Нифедипин (Nifedipine)

Механизм действия. Нифедипин — селективный блокатор «медленных» кальциевых каналов (БМКК), производное 1,4-дигидропиридина. Расширяет коронарные и периферические артерии, уменьшает потребность миокарда в кислороде за счет уменьшения постнагрузки на сердце и доставки кислорода. Усиливает коронарный кровоток, улучшает кровоснабжение ишемизированных зон без развития феномена «обкрадывания», активирует функционирование коллатералей. Расширяя периферические артерии, снижает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС), тонус миокарда, постнагрузку, потребность миокарда в кислороде и увеличивает длительность диастолического расслабления левого желудочка (ЛЖ). Практически не влияет на синоатриальный и атриовентрикулярный узлы. Не оказывает антиаритмического и проаритмогенного действия. Не влияет на тонус вен. Нифедипин усиливает почечный кровоток, вызывая умеренный натрийурез [1,2,3]. Оказывает отрицательное хроно-, дромо- и инотропное действие, что сопровождается рефлекторной активацией симпатоадреналовой системы и увеличением частоты сердечных сокращений (ЧСС) в ответ на периферическую вазодилатацию.

Преимущественно в начале терапии сердечный ритм и сердечный выброс могут увеличиваться в результате активации рефлекса барорецепторов. При длительной терапии нифедипином сердечный ритм и сердечный выброс возвращаются к тем значениям, которые они имели до начала терапии [1,2,3]. Нифедипин обладает антигипертензивным и антиангинальным действием [1,2,3]. При артериальной гипертензии нифедипин снижает артериальное давление (АД) за счет периферической вазодилатации и снижения ОПСС. Нифедипин при приеме один раз в сутки обеспечивает 24-часовой контроль повышенного АД. У пациентов с нормальным АД нифедипин не оказывает на него влияния либо влияет на него в незначительной степени [1,2,3]. При стенокардии нифедипин уменьшает периферическое и коронарное сосудистое сопротивление, что приводит к увеличению коронарного кровотока, сердечного выброса и ударного объема, а также к снижению постнагрузки. Кроме того, нифедипин расширяет как интактные, так и атеросклеротически измененные коронарные артерии, предотвращает спазм коронарных артерий и улучшает перфузию ишемизированного миокарда. Нифедипин уменьшает частоту приступов стенокардии и ишемических изменений ЭКГ, независимо от того, вызваны ли они спазмом или атеросклерозом коронарных артерий [1,2,3]. Нифедипин, как и другие БМКК, угнетает агрегацию тромбоцитов в условиях in vitro. Небольшое количество клинических исследований подтверждают данные о статистически значимом снижении агрегации тромбоцитов и увеличении времени кровотечения. Предположительно, причиной таких изменений является блокада транспорта кальция через мембрану тромбоцитов. Клиническая значимость этого эффекта неизвестна [1,2,3].

Всасывание. Нифедипин быстро и почти полностью всасывается после применения внутрь (более 90 %). Биодоступность составляет около 50–70 %. Обладает эффектом «первого прохождения» через печень. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию нифедипина [1,2,3]. Высвобождение нифедипина из таблеток с пролонгированным высвобождением очень медленное, практически линейное, т.е. происходит на постоянном уровне [3]. Максимальная концентрация нифедипина (Cmax) в плазме крови после однократного перорального приема 2 таблеток (соответствует 20 мг нифедипина) достигается через 1–3 часа и ее значение составляет в среднем 28,3 нг/мл [1]. При уже достигнутом равновесном состоянии для таблеток с пролонгированным высвобождением 40 мг Cmax нифедипина достигается через 5 +/- 2,7 часа после приема внутрь [3].

Распределение. Нифедипин хорошо распределяется в тканях. Связывание с белками плазмы крови (в основном с альбумином) составляет 94–99 % [2,3] (95 % [1]). Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, выделяется с грудным молоком. У пациентов с нарушением функции печени или почек возможно значительное снижение связывания нифедипина с белками плазмы крови [1,2,3].

Биотрансформация. Нифедипин почти полностью метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Метаболизм нифедипина осуществляется преимущественно изоферментом CYP3A4, а также изоферментами CYP1A2 и CYP2A6 [1,2,3].

Элиминация. 60–80 % принятой дозы выводится почками в виде неактивных метаболитов, остальная часть (около 20 %) — с желчью через кишечник. Менее 0,1 % от принятой внутрь дозы нифедипина выводится почками в неизмененном виде. Период полувыведения (T1/2) нифедипина составляет около 2–5 часов [1,2]. Для таблеток с пролонгированным высвобождением 40 мг T1/2 составляет 14,9 +/- 6,0 часа [3]. Кумулятивный эффект отсутствует [1,2,3]. Хроническая почечная недостаточность, гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают существенного влияния на фармакокинетику нифедипина [1,2,3].

Особые группы пациентов.

• У пожилых пациентов (возраст > 60 лет) при применении препаратов нифедипина в форме таблеток с пролонгированным/модифицированным высвобождением отмечено увеличение Cmax и T1/2 по сравнению с более молодыми пациентами [1,2,3].
• У пациентов с циррозом печени отмечается значительное увеличение T1/2 и уменьшение общего клиренса нифедипина. Клиренс нифедипина после приема внутрь был снижен соответственно на 48 % (класс А по классификации Чайлд-Пью) и 72 % (класс В) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. AUC и Cmax увеличены соответственно на 93 % и 64 % (класс А) и на 253 % и 171 % (класс В). У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С) фармакокинетика нифедипина не изучалась [1,2,3].
• Элиминация нифедипина может быть замедлена у пациентов с нарушением функции почек [1,2,3].
• Фармакокинетические исследования у детей не проводились [1,2,3].

• Гиперчувствительность к нифедипину или другим производным дигидропиридина [1,2,3].
• Умеренная и тяжелая печеночная недостаточность (классы В и С по классификации Чайлд-Пью) [1,2,3].
• Кардиогенный шок [1,2,3].
• Коллапс [1,2,3].
• Выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 90 мм рт. ст.) [1,2,3].
• Острый период инфаркта миокарда (в течение первых 4 недель) [1,2,3].
• Нестабильная стенокардия [1,2,3].
• Гемодинамически значимая обструкция выносящего тракта левого желудочка (включая тяжелый аортальный стеноз) [1,2,3].
• Одновременное применение с рифампицином (из-за невозможности достижения эффективных концентраций нифедипина в плазме крови вследствие индукции ферментов) [1,2,3].
• Беременность (до 20 недель) [1,2,3].
• Период грудного вскармливания [1,2,3].
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены) [1,3].

• Артериальная гипотензия [1,2,3].
• Злокачественная артериальная гипертензия (отсутствует опыт клинического применения) [1,2,3].
• Ишемическая болезнь сердца (особенно при тяжелом обструктивном поражении коронарных артерий) или цереброваскулярные заболевания [1,2,3].
• Хроническая сердечная недостаточность [1,2,3].
• Одновременное применение с бета-адреноблокаторами и другими гипотензивными препаратами [1,2,3].
• Одновременное применение с сердечными гликозидами [1,2,3].
• Аортальный стеноз, митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия [1,2,3].
• Сахарный диабет [1,2,3].
• Нарушение функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) [1,2,3].
• Гемодиализ у пациентов со злокачественной гипертензией (риск развития тяжелой артериальной гипотензии) [1,2,3].
• Одновременное применение с ингибиторами и/или индукторами изофермента CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, антибиотики-макролиды, ингибиторы протеазы ВИЧ, кетоконазол, антидепрессанты, флуоксетин, вальпроевая кислота и т.д.) [1,2,3].
• Беременность сроком более 20 недель (препарат может применяться как средство «резервной терапии») [1,2,3].
• Пожилой возраст [1,2,3].

Беременность. Применение нифедипина при беременности сроком до 20 недель противопоказано. Применение нифедипина при сроке беременности более 20 недель возможно в качестве средства «резервной терапии» при тяжелой артериальной гипертензии, в случаях, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода [1,2,3]. Адекватных контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось. Имеющаяся информация является недостаточной для того, чтобы исключить вероятность возникновения побочных эффектов, представляющих опасность для плода и новорожденного [1,2,3]. В исследованиях на животных было показано, что нифедипин обладает эмбриотоксичностью, фетотоксичностью и тератогенностью. На основании клинических данных не было выявлено специфического пренатального риска. Тем не менее, было отмечено повышение частоты случаев перинатальной асфиксии, кесарева сечения, а также преждевременных родов и задержки внутриутробного развития плода. Связь этих сообщений с имеющейся артериальной гипертензией, ее лечением или специфическим эффектом препарата неясна [1,2,3]. При применении БМКК, в том числе нифедипина, в качестве токолитического средства во время беременности, особенно многоплодной (двойня и более), при внутривенном введении препарата и/или при одновременном применении бета2-адреномиметиков наблюдались случаи острого отека легких [1,2,3]. Нифедипин не следует применять во время беременности, за исключением ситуации, когда клиническое состояние женщины требует лечения нифедипином. Нифедипин может рассматриваться в качестве средства «резервной терапии» для женщин с тяжелой артериальной гипертензией, не отвечающих на стандартную терапию [1,2,3].

Лактация. Нифедипин выделяется в грудное молоко. Концентрация нифедипина в грудном молоке сопоставима с его концентрацией в сыворотке крови матери. Влияние нифедипина на грудного ребенка при приеме внутрь с грудным молоком неизвестно. Поэтому в случае необходимости применения нифедипина в период лактации рекомендуется прекратить грудное вскармливание [1,2,3].

В единичных случаях при экстракорпоральном оплодотворении применение БМКК, включая нифедипин, было связано с обратимыми биохимическими изменениями в головке сперматозоидов, что могло приводить к нарушению функции спермы. При безуспешных попытках экстракорпорального оплодотворения и при исключении других причин бесплодия следует рассматривать вероятность влияния БМКК, включая нифедипин, на состояние сперматозоидов [1,2,3].

Таблетки с пролонгированным высвобождением, 10 мг (взрослые): Внутрь после еды, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости. Доза подбирается врачом индивидуально в соответствии с тяжестью заболевания и чувствительностью пациента к препарату [1].

• Артериальная гипертензия: средняя суточная доза — 10 мг (1 таблетка) 2–3 раза в день. При недостаточно выраженном клиническом эффекте возможно постепенное увеличение дозы до 20 мг (2 таблетки) 2 раза в день. Максимальная суточная доза — 40 мг [1].
• Стабильная стенокардия и вазоспастическая стенокардия: начальная доза — 10 мг (1 таблетка) 2–3 раза в день. При недостаточно выраженном клиническом эффекте дозу постепенно увеличивают до 20 мг 1–2 раза в день. Максимальная суточная доза — 40 мг. Увеличение суточной дозы свыше 120 мг не рекомендуется [1].

При необходимости применения нифедипина в суточной дозе свыше 40 мг рекомендуется назначение препаратов нифедипина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением в дозировке 40 мг или 60 мг [1].

При 2-кратном назначении минимальный интервал между приемами должен быть не менее 4 часов [1].

Таблетки пролонгированного действия, 20 мг (взрослые): Внутрь, проглатывая целиком, запивая стаканом воды, не разламывая и не разжевывая. Не следует запивать грейпфрутовым соком. Рекомендуется принимать 2 раза в сутки, в одно и то же время, предпочтительно утром и вечером [2].

• Артериальная гипертензия: рекомендуемая начальная доза — 1 таблетка 2 раза в сутки (40 мг в сутки). В дальнейшем доза может быть увеличена до 80 мг в сутки (в 2 или 3 приема). Увеличение суточной дозы свыше 120 мг не рекомендуется [2].
• Стабильная стенокардия и вазоспастическая стенокардия: рекомендуемая начальная доза — 1 таблетка 2 раза в сутки (40 мг в сутки). Обычная поддерживающая доза — 10–20 мг 3 раза в сутки. Максимальная разовая доза — 40 мг. Увеличение суточной дозы свыше 120 мг не рекомендуется [2].

Таблетки с пролонгированным высвобождением, 40 мг (взрослые): Внутрь, не разламывая и не разжевывая, запивая стаканом воды. Рекомендуется принимать 1 раз в сутки, в одно и то же время, предпочтительно утром. Не следует запивать грейпфрутовым соком [3].

• Артериальная гипертензия: рекомендуемая начальная доза — 40 мг 1 раз в сутки. В дальнейшем доза может быть увеличена до 80 мг в сутки (в 1 или 2 приема). Увеличение суточной дозы свыше 80 мг не рекомендуется [3].
• Стабильная стенокардия и вазоспастическая стенокардия: рекомендуемая начальная доза — 40 мг 1 раз в сутки. В дальнейшем возможно постепенное увеличение дозы до 80 мг в сутки через 4–5 дней. Увеличение суточной дозы свыше 80 мг не рекомендуется [3].

Особые группы пациентов (все формы):

• Пожилые пациенты (старше 65 лет): фармакокинетика нифедипина изменяется, в связи с этим поддерживающая доза может быть снижена по сравнению с пациентами молодого возраста [1,2,3].
• Пациенты с нарушением функции печени: у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) доза нифедипина должна быть снижена. У пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (классы В и С) применение противопоказано [1,2,3].
• Пациенты с нарушением функции почек: коррекция дозы не требуется [1,2,3].
• Дети: безопасность и эффективность у детей в возрасте до 18 лет не установлены [1,2,3].

Классификация частот: очень часто (>=1/10); часто (>=1/100, <1/10); нечасто (>=1/1000, <1/100); редко (>=1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Нифедипин вызывает периферическую вазодилатацию с выраженной и, возможно, пролонгированной системной артериальной гипотензией: головная боль, гиперемия кожи лица, длительное выраженное снижение АД, угнетение деятельности синусового узла, брадикардия и/или тахикардия, брадиаритмия. При тяжелом отравлении — потеря сознания, кома [1,2,3].

Лечение. Лечение передозировки заключается в стандартных процедурах выведения препарата из организма.

• Показано назначение внутрь активированного угля, промывание желудка (при необходимости — промывание тонкого кишечника), восстановление стабильных показателей гемодинамики [1,2,3].
• В случае передозировки препаратами нифедипина пролонгированного действия необходимо обеспечить наиболее полное выведение препарата из организма, по возможности — промывание тонкой кишки в целях предотвращения дальнейшего всасывания активного вещества. При применении слабительных средств следует учитывать, что БМКК могут вызывать снижение тонуса кишечной мускулатуры вплоть до атонии кишечника [1,2,3].
• Антидотом нифедипина являются препараты кальция. Показано внутривенное введение 10–20 мл 10 % раствора кальция хлорида или кальция глюконата, с последующим переключением на длительную инфузию. Если при введении препаратов кальция не удалось достичь достаточного подъема АД, возможно применение альфа-адреномиметиков (допамин, норэпинефрин) [1,2,3].
• При брадиаритмии — внутривенное введение атропина, бета-адреномиметиков. При угрожающих жизни брадиаритмиях рекомендована установка временного электрокардиостимулятора [1,2,3].
• При развитии сердечной недостаточности — внутривенное введение строфантина. Инфузионную терапию рекомендуется проводить с осторожностью в связи с риском объемной перегрузки сердца [1,2,3].
• Необходим тщательный контроль деятельности сердца, легких и выделительной системы. Рекомендуется контролировать концентрацию глюкозы (может снижаться высвобождение инсулина) и содержание электролитов (калия, кальция) в крови [1,2,3].
• Гемодиализ неэффективен вследствие высокой степени связывания с белками плазмы крови и относительно малого объема распределения. Возможно проведение плазмафереза [1,2,3].

Рифампицин. Рифампицин является мощным индуктором изофермента CYP3A4. При одновременном применении с рифампицином существенно снижается биодоступность нифедипина и, соответственно, уменьшается его эффективность. Одновременное применение нифедипина с рифампицином противопоказано [1,2,3].

Противоэпилептические препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал). Фенитоин индуцирует изофермент CYP3A4. При одновременном применении нифедипина и фенитоина снижается биодоступность нифедипина и уменьшается его эффективность. При одновременном применении данной комбинации необходимо контролировать клинический ответ на терапию нифедипином и при необходимости увеличить его дозу. После отмены фенитоина дозу нифедипина следует уменьшить. Нельзя исключить аналогичного взаимодействия с карбамазепином и фенобарбиталом [1,2,3].

Антибиотики группы макролидов (эритромицин). Некоторые макролиды ингибируют изофермент CYP3A4. Нельзя исключить вероятность повышения концентрации нифедипина в плазме крови при одновременном применении. Азитромицин не ингибирует CYP3A4 [1,2,3]. Рекомендация: Контролировать АД и при необходимости скорректировать дозу нифедипина.

Ингибиторы протеазы ВИЧ (ритонавир). Препараты данного класса ингибируют изофермент CYP3A4. При одновременном применении с нифедипином нельзя исключить существенное повышение концентрации нифедипина в плазме крови за счет уменьшения эффекта «первичного прохождения» через печень и замедления выведения [1,2,3]. Рекомендация: Контролировать АД и при необходимости скорректировать дозу нифедипина.

Противогрибковые препараты группы азолов (кетоконазол). Препараты данного класса ингибируют изофермент CYP3A4. При одновременном применении с нифедипином возможно существенное увеличение системной биодоступности нифедипина [1,2,3]. Рекомендация: Контролировать АД и при необходимости скорректировать дозу нифедипина.

Циметидин и ранитидин. Установлено, что циметидин и ранитидин ингибируют изофермент CYP3A4 и вызывают повышение концентрации нифедипина в плазме крови (соответственно на 80 % и 70 %), усиливая тем самым его антигипертензивный эффект [1,2,3]. Рекомендация: Контролировать АД и при необходимости скорректировать дозу нифедипина.

Дилтиазем. Дилтиазем снижает клиренс нифедипина. Данную комбинацию следует применять с осторожностью. Может потребоваться уменьшение дозы нифедипина [1,2,3].

Флуоксетин. Флуоксетин в условиях in vitro подавляет метаболизм нифедипина, опосредованный действием изофермента CYP3A4. Нельзя исключить вероятность повышения концентрации нифедипина в плазме крови [1,2,3]. Рекомендация: Контролировать АД и при необходимости скорректировать дозу нифедипина.

Нефазодон. Нефазодон подавляет метаболизм препаратов, опосредованный действием CYP3A4. Нельзя исключить вероятность повышения концентрации нифедипина [1,2,3]. Рекомендация: Контролировать АД и при необходимости скорректировать дозу нифедипина.

Хинидин. Сообщалось о повышении концентрации нифедипина в плазме крови при одновременном применении с хинидином. Нифедипин также вызывает понижение концентрации хинидина в плазме крови. При одновременном применении необходим тщательный контроль АД и концентрации хинидина [1,2,3].

Хинупристин/дальфопристин. Одновременное применение может приводить к повышению концентрации нифедипина в плазме крови [1,2,3]. Рекомендация: Контролировать АД и при необходимости скорректировать дозу нифедипина.

Вальпроевая кислота. Нельзя исключить вероятность повышения концентрации нифедипина в плазме крови и усиления его эффективности [1,2,3]. Рекомендация: Контролировать АД и при необходимости скорректировать дозу нифедипина.

Субстраты изофермента CYP3A4 (цизаприд, такролимус, бензодиазепины, имипрамин, пропафенон, терфенадин, варфарин). При одновременном применении с нифедипином субстраты CYP3A4 могут действовать как ингибиторы CYP3A4 и увеличивать концентрацию нифедипина в плазме крови [1,2,3]. Рекомендация: Контролировать АД и при необходимости скорректировать дозу нифедипина.

Дигоксин. Одновременное применение нифедипина и дигоксина может привести к снижению клиренса дигоксина и повышению его концентрации в плазме крови. Следует тщательно контролировать появление симптомов передозировки гликозидов [1,2,3].

Теофиллин. Нифедипин повышает концентрации теофиллина в плазме крови. Следует контролировать концентрацию теофиллина. Клинический эффект обоих препаратов при совместном применении не изменяется [1,2,3]. Рекомендация: Контролировать концентрацию теофиллина в плазме крови.

Такролимус. Такролимус метаболизируется при участии изофермента CYP3A4. При одновременном применении с нифедипином возможно повышение концентрации такролимуса. Следует контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости снизить его дозу [1,2,3].

Винкристин. Нифедипин замедляет выведение винкристина из организма и может вызывать усиление побочных действий винкристина. При необходимости одновременного применения дозу винкристина снижают [1,2,3].

Препараты, связывающиеся с белками крови (непрямые антикоагулянты — производные кумарина и индандиона, противосудорожные средства, НПВП, хинин, салицилаты, сульфинпиразон). Нифедипин может вытеснять из связи с белками указанные препараты, вследствие чего может повышаться их концентрация в плазме крови [1,2,3]. Рекомендация: Контролировать параметры свертываемости крови и при необходимости корректировать дозу антикоагулянта.

Цефалоспорины (цефиксим). При одновременном назначении цефалоспоринов и нифедипина на 70 % повышалась биологическая доступность цефалоспорина [1,2,3]. Рекомендация: Учитывать возможность повышенной экспозиции цефалоспорина.

Антигипертензивные препараты (диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, АРА II, другие БМКК, альфа-адреноблокаторы, ингибиторы фосфодиэстеразы-5, метилдопа). Антигипертензивный эффект нифедипина может усиливаться при одновременном применении. При одновременном применении с бета-адреноблокаторами необходимо тщательно контролировать состояние пациента, так как в отдельных случаях возможно усугубление течения ХСН [1,2,3].

Ингаляционные анестетики и трициклические антидепрессанты. Выраженность снижения АД усиливается при одновременном применении [1,2,3]. Рекомендация: Информировать врача-анестезиолога о проводимой терапии нифедипином. При применении высоких доз фентанила рекомендуется прекратить прием нифедипина не менее чем за 36 часов до операции. Контролировать АД.

Нитраты. При одновременном применении с нитратами усиливается тахикардия [1,2,3]. Рекомендация: Контролировать ЧСС и АД.

Антиаритмические средства (амиодарон, хинидин, дизопирамид, флекаинид). БМКК могут усиливать отрицательное инотропное действие антиаритмических средств. Следует с осторожностью назначать нифедипин одновременно с дизопирамидом и флекаинидом вследствие возможного усиления отрицательного инотропного эффекта [1,2,3].

Сульфат магния. Необходимо тщательно контролировать АД у беременных женщин при одновременном применении нифедипина с внутривенным введением магния сульфата вследствие возможности чрезмерного снижения АД, что представляет опасность как для матери, так и для плода [1,2,3].

Фентанил. Одновременное применение нифедипина и фентанила может привести к выраженной артериальной гипотензии. Рекомендуется отменить нифедипин как минимум за 36 часов до проведения анестезии с применением фентанила [1,2,3].

Препараты кальция. Снижение эффективности нифедипина [1,2,3]. Рекомендация: По возможности избегать одновременного применения.

НПВП. НПВП снижают антигипертензивный эффект нифедипина вследствие подавления синтеза простагландинов, задержки натрия и жидкости в организме [1,2,3]. Рекомендация: Контролировать АД и при необходимости корректировать дозу нифедипина.

Симпатомиметики. Симпатомиметики снижают антигипертензивный эффект нифедипина [1,2,3]. Рекомендация: Контролировать АД.

Эстрогены. Эстрогены снижают антигипертензивный эффект нифедипина вследствие задержки жидкости в организме [1,2,3]. Рекомендация: Контролировать АД и при необходимости корректировать дозу нифедипина.

Препараты лития. При совместном применении БМКК с препаратами лития возможно усиление проявления нейротоксичности последних (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах) [1,2,3]. Рекомендация: Контролировать концентрацию лития в крови и проявления нейротоксичности.

Артериальная гипотензия. Нифедипин расширяет периферические артерии, снижает АД и может привести к выраженной артериальной гипотензии. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов, склонных к артериальной гипотензии, особенно у пациентов с ИБС или с цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение АД может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта. В случае выраженной артериальной гипотензии следует уменьшить дозу или временно прекратить прием нифедипина [1,2,3].

Риск развития артериальной гипотензии выше у пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы. Тяжелая артериальная гипотензия и/или высокая потребность в восполнении объема жидкости была отмечена у пациентов, получающих терапию нифедипином и бета-адреноблокаторами, во время операции аортокоронарного шунтирования под общей анестезией высокими дозами фентанила [1,2,3].

Злокачественная артериальная гипертензия. Отсутствует опыт клинического применения препаратов нифедипина при злокачественной артериальной гипертензии. Нифедипин не следует применять для снижения АД при гипертоническом кризе [1,2,3].

Хроническая ИБС. Нифедипин не следует применять для купирования приступов стенокардии и для вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, перенесших инфаркт миокарда [1,2,3].

Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда. В редких случаях у пациентов с ИБС (особенно при тяжелом обструктивном поражении коронарных артерий) отмечалось увеличение частоты, продолжительности и/или тяжести приступов стенокардии, а также — в единичных случаях — развитие инфаркта миокарда после начала применения БМКК (включая нифедипин) или после увеличения их дозировки [1,2,3].

ХСН. БМКК (в т.ч. нифедипин) следует с особой осторожностью применять у пациентов с ХСН. При декомпенсированной ХСН применение нифедипина не рекомендуется [1,2,3].

Синдром «отмены» бета-адреноблокаторов. Назначение нифедипина не предотвращает развитие синдрома «отмены» бета-адреноблокаторов, но даже может привести к его усилению в связи с рефлекторным высвобождением катехоламинов в ответ на периферическую вазодилатацию. В случае необходимости прекращения терапии бета-адреноблокатором следует постепенно уменьшать его дозу до назначения нифедипина [1,2,3].

Аортальный стеноз, митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия. Нифедипин следует с осторожностью применять у пациентов с аортальным стенозом, митральным стенозом или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией. У пациентов с обструктивной кардиомиопатией существует риск увеличения частоты, тяжести проявления и продолжительности приступов стенокардии после приема нифедипина. В данном случае необходима отмена препарата [1,2,3].

Периферические отеки. При применении препаратов нифедипина отмечались незначительно или умеренно выраженные периферические отеки, связанные с дилатацией периферических артерий. Отеки обычно локализуются на нижних конечностях. У пациентов с сопутствующей ХСН следует тщательно дифференцировать периферические отеки, связанные с применением нифедипина, от симптомов прогрессирования дисфункции левого желудочка [1,2,3].

Сахарный диабет. У пациентов с сахарным диабетом при применении препаратов нифедипина может потребоваться контроль концентрации глюкозы в плазме крови [1,2,3].

Нарушение функции печени. В редких случаях при применении препаратов нифедипина отмечалось повышение активности некоторых ферментов, таких как щелочная фосфатаза, креатинфосфокиназа, лактатдегидрогеназа, аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ), которое обычно носит преходящий характер, но иногда может быть значительно выраженным. Описаны случаи возникновения холестаза с желтухой или без нее, а также редкие случаи развития аутоиммунного гепатита. За пациентами с нарушением функции печени устанавливается тщательное наблюдение [1,2,3].

Нарушение функции почек. Применение препаратов нифедипина у пациентов с нарушением функции почек является безопасным; коррекция дозы не требуется. В некоторых случаях у пациентов с хронической почечной недостаточностью отмечалось транзиторное повышение концентрации азота мочевины и креатинина в сыворотке крови. У пациентов со злокачественной гипертензией, находящихся на гемодиализе, гиповолемия после процедуры диализа может усилить антигипертензивный эффект нифедипина и привести к резкому снижению АД [1,2,3].

Лекарственные взаимодействия. Нифедипин метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4. ЛС, подавляющие или индуцирующие CYP3A4, могут оказывать влияние на эффект «первичного прохождения» через печень или клиренс нифедипина. При одновременном применении нифедипина с ингибиторами CYP3A4 (макролиды, ингибиторы протеазы ВИЧ, азолы, антидепрессанты, вальпроевая кислота, циметидин) необходимо контролировать АД и при необходимости скорректировать дозу нифедипина [1,2,3].

Хирургические вмешательства. Если во время терапии пациенту требуется провести хирургическое вмешательство под общей анестезией, необходимо информировать врача-анестезиолога о том, что пациент принимает нифедипин. Если планируется хирургическое вмешательство с применением высоких доз фентанила, рекомендуется прекратить прием нифедипина не менее чем за 36 часов до операции [1,2,3].

Диагностические исследования. Во время лечения возможны положительные результаты при проведении прямой реакции Кумбса (в сочетании с гемолитической анемией или без нее) и лабораторных тестов на антинуклеарные антитела [1,2,3]. Нифедипин может вызывать ложное повышение концентрации ванилилминдальной кислоты в моче при определении спектрофотометрическим методом, но не влияет на результаты измерений при использовании метода ВЭЖХ [1,2,3].

Пожилые пациенты. Следует соблюдать осторожность при применении препаратов нифедипина у пожилых пациентов вследствие высокой вероятности возрастных нарушений функции почек [1,2,3].

Прекращение терапии. Отмену препаратов нифедипина следует осуществлять постепенно (существует риск развития синдрома «отмены») [1,2,3].

У некоторых пациентов, особенно в начале лечения, нифедипин может вызывать головокружение, что снижает способность к управлению транспортными средствами или другими механизмами. В дальнейшем степень ограничений зависит от индивидуальной переносимости нифедипина [1,2,3].

В период лечения, особенно в начале лечения или при изменении дозы, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортом, занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций [1,2,3].