каждом введении препарата настоятельно рекомендуется регистрировать название и номер серии препарата.

Антитела к аспарагиназе. В связи с потенциальной нейтрализующей активностью антител их выработка может сопровождаться снижением активности аспарагиназы. Для исключения ускоренного снижения активности следует определять активность аспарагиназы в сыворотке или плазме крови; при необходимости рассмотреть переход на другой препарат аспарагиназы.

Гиперчувствительность. В ходе терапии могут развиваться реакции гиперчувствительности, включая опасную для жизни анафилаксию. До введения проводится премедикация; пациент должен оставаться под наблюдением в течение часа после введения, должны быть доступны реанимационное оборудование и средства для лечения анафилаксии. При серьёзных реакциях гиперчувствительности введение препарата следует прекратить.

Влияние на поджелудочную железу. Наблюдалось развитие панкреатита, включая геморрагический и некротизирующий с летальным исходом. При подозрении на панкреатит терапия должна быть прекращена; при подтверждении диагноза терапию возобновлять не следует. Следует часто контролировать активность сывороточной амилазы и/или липазы, а также концентрацию глюкозы в крови.

Коагулопатия. Возможно развитие серьёзных тромботических явлений, в том числе тромбоза сагиттального синуса; при тяжёлых тромбозах введение прекращают. Могут наблюдаться увеличение ПВ, ЧТВ, гипофибриногенемия и снижение уровня антитромбина III. Показатели коагуляции следует контролировать до начала, во время и после лечения.

Остеонекроз. При совместном применении с глюкокортикостероидами остеонекроз является возможным осложнением гиперкоагуляции, отмечается у детей и подростков, чаще у девочек.

Влияние на печень. Комбинированная терапия с другими гепатотоксичными препаратами может оказывать тяжёлое токсическое действие на печень. У пациентов наблюдалась веноокклюзионная болезнь печени (ВОБ), включая тяжёлые и потенциально смертельные случаи. Рекомендуется контролировать концентрацию билирубина перед началом терапии и перед введением каждой дозы.

Влияние на ЦНС. Комбинированная терапия может оказывать токсическое действие на ЦНС; сообщалось об энцефалопатии (включая синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии), сонливости, спутанности сознания, судорогах.

Миелосупрессия. Пэгаспаргаза может вызывать миелосупрессию прямо или косвенно, что может увеличить риск инфекционных заболеваний. Необходимо тщательно контролировать показатели периферической крови и костного мозга.

Гипераммониемия. Внутривенное введение аспарагиназы может привести к резкому повышению концентрации аммония в сыворотке. Симптомы часто преходящие (тошнота, рвота, головная боль, головокружение, сыпь); в тяжёлых случаях возможна энцефалопатия. При наличии симптомов следует контролировать концентрацию аммония.

Препарат оказывает значительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. У пациентов, получавших препарат вместе с другими лекарственными средствами для химиотерапии, регистрировались сонливость, спутанность сознания, головокружение, обморок, судороги. Во время приёма препарата пациентам следует рекомендовать не водить автомобиль и не управлять механизмами, если они отмечают наличие нежелательных реакций, которые могут снизить способность к вождению.