Прокарбазин (Procarbazine)

Механизм действия. Механизм действия прокарбазина с точностью не изучен. Препарат ингибирует синтез белков, ДНК и РНК, нарушая процессы трансметилирования — переноса метильных радикалов с метионина на транспортную РНК (тРНК). Отсутствие нормально функционирующей тРНК вызывает нарушение синтеза ДНК, РНК и белков. Прокарбазин относится к S-фазоспецифичным средствам.

Прокарбазин — противоопухолевое средство, алкилирующее соединение из группы метилгидразинов. Важным компонентом в механизме действия является образование перекиси водорода в результате аутооксигенации. Перекись водорода, взаимодействуя с сульфгидрильными группировками тканевых белков, способствует более плотной спирализации молекулы ДНК и затруднению процессов транскрипции. Ингибирование МАО. Прокарбазин блокирует активность моноаминооксидазы (МАО), что вызывает накопление тирамина и, как следствие, увеличение содержания норадреналина в окончаниях симпатической нервной системы и повышение артериального давления. Иммуносупрессивное действие. Прокарбазин обладает иммуносупрессивным эффектом, что может увеличить риск инфекций, вызванных патогенными или условно-патогенными микроорганизмами, а также привести к снижению иммунного ответа на вакцины. Мутагенность и канцерогенность. В исследованиях на животных прокарбазин продемонстрировал мутагенность и канцерогенность. У пациентов с болезнью Ходжкина, получавших прокарбазин в комбинации с другой химиотерапией и/или лучевой терапией, возникали вторичные злокачественные опухоли, в том числе острый миелоидный лейкоз и рак лёгкого.

Всасывание. Прокарбазин быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация после приёма внутрь достигается в течение 30–60 минут.

Распределение. Проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация. Метаболизируется в печени и почках с образованием активных метаболитов.

Элиминация. Период полувыведения составляет 10 минут. Выводится преимущественно почками (70% экскретируется почками за 24 ч, главным образом в виде N-изопропилтерефталевой кислоты, менее 5% — в неизменённом виде) и лёгкими в виде метана и углекислого газа.

• Болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз) (Капсулы 50 мг [1])
• Неходжкинские лимфомы (Капсулы 50 мг [1])
• Ретикулосаркома (Капсулы 50 мг [1])
• Хронический лимфолейкоз (Капсулы 50 мг [1])
• Болезнь Брилла–Симмерса (Капсулы 50 мг [1])
• Опухоли головного мозга (Капсулы 50 мг [1])

• Гиперчувствительность к прокарбазину ил.
• Гипоплазия костного мозга.
• Лейкопения и тромбоцитопения тяжёлой степени, в том числе у пациентов, у которых данные состояния развились в результате химиотерапии или лучевой терапии.
• Тяжёлая степень почечной и/или печёночной недостаточности.
• Беременность и период грудного вскармливания.

• Аритмии и другие сердечно-сосудистые заболевания.
• Сахарный диабет.
• Гипертиреоз.
• Сосудистые заболевания головного мозга (цереброваскулярная болезнь).
• Параноидная шизофрения и другие состояния, сопровождающиеся повышенной возбудимостью.
• Эпилепсия.
• Алкоголизм.
• Паркинсонизм.
• Ветряная оспа.
• Опоясывающий герпес.
• Другие системные инфекции.
• Хронические вирусные заболевания.
• Предшествующая цитотоксическая или лучевая терапия.
• Симпатэктомия в анамнезе.
• Пожилой возраст.
• Пациенты со средней степенью печёночной и/или почечной недостаточности.
• Феохромоцитома.

Беременность. Прокарбазин противопоказан во время беременности. В исследованиях на животных прокарбазин проявлял тератогенное действие. Были зарегистрированы случаи пороков развития у детей, рождённых женщинами, получавшими прокарбазин, случаи выкидышей, преждевременных родов и рождения детей с пониженной массой тела. Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения прокарбазином; они должны быть проинформированы о необходимости применения надлежащих методов контрацепции во время приёма препарата.

Лактация. Нет достаточных данных о том, проникает ли прокарбазин в грудное молоко. По этой причине женщинам следует воздержаться от грудного вскармливания при приёме препарата.

До начала лечения прокарбазином пациентов мужского и женского пола необходимо информировать о риске возникновения стерильности, так как были зарегистрированы случаи необратимой азооспермии и стерильности. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения и как минимум в течение 3 месяцев после его завершения следует применять надёжные методы контрацепции.

Капсулы 50 мг (общие указания). Принимают внутрь, после еды. При выборе доз и режима применения в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе. Коррекция дозы у пациентов с почечной и/или печёночной недостаточностью должна определяться врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых препаратов.

Монотерапия (взрослые). Применение начинают с 50 мг с ежедневным увеличением на 50 мг до суточной дозы 250–300 мг. Препарат дают в 1–2–3 приёма ежедневно в течение 15–20 дней или до развития лейкопении и тромбоцитопении. С наступлением эффекта дозу постепенно уменьшают до поддерживающей, обычно 150–50 мг в день. Общая доза на курс лечения обычно составляет 4–7 г.

Комбинированная химиотерапия (взрослые). В комбинации с другими противоопухолевыми средствами прокарбазин назначают в дозе 100 мг/м² ежедневно в течение 10–14 дней.

Пациенты с почечной и/или печёночной недостаточностью. Применять с осторожностью; при тяжёлой степени недостаточности противопоказан. Дозу определяет врач индивидуально.

Пожилые пациенты. Применять с осторожностью; тщательное наблюдение на предмет неэффективности или непереносимости лечения на раннем этапе.

Дети. Дозу следует подбирать индивидуально. Крайне важно обеспечить тщательное клиническое наблюдение. Были зарегистрированы случаи неспецифической токсичности, включая тремор, кому и судороги.

Инфекции и инвазии

Инфекции — Часто

Опоясывающий лишай — Нечасто

Инфекция нижних дыхательных путей — Нечасто

Сепсис — Нечасто

Конъюнктивит — Редко

Цистит — Редко

Инфекция, вызванная Pneumocystis jirovecii — Редко

Пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii — Редко

Пневмония — Редко

Септический шок — Редко

Эзофагеальный кандидоз — Очень редко

Синдром приобретённого иммунодефицита — Очень редко

Атипичная пневмония — Очень редко

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточнённые

Острый миелоидный лейкоз — Частота неизвестна*

Лейкоз — Частота неизвестна*

Миелодиспластический синдром — Частота неизвестна*

Дополнительные первичные злокачественные опухоли — Частота неизвестна*

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Очень часто

Лейкопения — Очень часто

Тромбоцитопения — Очень часто

Гранулоцитопения — Часто

Нейтропения — Часто

Гематотоксичность — Часто

Заболевания крови — Часто

Нарушение работы костного мозга — Нечасто

Фебрильная нейтропения — Нечасто

Панцитопения — Редко

Лимфопения — Редко

Гемолитическая анемия — Очень редко

Гемофагоцитарный гистиоцитоз — Очень редко

Эозинофилия — Очень редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Нечасто

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Нечасто

Гипергликемия — Редко

Сахарный диабет — Редко

Гемосидероз — Редко

Синдром лизиса опухоли — Очень редко

Обезвоживание — Частота неизвестна

Гипокалиемия — Частота неизвестна

Психические нарушения

Изменение личности — Очень редко

Аффективное расстройство — Очень редко

Бессонница — Частота неизвестна

Галлюцинации — Частота неизвестна

Депрессия — Частота неизвестна

Спутанность сознания — Частота неизвестна

Ночные кошмары — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Нейротоксичность — Часто

Периферическая нейропатия — Нечасто

Парестезия — Нечасто

Гипестезия — Нечасто

Головная боль — Редко

Инсульт — Очень редко

Прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия — Очень редко

Вегетативная нейропатия — Очень редко

Обморок — Очень редко

Энцефалопатия — Очень редко

Головокружение — Частота неизвестна

Атаксия — Частота неизвестна

Дисгевзия — Частота неизвестна

Тремор — Частота неизвестна

Кома — Частота неизвестна

Слабость — Частота неизвестна

Диплопия — Частота неизвестна

Нистагм — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Светобоязнь — Частота неизвестна

Внутриглазное кровоизлияние — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Ототоксичность — Редко

Гипакузия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Сердечно-сосудистая токсичность — Нечасто

Нарушение сердечной деятельности — Нечасто

Инфаркт миокарда — Редко

Застойная сердечная недостаточность — Редко

Синусовая аритмия — Очень редко

Перикардит — Очень редко

Тахикардия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Тромбоз — Нечасто

Гипотензия — Редко

Кровоизлияние — Редко

Синдром Рейно — Редко

Флебит — Очень редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нарушение функции органов дыхательной системы — Часто

Инфекция респираторного тракта — Нечасто

Лёгочная токсичность — Нечасто

Нарушение функции лёгких — Нечасто

Дыхательная недостаточность — Редко

Лёгочная эмболия — Редко

Пневмонит — Редко

Затруднённое дыхание — Очень редко

Аспирационная пневмония — Очень редко

Интерстициальное заболевание лёгких — Очень редко

Фиброз лёгких — Очень редко

Одышка — Частота неизвестна

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота — Часто

Рвота — Часто

Желудочно-кишечная токсичность — Часто

Стоматит — Нечасто

Запор — Нечасто

Диарея — Редко

Эзофагит — Редко

Желудочное кровотечение — Очень редко

Боль в верхней части живота — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатотоксичность — Нечасто

Нарушение функции печени — Редко

Гепатит — Редко

Некроз печени — Редко

Стеатоз печени — Редко

Желтуха — Очень редко

Повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы — Нечасто

Повышение уровня трансаминаз — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция — Очень часто

Кожная токсичность — Нечасто

Сыпь — Нечасто

Крапивница — Редко

Лекарственная сыпь — Редко

Акне — Очень редко

Зуд — Очень редко

Токсический эпидермальный некролиз — Частота неизвестна

Токсическая кожная сыпь — Частота неизвестна

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Боль в челюсти — Нечасто

Миалгия — Редко

Остеонекроз — Редко

Спондилит — Очень редко

Остеопороз — Очень редко

Боль в спине — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушение функции мочеполовой системы — Нечасто

Токсическая нефропатия — Редко

Почечная недостаточность — Редко

Нарушения функции почек — Редко

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Азооспермия — Частота неизвестна

Аменорея — Частота неизвестна

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Воспаление слизистой оболочки — Часто

Боль — Часто

Пирексия — Часто

Усталость — Нечасто

Внезапная смерть от остановки сердца — Очень редко

Гиперпигментация — Частота неизвестна

Ощущение дискомфорта — Частота неизвестна

Недомогание — Частота неизвестна

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение уровня лейкоцитов в крови — Часто

Снижение уровня нейтрофилов в крови — Часто

Аномальный уровень креатинина в крови — Редко

Снижение массы тела — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным). \* Отсроченная токсичность включает возникновение вторичных опухолей; количество пациентов, страдающих от отсроченной токсичности, может увеличиться с течением времени.

Симптомы: тошнота, рвота, энтерит, диарея, тремор, гипотензия, тахикардия, головокружение, галлюцинации, депрессия, судороги, припадки и кома, выраженное угнетение костномозгового кроветворения, нарушение функции печени.

Лечение: индукция рвоты или промывание желудка (в первый час после передозировки), симптоматическая терапия, мониторинг жизненно важных функций во время признаков передозировки и в течение как минимум 2 недель после нормализации состояния больного.

Миелотоксические препараты и лучевая терапия

При одновременном применении других миелотоксичных препаратов и лучевой терапии возможно аддитивное угнетение функции костного мозга.

Симпатомиметики

Прокарбазин повышает активность симпатомиметиков. В период лечения прокарбазином симпатомиметические средства противопоказаны.

Барбитураты

Прокарбазин повышает активность барбитуратов. В период лечения прокарбазином барбитураты противопоказаны.

Антигистаминные препараты

Прокарбазин повышает активность антигистаминных лекарственных средств. В период лечения антигистаминные средства противопоказаны.

Наркотические анальгетики

Прокарбазин повышает активность наркотических анальгетиков.

Гипотензивные препараты

Прокарбазин повышает активность гипотензивных лекарственных средств.

Анестетики

Прокарбазин повышает активность анестетиков.

Трициклические антидепрессанты

Прокарбазин повышает активность трициклических антидепрессантов.

Фенотиазины

Прокарбазин повышает активность фенотиазинов.

Гипогликемические средства

Прокарбазин потенцирует действие гипогликемических средств.

Противосудорожные препараты

Прокарбазин потенцирует действие противосудорожных лекарственных средств.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Нестероидные противовоспалительные средства повышают риск развития кровотечений при совместном применении с прокарбазином.

Фермент-индуцирующие противоэпилептические препараты (индукторы CYP3A4)

Использование прокарбазина с фермент-индуцирующими противоэпилептическими препаратами связано с повышенным риском реакций гиперчувствительности, что может быть обусловлено реактивной промежуточной молекулой, образующейся в результате индуцирования цитохрома Р450 изофермента подсемейства CYP3A. Для пациентов с опухолями головного мозга более подходящими могут оказаться противоэпилептические препараты, не индуцирующие ферменты.

Живые вакцины

Иммуносупрессивное действие прокарбазина может привести к снижению иммунного ответа на вакцины. При использовании живых вакцин существует вероятность возникновения генерализованной инфекции. В период лечения прокарбазином следует избегать использования живых вакцин.

Контроль за применением. Лечение прокарбазином проводят под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Гематологический мониторинг. Во время терапии прокарбазином необходим тщательный контроль гематологических показателей крови (до начала лечения, затем 1 раз в 3–4 дня) и биохимических показателей (до начала лечения, затем 1 раз в неделю). Контроль показателей крови у пациентов с почечной и печёночной недостаточностью следует проводить минимум каждые 3–4 дня, а оценку функции печени и почек — еженедельно.

Прекращение лечения. При появлении нарушений со стороны ЦНС (парестезии, периферической нейропатии, спутанности сознания), лейкопении (<4000/мкл), тромбоцитопении (<100 000/мкл), аллергических реакций, стоматита, диареи, рвоты, повышенной кровоточивости или кровотечений лечение прокарбазином следует немедленно прекратить.

Запрещённые в период лечения вещества. В период лечения противопоказано употребление алкоголя, снотворных средств (барбитуратов, бензодиазепинов), симпатомиметических и антигистаминных средств.

Мутагенность и канцерогенность. В исследованиях на животных прокарбазин продемонстрировал мутагенность и канцерогенность. У пациентов с болезнью Ходжкина, получавших прокарбазин в комбинации с другой химиотерапией и/или лучевой терапией, возникали вторичные злокачественные опухоли, в том числе острый миелоидный лейкоз и рак лёгкого.

Тератогенность. В исследованиях на животных прокарбазин проявлял тератогенное действие. Были зарегистрированы случаи пороков развития у детей, рождённых женщинами, получавшими прокарбазин, случаи выкидышей, преждевременных родов и рождения детей с пониженной массой тела. Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения.

Иммуносупрессия и вакцинация. Иммуносупрессивное действие прокарбазина может увеличить риск инфекций, вызванных патогенными или условно-патогенными микроорганизмами, а также привести к снижению иммунного ответа на вакцины. Существует вероятность возникновения генерализованной инфекции при использовании живых вакцин. В период лечения прокарбазином следует избегать использования живых вакцин.

Применение при почечной и печёночной недостаточности. Прокарбазин противопоказан при тяжёлой степени почечной и печёночной недостаточности. При средней степени недостаточности применять с осторожностью под тщательным контролем.

Особые предостережения при применении у детей. Были зарегистрированы случаи неспецифической токсичности, включая тремор, кому и судороги. Дозу следует подбирать индивидуально, крайне важно обеспечить тщательное клиническое наблюдение.

Пожилые пациенты. За пациентами данной группы следует тщательно наблюдать на предмет появления признаков неэффективности или непереносимости лечения на раннем этапе.

Феохромоцитома и другие группы. Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с феохромоцитомой, эпилепсией, сердечно-сосудистыми заболеваниями или цереброваскулярной болезнью.

Нет информации о влиянии прокарбазина на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Однако во время лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.