Октоког альфа (Octocogum alfa)

Комплекс фактор VIII/фактор Виллебранда состоит из двух молекул (фактора VIII и фактора Виллебранда), имеющих разные физиологические функции.

Препарат содержит рекомбинантный фактор свертывания крови VIII (октоког альфа), который является гликопротеином с аминокислотной последовательностью, аналогичной человеческому фактору VIII.

Октоког альфа представляет собой гликопротеин, состоящий из 2332 аминокислот с приблизительной молекулярной массой 280 кДа. При введении пациентам октоког альфа связывается с эндогенным фактором Виллебранда. Активированный фактор VIII действует как кофактор для активированного фактора IX, ускоряя преобразование фактора X в активированный фактор X. Активированный фактор X способствует переходу протромбина в тромбин. Тромбин, в свою очередь, способствует переходу фибриногена в фибрин, что приводит к образованию тромба (сгустка крови).

Фармакодинамические эффекты:

Гемофилия A является наследственным, связанным с полом, нарушением свертывающей системы крови со снижением уровня активности фактора VIII. Клинически проявляется профузными кровотечениями в суставы, мышцы или внутренние органы, как спонтанными, так и возникающими в результате травм или хирургических вмешательств. При проведении заместительной терапии уровень фактора VIII в плазме повышается, в результате чего происходит временная коррекция дефицита фактора в плазме крови и снижается тенденция к повышенной кровоточивости.

Препарат не содержит фактор Виллебранда в количестве, необходимом для достижения фармакологического эффекта, поэтому не показан для лечения болезни Виллебранда.

Все фармакокинетические исследования препарата проведены с участием пациентов, предварительно получавших лечение по поводу тяжёлой или умеренно тяжёлой гемофилии А (исходный уровень фактора VIII ≤ 2%). В целом, сводные фармакокинетические данные были получены и проанализированы у 195 ранее леченных пациентов, страдающих тяжёлой гемофилией А (исходный уровень фактора VIII < 1%).

Всасывание. Препарат вводится исключительно внутривенно. При в/в введении в дозе 1 МЕ/кг масса тела повышает активность фактора VIII в плазме приблизительно на 2 МЕ/дл.

Распределение. Объём распределения в равновесном состоянии: у взрослых — 0,5 ± 0,2 дл/кг. Максимальная концентрация фактора VIII в плазме после инфузии у взрослых — 111,3 ± 27,1 МЕ/дл. Среднее время циркуляции в плазме у взрослых — 16,2 ± 6,1 ч.

Биотрансформация. Как белковый препарат, октоког альфа подвергается протеолитическому расщеплению. Специфические пути цитохром-опосредованного метаболизма не характерны.

Выведение. Период полувыведения в конечной фазе (t½): у взрослых — 12,9 ± 4,3 ч; у младенцев (1 мес — 2 года) — 9,0 ± 1,5 ч; у детей 2–5 лет — 9,6 ± 1,7 ч; у детей 5–12 лет — 11,8 ± 3,8 ч; у подростков 12–18 лет — 12,1 ± 3,2 ч. Клиренс у взрослых — 3,6 ± 1,2 мл/(кг·ч). AUC0-∞ у взрослых — 1538,5 ± 529,1 МЕ·ч/дл.

У пациентов младше 6 лет показатель скорректированного восстановления и период полувыведения на 20% меньше, чем у взрослых, что частично объясняется большим объёмом плазмы на кг массы тела у детей.

В настоящее время данные по фармакокинетике у пациентов, ранее не получавших лечение, отсутствуют.

– Гиперчувствительность к октокогу альфа

– Гиперчувствительность к белкам мышей и/или хомячков

– Пациенты с гемофилией А при риске образования ингибиторов к фактору VIII (нейтрализующих антител): риск наиболее высок в течение первых 20 дней введения, а также при неевропеоидной этнической принадлежности, семейном анамнезе образования ингибиторов и при интенсивной терапии высокими дозами в начале лечения.

– Ранее получавшие лечение пациенты при переходе с одного препарата фактора VIII на другой (риск повторного образования ингибиторов в низком титре).

– Пациенты, нуждающиеся в применении устройства для центрального венозного доступа: риск катетер-ассоциированных осложнений (местная инфекция, бактериемия, тромбоз).

– Пациенты с ограничением натрия в диете: после восстановления раствор содержит 0,45 ммоль натрия (10 мг) на флакон (0,5% от рекомендуемой ВОЗ максимальной суточной дозы 2 г натрия для взрослого).

Беременность. Безопасность применения препарата у беременных женщин не установлена. Перед назначением во время беременности врач должен тщательно взвесить потенциальные риски и ожидаемую пользу для каждого конкретного пациента.

Лактация. Безопасность применения препарата у женщин в период грудного вскармливания не установлена. Перед назначением в период грудного вскармливания врач должен тщательно взвесить потенциальные риски и ожидаемую пользу для каждого конкретного пациента.

Влияние препарата октоког альфа на репродуктивную функцию животных не изучалось. Данных о влиянии на фертильность у человека нет. В связи с тем, что гемофилией А женщины страдают крайне редко, соответствующие исследования у женщин не проводились.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения (взрослые и дети всех возрастов)

Лечение должно быть начато под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении гемофилии, и при наличии возможности немедленного проведения реанимационных мероприятий в случае возникновения анафилаксии.

Расчёт дозы

Активность лекарственных средств фактора VIII выражается в Международных единицах (МЕ). Одна МЕ активности фактора VIII эквивалентна количеству фактора VIII, содержащемуся в 1 мл нормальной человеческой плазмы.

Препарат фактора VIII, введённый в дозе 1 МЕ на 1 кг массы тела, повышает активность фактора VIII в плазме на 2 МЕ/дл.

Необходимая доза = масса тела (кг) × необходимый % увеличения фактора VIII × 0,5

Лечение по требованию

При кровотечениях и хирургических вмешательствах рекомендуются следующие уровни активности фактора VIII:

При кровотечениях:

– Начальные признаки гемартроза, кровоизлияние в мышцы или кровотечение в полости рта: 20–40 МЕ/дл; инъекции каждые 12–24 ч (каждые 8–24 ч у пациентов младше 6 лет) в течение как минимум 1 дня.

– Более выраженный гемартроз, кровоизлияние в мышцы или гематома: 30–60 МЕ/дл; инъекции каждые 12–24 ч (каждые 8–24 ч у пациентов младше 6 лет) в течение 3–4 дней и более.

– Жизнеугрожающие кровотечения: 60–100 МЕ/дл; инъекции каждые 8–24 ч (каждые 6–12 ч у пациентов младше 6 лет) до полного купирования кровотечения.

При хирургических вмешательствах:

– Малые хирургические вмешательства (включая удаление зуба): 30–60 МЕ/дл; инъекции каждые 24 ч (каждые 12–24 ч у пациентов младше 6 лет) в течение не менее 1 дня.

– Большие хирургические вмешательства (до и после операции): 80–100 МЕ/дл; инъекции каждые 8–24 ч (каждые 6–24 ч у пациентов младше 6 лет) до адекватного заживления раны, затем продолжение лечения ещё не менее 7 дней с поддержанием активности фактора VIII 30–60 МЕ/дл.

Профилактика кровотечений

Для длительной профилактики кровотечений у пациентов с тяжёлой гемофилией А: 20–40 МЕ/кг массы тела с интервалом от 2 до 3 дней.

Профилактика с индивидуализированным подбором дозы

Для поддержания базового уровня фактора VIII ≥ 1% при 72-часовом интервале между введениями разовая доза может быть индивидуально подобрана с учётом фармакокинетических показателей конкретного пациента. Режим 20–80 МЕ/кг с интервалом 72 ± 6 часов сопоставим по эффективности с режимом 20–40 МЕ/кг каждые 48 ± 6 часов.

Дети

При применении в режиме «по требованию» рекомендуемые дозы и частота введения у детей 0–18 лет такие же, как у взрослых. Для длительной профилактики у детей младше 6 лет: 20–50 МЕ/кг массы тела 3–4 раза в неделю.

Способ введения

Препарат предназначён исключительно для внутривенного введения. Скорость введения не должна превышать 10 мл/мин. До введения и во время введения необходимо контролировать частоту пульса; при значительном учащении — снизить скорость или временно прекратить введение. Препарат следует вводить сразу после приготовления раствора; химически и физически стабилен в течение 3 часов при температуре 25 °C. Для разведения использовать только стерильную воду для инъекций из комплекта (устройство БАКСЖЕКТ II).

Особые режимы дозирования

Дозу и частоту введения следует адаптировать индивидуально с учётом клинического ответа. При наличии ингибиторов в низком титре могут потребоваться дозы, превышающие расчётные. Пациентов с высоким уровнем ингибиторов следует направить в специализированный центр лечения гемофилии.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Описание отдельных нежелательных реакций:

Появление ингибиторов фактора VIII: иммуногенность препарата изучена с участием 276 пациентов. У ранее леченных пациентов общая частота появления ингибиторов составила 0,36% (1 из 276 пациентов). В исследовании с участием ранее нелеченных пациентов (060103) у 16 из 55 (29,1%) развились ингибиторы: у 7 (12,7%) — высокий титр, у 9 (16,4%) — низкий титр.

Реакции гиперчувствительности/анафилаксия: аллергические реакции включали анафилаксию с проявлениями: головокружение, парестезия, сыпь, приливы, отёк лица, крапивница, зуд.

Может наблюдаться возникновение антител к белкам мышей и/или хомяков и ассоциированные реакции гиперчувствительности (из 229 обследованных пациентов у 10 отмечено статистически значимое нарастание антител к мышиному IgG, у 4 из них — клинические проявления: крапивница, зуд, сыпь, незначительная эозинофилия).

Симптомы. О случаях передозировки препаратов рекомбинантного фактора свертывания крови VIII не сообщалось. Симптомы передозировки неизвестны.

Лечение. Специфического лечения не разработано. В источниках не указано.

Исследования взаимодействий препарата октоког альфа с другими лекарственными средствами не проводились. Клинически значимые фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия в источниках не описаны.

Прослеживаемость. В целях улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов название препарата и номер серии вводимого препарата должны быть чётко зафиксированы в медицинской документации пациента. Это требование обязательно при каждом введении.

Реакции гиперчувствительности. При внутривенном введении белковых препаратов возможно развитие аллергических реакций, включая анафилаксию. Препарат содержит следовые количества белков мышей и хомячков. Пациенты должны быть проинформированы о ранних признаках реакций гиперчувствительности немедленного типа: крапивница, зуд, генерализованная сыпь в виде волдырей, ангионевротический отёк, гипотония (сопровождающаяся головокружением и обмороками), шок и острое расстройство дыхания. При возникновении симптомов — немедленно прекратить введение и обратиться к врачу. При шоке — провести противошоковые мероприятия.

Образование ингибиторов фактора VIII. Появление нейтрализующих антител к фактору VIII (ингибиторов) является известным осложнением при лечении пациентов с гемофилией А. Ингибиторы представляют собой иммуноглобулины класса G. Риск развития ингибиторов наиболее высок в течение первых 20 дней введения. За всеми пациентами необходимо вести тщательное наблюдение путём клинического мониторинга и лабораторных тестов на ингибиторы. При неэффективности адекватной дозы — выполнить анализ на ингибиторы. Лечение пациентов с высоким уровнем ингибиторов должен проводить врач с опытом лечения гемофилии при наличии ингибиторов.

Мониторинг при хирургических вмешательствах. При проведении больших хирургических вмешательств обязательным является мониторинг заместительной терапии путём определения активности фактора VIII в плазме.

Катетер-ассоциированные осложнения. При применении устройства для центрального венозного доступа существует риск местной инфекции, бактериемии, тромбоза.

Натрий. После восстановления раствор содержит 0,45 ммоль натрия (10 мг) на флакон — около 0,5% от максимальной суточной дозы 2 г натрия, рекомендованной ВОЗ.

Хранение и применение. Приготовленный раствор использовать в течение 3 часов при температуре 25 °C. Не помещать восстановленный препарат в холодильник. Не использовать помутневший раствор или раствор с видимыми частицами.

Дети. Все указанные особые указания и меры предосторожности применимы для детей в той же мере, что и для взрослых.

Препарат октоког альфа не оказывает влияния на способность управления транспортными средствами и способность работать с механизмами.