Анагрелид (Anagrelide)

Специфический механизм действия анагрелида, приводящий к снижению количества тромбоцитов, не установлен. В исследованиях на клеточных культурах анагрелид подавлял экспрессию факторов транскрипции, в том числе GATA-1 и FOG-1, необходимых для мегакариоцитопоэза, приводя, в итоге, к снижению продукции тромбоцитов. В исследованиях мегакариоцитопоэза человека in vitro установлено, что ингибирующее воздействие анагрелида на формирование тромбоцитов связано с замедлением созревания, а также уменьшением размера и плоидности мегакариоцитов. Подтверждение аналогичных эффектов in vivo получено в биопсийных образцах костного мозга пациентов, получавших анагрелид. Анагрелид является ингибитором фосфодиэстеразы III (ФДЭ III) циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и оказывает положительное инотропное и хронотропное действие. Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность применения анагрелида для снижения количества тромбоцитов оценивали в рамках 4 открытых, неконтролируемых клинических исследований, в которые было включено более 4000 пациентов с миелопролиферативными гемобластозами. У пациентов с эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ) полным ответом считали снижение количества тромбоцитов ≤600 × 10⁹/л или на ≥50% относительно исходного количества и сохранение данного количества в течение минимум 4 недель. В клинических исследованиях время до развития полного ответа составляло от 4 до 12 недель. Клиническая польза в отношении тромбогеморрагических явлений не была убедительно продемонстрирована [1]. Влияние на частоту сердечных сокращений (ЧСС) и интервал QTc. В ходе двойного слепого, рандомизированного плацебо- и активноконтролируемого, перекрёстного клинического исследования с участием здоровых мужчин и женщин было изучено влияние двух различных доз анагрелида (0,5 мг или 2,5 мг однократно) на ЧСС и интервал QTc. Дозозависимое увеличение ЧСС наблюдалось в течение первых 12 ч, максимальное увеличение ЧСС примерно соответствовало времени достижения максимальной концентрации анагрелида в плазме крови (Cmax). Максимальное изменение ЧСС наблюдалось через 2 ч после приёма препарата и составляло +7,8 и +29,1 ударов в минуту для доз 0,5 мг и 2,5 мг соответственно. Транзиторное увеличение среднего показателя интервала QTc отмечалось для обеих доз препарата в период увеличения ЧСС; максимальное изменение QTcF (коррекция по формуле Фридеричиа) составляло +5,0 мс через 2 ч после приёма 0,5 мг и +10,0 мс через один час после приёма 2,5 мг препарата. Данные указывают на то, что увеличение QTc может быть обусловлено физиологическим эффектом увеличения ЧСС и гистерезиса интервала QT, а не прямым влиянием на реполяризацию. Дети. В открытом клиническом исследовании у 8 детей и 10 подростков (включая как пациентов, ранее не получавших лечение анагрелидом, так и пациентов, которые принимали анагрелид продолжительностью до 5 лет), среднее количество тромбоцитов снизилось до контролируемого уровня после 12 недель терапии; средняя суточная доза была, как правило, выше у подростков. В исследовании, входящем в регистр клинических исследований у детей, среднее количество тромбоцитов на фоне приёма анагрелида снижалось с момента установления диагноза и поддерживалось на стабильном уровне продолжительностью до 18 месяцев у 14 детей с ЭТ (4 ребёнка, 10 подростков). В более раннем открытом исследовании снижение среднего количества тромбоцитов отмечалось у 7 детей и 9 подростков, получавших терапию анагрелидом продолжительностью от 3 месяцев до 6,5 лет. Средняя суточная доза анагрелида во всех клинических исследованиях с участием детей с ЭТ значительно варьировала; тем не менее, обобщённые данные свидетельствуют о том, что для подростков показаны такие же начальные и поддерживающие дозы препарата, как и для взрослых пациентов. У детей старше 6 лет предпочтительнее применять более низкую, чем у взрослых, начальную дозу — 0,5 мг в сутки.

Всасывание. После приёма внутрь около 70% анагрелида всасывается в желудочно-кишечном тракте. При приёме анагрелида натощак время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) составляет около 1 ч. Одновременный приём пищи и анагрелида в дозе 1 мг снижает его максимальную концентрацию (Cmax) в плазме на 14%, но увеличивает площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) на 20%. Приём пищи также снижает Cmax активного метаболита, 3-гидроксианагрелида, на 29%, в то время как AUC метаболита не изменяется. В диапазоне доз 0,5–2 мг фармакокинетика анагрелида пропорциональна дозе.

Биотрансформация. Анагрелид метаболизируется в печени в основном изоферментом системы цитохрома P450 1A2 (CYP1A2) с образованием 3-гидроксианагрелида, а затем метаболизируется до неактивного метаболита 2-амино-5,6-дихлоро-3,4-дигидрохиназолина при участии изофермента CYP1A2. Влияние омепразола, индуктора изофермента CYP1A2, на фармакокинетику анагрелида исследовали у 20 здоровых взрослых добровольцев после многократного приёма в дозе 40 мг 1 раз в сутки: в присутствии омепразола значения AUC(0-∞), AUC(0-t) и Cmax анагрелида снижались на 27%, 26% и 36% соответственно; значения аналогичных показателей для 3-гидроксианагрелида были снижены на 13%, 14% и 18% соответственно.

Элиминация. Период полувыведения из плазмы крови анагрелида короткий, примерно 1,3 ч, при этом отсутствуют признаки кумуляции анагрелида в плазме крови. Менее 1% принятой дозы анагрелида выводится почками в неизменённом виде. Средний процент выведения 2-амино-5,6-дихлоро-3,4-дигидрохиназолина почками составляет приблизительно 18–35% от введённой дозы. Эти данные подтверждают отсутствие аутоиндукции клиренса анагрелида.

Особые группы.

Пожилые пациенты. Данные по фармакокинетике анагрелида при приёме натощак пожилыми пациентами (65–75 лет) с ЭТ по сравнению с более молодыми пациентами (22–50 лет) свидетельствуют о том, что величины Cmax и AUC анагрелида в плазме крови были больше, соответственно, на 36% и 61% у пожилых пациентов, в то время как величины Cmax и AUC активного метаболита, 3-гидроксианагрелида, были меньше на 42% и 37% соответственно. Эти отличия, вероятно, обусловлены снижением пресистемного метаболизма анагрелида до 3-гидроксианагрелида у пожилых пациентов.

Дети. Данные по фармакокинетике анагрелида при приёме натощак детьми и подростками (7–16 лет) с ЭТ свидетельствуют о том, что величины Cmax и AUC анагрелида, нормализованные по дозе, у детей/подростков выше, чем у взрослых пациентов. Также выявлена тенденция к повышению значений экспозиции активного метаболита.

Печёночная недостаточность. Печёночный метаболизм является основным путём клиренса анагрелида. У пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью применение анагрелида не изучали. В исследовании фармакокинетики у пациентов с печёночной недостаточностью средней тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) на фоне однократного приёма анагрелида в дозе 1 мг было показано повышение средних значений Cmax анагрелида в 2 раза и средних значений AUC анагрелида — в 8 раз по сравнению со здоровыми добровольцами; отмечалось также снижение средних значений Cmax 3-гидроксианагрелида на 24% и повышение средних значений AUC 3-гидроксианагрелида на 77% по сравнению со здоровыми добровольцами.

Почечная недостаточность. В исследовании фармакокинетики у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) на фоне однократного приёма анагрелида в дозе 1 мг не было отмечено изменений параметров фармакокинетики анагрелида. Значения экспозиции (AUC0-∞) активного метаболита анагрелида (3-гидроксианагрелида) были приблизительно на 50% выше у пациентов с нарушением функции почек, однако максимальные наблюдаемые концентрации препарата в плазме крови между группами не различались.

• Снижение повышенного содержания тромбоцитов у пациентов с эссенциальной тромбоцитемией группы высокого риска, у которых текущая терапия плохо переносится или не приводит к снижению количества тромбоцитов до приемлемого уровня (у взрослых и детей в возрасте от 6 лет и старше) (Капсулы 0,5 мг, Капсулы 1,0 мг [1,2])

• Гиперчувствительность к анагрелиду
• Тяжёлое нарушение функции печени
• Тяжёлое нарушение функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин)
• Детский возраст до 6 лет

• Печёночная недостаточность лёгкой и умеренной степени
• Почечная недостаточность лёгкой и умеренной степени
• Пациенты с известными факторами риска удлинения интервала QT, такими как врождённый синдром удлинённого интервала QT; наличие в анамнезе приобретённого удлинения интервала QTc; применение лекарственных препаратов, вызывающих удлинение интервала QTc; гипокалиемия
• Заболевания сердечно-сосудистой системы
• Одновременное применение ингибиторов изофермента CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин)
• Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты
• Детский возраст (6–17 лет)

Беременность. Данных о применении анагрелида у беременных женщин недостаточно. Исследования на животных показали наличие у анагрелида репродуктивной токсичности; потенциальный риск для человека неизвестен. Анагрелид не рекомендуется применять во время беременности. При применении во время беременности или при наступлении беременности в период лечения препаратом пациентку следует предупредить о возможном риске для плода. Женщины, способные к деторождению, должны использовать эффективную контрацепцию на фоне применения анагрелида.

Лактация. Не установлено, проникает ли анагрелид в грудное молоко человека. Результаты исследований на животных продемонстрировали экскрецию анагрелида и его метаболитов с грудным молоком. Нельзя исключить риск развития нежелательных эффектов препарата у новорождённого или ребёнка, находящегося на грудном вскармливании. Поэтому следует прекратить грудное вскармливание в период лечения препаратом.

Данные о влиянии анагрелида на фертильность у человека отсутствуют. У самцов крыс анагрелид не влиял на фертильность или репродуктивную функцию. У самок крыс при использовании доз, превышающих терапевтический диапазон, анагрелид прерывал процесс имплантации.

Лечение препаратом должен назначать врач, имеющий опыт лечения эссенциальной тромбоцитемии. Для приёма внутрь. Капсулы следует проглатывать целиком, не открывая их и не растворяя их содержимое в жидкости.

Взрослые и пожилые пациенты: рекомендуемая начальная доза анагрелида составляет 1 мг/сут, разделённая на 2 приёма по 0,5 мг. Начальную дозу следует принимать по крайней мере в течение одной недели. После одной недели лечения дозу препарата можно постепенно повышать в индивидуальном порядке до достижения минимальной эффективной дозы, необходимой для снижения и/или поддержания количества тромбоцитов до/на уровне менее 600 × 10⁹/л, при оптимальном уровне от 150 × 10⁹/л до 400 × 10⁹/л. Увеличение дозы не должно быть более 0,5 мг/сут в течение любой недели лечения. Максимальная суточная доза не должна превышать 10 мг. Максимальная разовая доза — 2,5 мг.

Дети (6–17 лет): рекомендуемая начальная доза анагрелида составляет 0,5 мг/сут. Начальную дозу следует принимать по крайней мере в течение одной недели. После одной недели лечения можно приступить к индивидуальному титрованию дозы препарата. Целевое количество тромбоцитов определяется врачом индивидуально. Увеличение дозы не должно быть более 0,5 мг/сут в течение любой недели лечения. Максимальная суточная доза не должна превышать 10 мг, максимальная разовая доза — 2,5 мг. Следует рассмотреть вопрос об отмене анагрелида у детей при отсутствии удовлетворительного ответа после приблизительно 3 месяцев терапии.

Мониторинг. Следует регулярно оценивать эффект применения анагрелида. Если начальная доза превышает 1 мг/сут, то в первую неделю лечения количество тромбоцитов следует определять каждые 2 дня, а затем, по крайней мере, 1 раз в неделю до достижения стабильной поддерживающей дозы. Обычно снижение количества тромбоцитов наблюдается на 7–21-й день после начала лечения, и у большинства пациентов терапевтический эффект достигается и поддерживается на фоне приёма препарата в дозе 1–3 мг/сут. В случае перерыва в приёме препарата или после прекращения лечения повышение количества тромбоцитов («эффект отмены») имеет вариабельный характер: обычно начинает повышаться в течение 4 дней, а возвращается к исходному уровню — в течение 1–2 недель, при этом возможно увеличение количества тромбоцитов выше исходных значений. В связи с этим необходим частый контроль количества тромбоцитов. В случае резистентности к лечению анагрелидом следует принять во внимание другие виды терапии.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста: коррекция начальной дозы или процедуры титрования дозы не требуется; у пожилых пациентов серьёзные нежелательные явления наблюдались в 2 раза чаще (в основном нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы).

Пациенты с нарушением функции почек: коррекция дозы не требуется у пациентов с лёгким и умеренным нарушением функции почек; препарат противопоказан при тяжёлом нарушении функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин).

Пациенты с нарушением функции печени: для пациентов с умеренным нарушением функции печени начальная доза анагрелида должна составлять 0,5 мг/сут; анагрелид противопоказан при тяжёлой печёночной недостаточности.

Дети от 0 до 6 лет: безопасность и эффективность анагрелида не установлены, данные отсутствуют.

Действия при пропуске приёма одной или нескольких доз: пациент должен продолжить приём препарата в соответствии с предписанным режимом дозирования.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Часто

Тромбоцитопения, панцитопения, экхимоз, кровотечение — Нечасто

Нарушения метаболизма и питания

Задержка жидкости — Часто

Отёки, снижение массы тела — Нечасто

Увеличение массы тела — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Головокружение — Часто

Парестезия, бессонница, депрессия, спутанность сознания, гипестезия, нервозность, сухость во рту, амнезия — Нечасто

Сонливость, нарушение координации, дизартрия, мигрень — Редко

Инфаркт головного мозга (см. раздел «Особые указания», подраздел «Риск тромбоза») — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения, диплопия — Редко

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Шум в ушах — Редко

Нарушения со стороны сердца

Ощущение сердцебиения, тахикардия — Часто

Застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, аритмия, фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия, желудочковая тахикардия, обморок — Нечасто

Стенокардия, инфаркт миокарда, кардиомегалия, кардиомиопатия, перикардиальный выпот, вазодилатация, постуральная гипотензия — Редко

Полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка, носовое кровотечение, плевральный выпот, пневмония, лёгочная гипертензия — Нечасто

Инфильтраты в лёгких — Редко

Интерстициальная болезнь лёгких, включая пневмонит и аллергический альвеолит — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота, диарея, боль в животе, метеоризм, рвота — Часто

Диспепсия, анорексия, панкреатит, запор, желудочно-кишечное кровотечение, желудочно-кишечное расстройство — Нечасто

Колит, гастрит, кровоточивость дёсен — Редко

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности «печёночных» ферментов — Нечасто

Гепатит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Часто

Алопеция, изменение цвета кожи, кожный зуд — Нечасто

Сухость кожи — Редко

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Миалгия, артралгия, боль в спине — Нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Импотенция — Нечасто

Никтурия, почечная недостаточность — Редко

Тубулоинтерстициальный нефрит — Частота неизвестна

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Повышенная утомляемость — Часто

Боль в груди, слабость, озноб, недомогание, лихорадка — Нечасто

Астения, боль, гриппоподобный синдром — Редко

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение содержания креатинина в крови — Редко

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным).

Симптомы. В пострегистрационном периоде поступали сообщения о случаях преднамеренной передозировки анагрелидом. Симптомы включали синусовую тахикардию и рвоту, которые купировались на фоне симптоматической терапии. В дозах, превышающих рекомендуемые, анагрелид вызывает снижение артериального давления и в отдельных случаях приводит к артериальной гипотензии. Однократный приём анагрелида в дозе 5 мг может привести к снижению артериального давления, которое, как правило, сопровождается головокружением. Снижение количества тромбоцитов на фоне терапии анагрелидом имеет дозозависимый характер, поэтому тромбоцитопения, которая потенциально может спровоцировать кровотечение, также может быть симптомом передозировки препарата.

Лечение. Специфичный антидот неизвестен. При передозировке необходимо тщательно контролировать клиническое состояние пациента, включая определение количества тромбоцитов для выявления тромбоцитопении. В зависимости от ситуации препарат следует отменить или уменьшить дозу до нормализации количества тромбоцитов.

В настоящее время недостаточно сведений относительно фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия анагрелида с другими лекарственными препаратами.

Ингибиторы изофермента CYP1A2

Анагрелид метаболизируется, в основном, изоферментом CYP1A2. Известно, что некоторые препараты, включая флувоксамин и ципрофлоксацин, подавляют активность изофермента CYP1A2 и теоретически могут снижать клиренс анагрелида.

Индукторы изофермента CYP1A2

Индукторы изофермента CYP1A2 (например, омепразол) могут снижать экспозицию анагрелида. Влияния на профиль безопасности и эффективности анагрелида не установлено. В связи с этим рекомендуется клинический и биологический мониторинг у пациентов, одновременно принимающих индукторы CYP1A2. При необходимости проводится коррекция дозы анагрелида.

Дигоксин и варфарин

Исследования взаимодействия in vivo у человека показали, что варфарин и дигоксин не влияют на фармакокинетику анагрелида, а анагрелид не влияет на фармакокинетику варфарина и дигоксина.

Теофиллин

Анагрелид проявляет свойства слабого ингибитора изофермента CYP1A2 и теоретически может взаимодействовать с другими препаратами с аналогичным клиренсом, например, с теофиллином.

Ингибиторы фосфодиэстеразы III

Анагрелид является ингибитором ФДЭ III. Он может усиливать эффекты препаратов, обладающих сходным действием, в том числе таких инотропных препаратов как милринон, амринон, эноксимон, олпринон и цилостазол. Одновременное применение анагрелида и других ингибиторов ФДЭ III не рекомендуется.

Ацетилсалициловая кислота и другие препараты, влияющие на функцию тромбоцитов

В дозах, рекомендуемых для лечения ЭТ, анагрелид может усиливать эффекты других препаратов, угнетающих или изменяющих функции тромбоцитов, например, ацетилсалициловой кислоты. Исследование клинического взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что многократный приём анагрелида в дозе 1 мг 1 раз в сутки вместе с ацетилсалициловой кислотой 75 мг 1 раз в сутки может усиливать вызываемое этими препаратами торможение агрегации тромбоцитов по сравнению с приёмом только ацетилсалициловой кислоты. Имеются сообщения о развитии тяжёлых кровотечений при одновременном приёме анагрелида и ацетилсалициловой кислоты. Поэтому перед совместным применением этих препаратов следует оценить возможный риск, особенно для пациентов с высоким риском кровотечений.

Пероральные гормональные контрацептивы

У некоторых пациентов анагрелид может вызывать расстройство функции кишечника и, как следствие, уменьшать всасывание пероральных гормональных контрацептивов.

Нарушение функции печени. У пациентов с лёгким и умеренным нарушением функции печени следует оценивать пользу и возможный риск терапии перед назначением анагрелида и в ходе лечения. Анагрелид не рекомендуется применять у пациентов с повышением активности «печёночных» трансаминаз (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы). У пациентов этой группы необходимо частое выполнение функциональных проб печени, особенно в начальном периоде лечения. Применение анагрелида у пациентов с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени не рекомендуется.

Риск тромбоза. Следует избегать резкого прекращения лечения из-за риска внезапного повышения количества тромбоцитов, которое может приводить к потенциально фатальным тромботическим осложнениям, таким как инфаркт головного мозга. Пациентов следует информировать о том, как распознать ранние признаки и симптомы, указывающие на тромботические осложнения, и о необходимости обращения за медицинской помощью при появлении таких симптомов.

Прекращение лечения. В случае резкой отмены или приостановки приёма препарата возможно рикошетное повышение количества тромбоцитов разной степени выраженности. Количество тромбоцитов начинает повышаться в течение 4 дней после прекращения лечения и возвращается к исходным показателям в течение 10–14 дней, может даже превысить их. Поэтому необходимо постоянно контролировать количество тромбоцитов.

Контроль клинического состояния пациента. В процессе лечения необходим тщательный контроль клинического состояния пациента, включая оценку: общего анализа крови (гемоглобин, количество лейкоцитов и тромбоцитов); функции печени (активность аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы); функции почек (показатели креатинина и мочевины в плазме крови); содержания электролитов (калий, магний и кальций).

Сердечно-сосудистая система. Сообщалось о серьёзных нежелательных реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт», желудочковую тахикардию, кардиомиопатию, кардиомегалию и застойную сердечную недостаточность. С осторожностью следует применять анагрелид у пациентов, у которых возможна более высокая максимальная концентрация анагрелида и его активного метаболита (3-гидроксианагрелида) в плазме, в частности, при печёночной недостаточности или одновременном приёме ингибиторов изофермента CYP1A2. Анагрелид является ингибитором ФДЭ III цАМФ и оказывает положительное инотропное и хронотропное действие; следует применять с осторожностью у пациентов любого возраста с подтверждённым заболеванием сердца или с подозрением на заболевание сердца. Серьёзные нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы наблюдались также у пациентов, не имевших заболеваний сердца в анамнезе и с нормальными результатами исследований сердечно-сосудистой системы до лечения. Перед началом лечения всем пациентам рекомендуется провести обследование сердечно-сосудистой системы, в том числе эхокардиографию и электрокардиографию (ЭКГ). В ходе лечения следует контролировать появление сердечно-сосудистых явлений. Анагрелид следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих факторы риска удлинения интервала QT. Рекомендуется постоянный контроль интервала QTc. Гипокалиемия и гипомагниемия должны быть устранены до начала лечения анагрелидом, а на фоне лечения их следует периодически контролировать. Анагрелид должен применяться только в случаях, когда его ожидаемая польза превышает потенциальные риски.

Лёгочная гипертензия. У пациентов, принимающих анагрелид, были зарегистрированы случаи развития лёгочной гипертензии. В связи с этим перед применением и в ходе лечения у пациентов должны быть оценены признаки и симптомы сопутствующего сердечно-лёгочного заболевания.

Дети. Опыт применения препарата у детей ограничен; анагрелид следует применять у детей с осторожностью. В отсутствие специфичных рекомендаций для детей диагностические критерии эссенциальной тромбоцитемии согласно Всемирной организации здравоохранения для взрослых расцениваются как применимые и для детей. Необходимо строго следовать рекомендациям по диагностике эссенциальной тромбоцитемии, а в неясных случаях диагноз следует периодически пересматривать, применяя все методы дифференциальной диагностики врождённого или вторичного тромбоцитоза, включая генетический анализ и биопсию костного мозга. Как правило, проведение циторедуктивной терапии следует рассматривать у детей из группы высокого риска; терапию анагрелидом следует начинать только при появлении признаков прогрессирования заболевания или развитии тромбоза. Как и у взрослых, до начала терапии и регулярно в процессе лечения необходимо выполнять развёрнутый анализ крови и оценку функций сердца, печени и почек. Возможно прогрессирование заболевания с развитием миелофиброза или острого миелоидного лейкоза; дети с более длительным течением заболевания имеют более высокий риск злокачественной трансформации по сравнению со взрослыми. Необходим регулярный контроль за детьми для выявления прогрессирования заболевания.

Клинически значимые взаимодействия. Одновременное применение анагрелида и других ингибиторов ФДЭ III (милринон, амринон, эноксимон, олпринон, цилостазол) не рекомендуется. Одновременное применение анагрелида и ацетилсалициловой кислоты ассоциировалось с развитием тяжёлых кровотечений.

Учитывая способность анагрелида вызывать головокружение и другие нежелательные реакции, рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами, работы с механизмами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.