Палиперидон (Paliperidone)

Механизм действия

Палиперидон принадлежит к классу производных бензизоксазола и является атипичным антипсихотиком. Палиперидон является центральнодействующим антагонистом преимущественно серотониновых 5-HT₂A-рецепторов, а также дофаминовых D₂-рецепторов, адренергических α₁- и α₂-рецепторов и H₁-гистаминовых рецепторов. Палиперидон не связывается с холинергическими м-рецепторами и с адренергическими β₁- и β₂-рецепторами. Фармакологическая активность (+)- и (-)-энантиомеров палиперидона количественно и качественно одинакова. [1][2][3][4]

Предполагается, что терапевтическая эффективность препарата при шизофрении обусловлена комбинированной блокадой D₂- и 5-HT₂A-рецепторов. Антипсихотическое действие обусловлено блокадой D₂-дофаминергических рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы. Препарат вызывает меньшее подавление моторной активности и в меньшей степени индуцирует каталепсию, чем классические антипсихотики (нейролептики). [4]

Сбалансированный центральный антагонизм к серотонину и дофамину может уменьшать склонность к экстрапирамидным побочным действиям и расширять терапевтическое воздействие препарата с охватом негативных и продуктивных симптомов шизофрении. [4]

Палиперидон оказывает влияние на структуру сна: уменьшает латентный период до засыпания, уменьшает число пробуждений после засыпания, увеличивает общую продолжительность сна, увеличивает время сна и повышает индекс качества сна. Оказывает противорвотное действие, может вызывать увеличение концентрации пролактина в плазме крови. [4]

Палиперидон является активным метаболитом рисперидона. [4]

Фармакодинамические эффекты по органам и системам

Центральная нервная система: Антипсихотический эффект с уменьшением позитивных и негативных симптомов шизофрении. Снижение выраженности психотической симптоматики. Меньший по сравнению с типичными антипсихотиками риск экстрапирамидных расстройств. [1][2][3][4]

Сердечно-сосудистая система: Удлинение корригированного интервала QT (QTc) — незначительное. Вследствие антагонизма к α₁-адренорецепторам возможна ортостатическая гипотензия. [1][2][3][4]

Эндокринная система: Гиперпролактинемия вследствие блокады D₂-рецепторов тубероинфундибулярного пути. [2][4]

Желудочно-кишечный тракт: Противорвотное действие в результате блокады D₂-рецепторов в хеморецепторной триггерной зоне. Данный эффект может маскировать признаки и симптомы передозировки некоторых лекарственных препаратов. [2]

Всасывание

Таблетки (Инвега): После приема одной дозы концентрация палиперидона в плазме стабильно возрастала, максимальная концентрация (C_max) достигалась спустя 24 ч. У большинства пациентов равновесные концентрации достигались после 4–5 дней приема препарата один раз в сутки. Абсолютная биодоступность после перорального приема составляет 28% (23%–33% при доверительном интервале 90%). Система пролонгированного высвобождения обеспечивает меньшие колебания максимальных и минимальных концентраций (индекс флуктуаций 38% по сравнению с 125% для обычных лекарственных форм). Пища увеличивает C_max и AUC примерно на 42–60% и 46–54% соответственно. [4]

Суспензия для в/м введения (Ксеплион, 1 раз в месяц): Вследствие исключительно низкой растворимости в воде палиперидона пальмитат после в/м введения медленно растворяется и всасывается в системный кровоток. Концентрация медленно увеличивается, достигая максимума через 13–14 дней (медиана) после введения в дельтовидную мышцу и 13–17 дней после введения в ягодичную мышцу. Высвобождение обнаруживается уже в 1-й день и сохраняется не менее 126 дней. После введения в дельтовидную мышцу C_max в среднем на 28% больше, чем после введения в ягодичную мышцу. Медиана периода полувыведения 25–49 дней. [2]

Суспензия для в/м введения (Тревикта, 1 раз в 3 месяца): Концентрации постепенно увеличиваются, достигая максимума через 30–33 дня. Высвобождение начинается в 1-й день и продолжается до 18 месяцев. [1]

Суспензия для в/м введения (Бианли, 1 раз в 6 месяцев): Концентрации постепенно увеличиваются, достигая максимума на 33–35 сутки. Профиль высвобождения обеспечивает устойчивые терапевтические концентрации в течение 6 месяцев. Согласно популяционному моделированию, концентрации сохраняются в плазме около 4 лет после однократного введения в дозе 1000 мг. Средний кажущийся период полувыведения составляет 148 дней (700 мг) и 159 дней (1000 мг). [3]

Распределение

Палиперидон быстро распределяется в тканях и жидкостях организма. Кажущийся объем распределения — 487 л (таблетки) и 391 л (инъекционные формы). Степень связывания с белками плазмы составляет 74%. Палиперидон связывается преимущественно с α₁-кислым гликопротеином и альбумином. После введения (-)-энантиомер палиперидона частично превращается в (+)-энантиомер, отношение AUC(+)/AUC(-) ≈ 1,6–1,8. [1][2][3][4]

Биотрансформация

Палиперидон не подвергается интенсивному метаболизму в печени. Через 1 неделю после приема одной дозы 59% введенного вещества выделялось с мочой в неизменённом виде. Около 80% препарата обнаруживается в моче и примерно 11% — в кале. Известны четыре пути метаболизма in vivo, ни один из которых не охватывает более 6,5–10% дозы: дезалкилирование, гидроксилирование, дегидрирование и расщепление бензизоксазола. Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP2D6 и CYP3A4 могут играть определённую роль в метаболизме, однако доказательств их значимой роли in vivo нет. Палиперидон не является субстратом CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A5. [1][2][3][4]

Палиперидон является субстратом P-гликопротеина; в высоких концентрациях — слабым его ингибитором. Данные in vivo отсутствуют, клиническая значимость неизвестна. [1][2][3][4]

Элиминация

Конечный период полувыведения палиперидона при пероральном приёме составляет около 23 ч у лиц с нормальной функцией почек. [4]

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек: Дозу необходимо снижать при нарушении функции почек средней и тяжёлой степени. Общий клиренс снижается на 32% при лёгком нарушении (КК 50–80 мл/мин), на 64% при среднем (КК 30–50 мл/мин) и на 71% при тяжёлом (КК 10–30 мл/мин). Соответственно AUC возрастает в 1,5; 2,6 и 4,8 раза. Период полувыведения (таблетки) составляет 24, 40 и 51 ч при лёгком, среднем и тяжёлом нарушении соответственно. [2][3][4]

Нарушение функции печени: Коррекция дозы не требуется при лёгком и среднем нарушении функции печени (класс А и В по Чайлд–Пью). Применение при тяжёлом нарушении (класс С) не изучалось. [1][2][3][4]

Пожилые пациенты: Кажущийся клиренс палиперидона в равновесном состоянии у пожилых (≥65 лет) на 20% ниже, чем у взрослых 18–45 лет. После поправки на возрастное снижение КК влияние возраста на фармакокинетику не значимо. [4]

Подростки: Системная экспозиция палиперидона у подростков сопоставима с таковой у взрослых. У подростков с массой тела <51 кг концентрация на 23% выше, чем у подростков ≥51 кг — без клинической значимости. [4]

Пол и раса: Клинически значимых различий фармакокинетики не выявлено. [2][3][4]

Курение: Палиперидон не является субстратом CYP1A2, поэтому курение не влияет на его фармакокинетику. [2][3][4]

Применение палиперидона противопоказано при: [1][2][3][4]

– Гиперчувствительности к палиперидону, рисперидону или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Применение с осторожностью: [1][2][4]

– Сердечно-сосудистые заболевания (сердечная недостаточность, инфаркт или ишемия миокарда, нарушение сердечной проводимости), нарушения мозгового кровообращения.

– Врождённое удлинение интервала QT или семейный анамнез удлинения интервала QT.

– Состояния, предрасполагающие к гипотензии (обезвоживание, уменьшение ОЦК).

– Нарушение функции почек лёгкой степени (требуется коррекция дозы для инъекционных форм); нарушение функции почек средней и тяжёлой степени — инъекционные формы не рекомендуются.

– Судорожные состояния в анамнезе или заболевания, снижающие судорожный порог.

– Болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви (повышенный риск ЗНС и повышенная чувствительность к нейролептикам).

– Пожилые пациенты с деменцией (повышенный риск смерти и цереброваскулярных осложнений; препараты не показаны для лечения психоза на фоне деменции).

– Пролактинзависимые опухоли (в т. ч. рак молочной железы в анамнезе).

– Сильное сужение просвета желудочно-кишечного тракта, дисфагия — для таблетированной формы. [4]

Беременность. Безопасность применения палиперидона при беременности у людей не установлена. Тератогенный эффект в доклинических исследованиях не отмечен. В ретроспективном когортном исследовании (база данных США) риск врождённых аномалий для рисперидона (активного метаболита которого является палиперидон) был незначительно повышен по сравнению с отсутствием антипсихотических препаратов (ОР = 1,26; 95% ДИ 1,02–1,56); причинно-следственная связь не установлена. [1][2][3][4]

При применении высоких доз палиперидона перорально у животных наблюдалось небольшое увеличение смертности плодов; в дозах, токсичных для матери. У потомства нежелательных эффектов при концентрациях, в 20–34 раза превышающих максимально возможные у человека, не отмечено. [2][4]

Палиперидон можно применять при беременности только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. [1][2][3][4]

В случае если женщина принимала палиперидон в III триместре беременности, у новорождённых существует риск экстрапирамидных расстройств и/или синдрома отмены различной степени тяжести (ажитация, гипертонус, гипотонус, тремор, сонливость, респираторные нарушения, нарушение вскармливания). Необходимо осуществлять особое наблюдение за новорождёнными. [1][2][3][4]

Особое предупреждение для инъекционных форм. Поскольку палиперидон обнаруживается в плазме в течение 18 месяцев после однократной инъекции (Тревикта) и предположительно до ~4 лет (Бианли), следует принимать во внимание длительность действия: новорождённые могут подвергаться воздействию препарата, применённого до беременности. [1][3]

Лактация. Палиперидон проникает в грудное молоко в клинически значимых дозах. Применение препарата в период грудного вскармливания не рекомендуется. [1][2][3][4]

В доклинических исследованиях влияния на фертильность при применении палиперидона не наблюдалось. [1]

Вместе с тем, как и другие антипсихотики, блокирующие D₂-рецепторы, палиперидон может вызывать гиперпролактинемию, которая при длительном применении теоретически способна влиять на репродуктивную функцию. Клинические данные о влиянии на фертильность у людей ограничены. [2]

Таблетки с пролонгированным высвобождением (Инвега) [4]

Препарат принимают внутрь целиком, запивая жидкостью. Нельзя разжёвывать, делить или измельчать. Принимать однократно, утром, независимо от приёма пищи.

Шизофрения у взрослых: Начальная доза 6 мг/сут. Диапазон 3–12 мг/сут. При необходимости повышать дозу на 3 мг с интервалами >5 суток.

Шизофрения у подростков 12–17 лет: Начальная доза 3 мг/сут. Диапазон 6–12 мг/сут с интервалами >5 суток.

Шизоаффективные расстройства у взрослых: Начальная доза 6 мг/сут. Диапазон 6–12 мг/сут с интервалами >4 суток.

Нарушение функции почек лёгкой степени (КК 50–80 мл/мин): Начальная доза 3 мг/сут; максимум 6 мг/сут.

Нарушение функции почек средней и тяжёлой степени (КК 10–50 мл/мин): 3 мг через день; возможно повышение до 3 мг/сут.

Нарушение функции почек (КК <10 мл/мин): Применение не изучалось; не рекомендуется.

Нарушение функции печени лёгкой/средней степени: Коррекция дозы не требуется. Тяжёлое нарушение: не изучалось.

Суспензия для в/м введения (Ксеплион, 1 раз в месяц) [2]

Вводят только внутримышечно в дельтовидную или ягодичную мышцу. Перед введением шприц интенсивно встряхивают не менее 10 секунд.

Инициация (нагрузочная схема): 150 мг в дельтовидную мышцу в 1-й день; 100 мг в дельтовидную мышцу на 8-й день (±4 дня). Поддерживающая доза: 75 мг (диапазон 25–150 мг) ежемесячно в дельтовидную или ягодичную мышцу.

У пациентов, ранее принимавших пероральный палиперидон или рисперидон, перед назначением Ксеплиона рекомендуется проверить переносимость в течение 2–7 дней.

Нарушение функции почек лёгкой степени (КК 50–80 мл/мин): Нагрузочная схема: 100 мг (день 1) + 75 мг (день 8); поддерживающая доза 50 мг (диапазон 25–100 мг) ежемесячно.

Нарушение функции почек средней/тяжёлой степени (КК <50 мл/мин): Не рекомендуется.

Суспензия для в/м введения (Тревикта, 1 раз в 3 месяца) [1]

Применяется только у пациентов, получавших Ксеплион не менее 4 месяцев. Вводят 1 раз в 3 месяца (±2 недели). Перед введением шприц встряхивают интенсивно не менее 15 секунд.

Перевод с Ксеплиона: Доза Тревикта = последняя доза Ксеплиона × 3,5:

Нарушение функции почек лёгкой степени: Максимальная доза 350 мг.

Нарушение функции почек средней/тяжёлой степени (КК <50 мл/мин): Не рекомендуется.

Суспензия для в/м введения (Бианли, 1 раз в 6 месяцев) [3]

Применяется только у пациентов, стабилизированных на 1-месячной или 3-месячной инъекционной форме палиперидона. Вводят только в ягодичную мышцу 1 раз в 6 месяцев. Перед введением шприц встряхивают интенсивно не менее 15 секунд с паузой, затем повторно 15 секунд.

Перевод с 1-месячной формы:

Перевод с 3-месячной формы:

Нарушение функции почек лёгкой степени (КК 50–80 мл/мин): Только доза 700 мг; доза 1000 мг не рекомендуется.

Нарушение функции почек средней/тяжёлой степени (КК <50 мл/мин): Не рекомендуется.

Частоты нежелательных реакций для инъекционных форм основаны преимущественно на данных клинических исследований палиперидона пальмитата [1][2][3]; для таблеток — на данных исследований перорального палиперидона [4].

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Передозировка палиперидона проявляется усиленными фармакологическими эффектами: сонливость и седация, тахикардия, артериальная гипотензия, удлинение интервала QT, экстрапирамидные симптомы. Двунаправленная тахикардия (torsades de pointes) и фибрилляция желудочков наблюдалась при передозировке пероральным палиперидоном. При острой передозировке необходимо учитывать возможность токсического действия нескольких препаратов. [4]

Лечение. Специфического антидота не существует. Показаны общепринятые поддерживающие меры: обеспечение проходимости дыхательных путей, адекватная оксигенация и вентиляция. ЭКГ-мониторинг с целью выявления возможных аритмий. Артериальную гипотензию и коллаптоидные состояния купируют внутривенным введением плазмозамещающих растворов и/или симпатомиметических средств. В определённых ситуациях показано введение активированного угля и слабительных средств. При выраженных экстрапирамидных симптомах — М-холинолитики. При оценке потребностей пациента необходимо учитывать пролонгированный характер высвобождения для всех форм палиперидона (особенно инъекционных). [4]

Препараты, удлиняющие интервал QT

Как и другие антипсихотики, палиперидон может удлинять интервал QT. Следует избегать одновременного применения с препаратами, удлиняющими QTc: антиаритмическими (хинидин, дизопирамид, прокаинамид, амиодарон, соталол); другими антипсихотиками (хлорпромазин, тиоридазин); антибиотиками (гатифлоксацин, моксифлоксацин); некоторыми противомалярийными (мефлохин); антигистаминными. [1][2][4]

Антигипертензивные препараты и препараты, вызывающие гипотензию

Вследствие способности палиперидона вызывать ортостатическую гипотензию (α₁-адреноблокирующий эффект) при совместном применении с другими гипотензивными препаратами может наблюдаться аддитивное усиление этого эффекта. [1][2][4]

Препараты ЦНС (депрессанты ЦНС) и алкоголь

Учитывая действие палиперидона на ЦНС, его следует с осторожностью применять в комбинации с другими препаратами центрального действия и алкоголем (усиление угнетения ЦНС). [1][2][4]

Леводопа и агонисты дофаминовых рецепторов

Палиперидон может ослаблять эффект леводопы и других агонистов дофаминовых рецепторов вследствие антагонизма к D₂-рецепторам. [1][2][4]

Карбамазепин

Одновременное применение карбамазепина (200 мг 2 раза/сут) приводило к снижению C_max и AUC палиперидона примерно на 37% вследствие индукции P-гликопротеина. При назначении карбамазепина дозу палиперидона следует пересмотреть и при необходимости увеличить. При отмене карбамазепина дозу палиперидона следует снизить. [2][4]

Вальпроат

Одновременный приём перорального палиперидона в дозе 12 мг/сут с вальпроатом (500–2000 мг/сут) не влияет на фармакокинетику вальпроата. При совместном применении с вальпроатом C_max и AUC палиперидона возрастали на 50%; следует рассмотреть снижение дозы палиперидона. [2][4]

Препараты, снижающие судорожный порог

Следует с осторожностью сочетать палиперидон с препаратами, снижающими судорожный порог: фенотиазинами, бутирофенонами, трициклическими антидепрессантами, СИОЗС, трамадолом, мефлохином. [1][2][4]

Психостимуляторы (метилфенидат и др.)

Одновременное применение может приводить к появлению экстрапирамидных симптомов при коррекции дозы одного или обоих препаратов. Рекомендуется постепенная отмена психостимулятора. [2][4]

Рисперидон

Палиперидон является активным метаболитом рисперидона. При одновременном применении возможно повышение концентрации палиперидона в крови; одновременное применение не изучалось. [4]

Литий

Фармакокинетическое взаимодействие между палиперидоном и литием маловероятно. [1][2][4]

Влияние на другие препараты

Палиперидон не проявляет клинически значимых фармакокинетических взаимодействий с препаратами, метаболизируемыми CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5. В высоких концентрациях — слабый ингибитор P-гликопротеина (клиническое значение не установлено). [1][2][3][4]

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС). При применении нейролептиков, в том числе палиперидона, зарегистрировано развитие потенциально летального ЗНС, характеризующегося гипертермией, мышечной ригидностью, нестабильностью вегетативной нервной системы, нарушением сознания, повышением КФК. Могут наблюдаться миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. При развитии ЗНС следует немедленно отменить препарат и проводить интенсивное симптоматическое лечение. [1][2][4]

Удлинение интервала QT. Палиперидон вызывает небольшое увеличение QTc. Следует избегать сочетания с другими препаратами, удлиняющими QTc. Осторожность необходима у пациентов с аритмиями или врождённым синдромом удлинённого QT, а также при гипокалиемии и гипомагниемии. [1][2][4]

Повышенная смертность среди пожилых с деменцией. Препарат не показан для лечения психоза на фоне деменции. Пожилые пациенты с деменцией, принимающие атипичные антипсихотики, имеют повышенный риск смерти и цереброваскулярных осложнений. [1][2][4]

Ортостатическая гипотензия. Вследствие α₁-адреноблокирующей активности возможна ортостатическая гипотензия. [2][4]

Гипергликемия и сахарный диабет. Во время лечения наблюдалось развитие гипергликемии и СД или их обострение. Необходимо клиническое наблюдение и регулярный контроль уровня глюкозы у пациентов с СД. [2]

Увеличение массы тела. При лечении наблюдалось значительное увеличение массы тела. Необходимо регулярно контролировать массу тела. [2]

Гиперпролактинемия. Как и другие антагонисты D₂-рецепторов, палиперидон повышает уровень пролактина. Следует соблюдать осторожность у пациентов с пролактинзависимыми опухолями. [2]

Поздняя дискинезия/экстрапирамидные симптомы. При появлении признаков поздней дискинезии следует рассмотреть отмену препарата. [2]

Противорвотное действие. Данный эффект может маскировать симптомы передозировки других лекарственных препаратов или патологические состояния (кишечная непроходимость, синдром Рейе, опухоль головного мозга). [2]

Терморегуляция. Нейролептики могут нарушать регуляцию температуры тела. Осторожность при воздействии высоких температур, интенсивной физической нагрузке, применении препаратов с антихолинергической активностью, обезвоживании. [2]

Венозная тромбоэмболия. При применении антипсихотиков отмечались случаи ВТЭ. Необходимо выявлять все возможные факторы риска. [2]

Приапизм. Как и другие α-адреноблокаторы, палиперидон может вызывать приапизм. Пациентов следует предупредить о необходимости срочно обратиться за медицинской помощью при сохранении приапизма >4 часов. [2]

Дисфагия и ЖКТ (только для таблеток). Таблетки Инвега не деформируются в ЖКТ. Не назначать пациентам с выраженным стенозом ЖКТ, дисфагией. [4]

Интраоперационный синдром атоничной радужки (ИСАР). Наблюдается во время операций по поводу катаракты у пациентов, получающих антагонисты α₁а-адренорецепторов. Хирург должен быть предупреждён. [2]

Палиперидон может нарушать выполнение действий, требующих концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, а также влиять на зрение. При применении препарата наблюдались сонливость, седация и головокружение. Пациентам рекомендуется воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами, пока не будет установлена их индивидуальная чувствительность к препарату. [1][2][3][4]