Агомелатин (Agomelatine)

Центральная нервная система. Агомелатин является агонистом мелатонинергических рецепторов MT₁ и MT₂ и антагонистом серотониновых 5-HT₂C-рецепторов. Механизм антидепрессивного действия реализуется через ресинхронизацию циркадных ритмов (стимуляция MT₁/MT₂-рецепторов) и нормализацию дофаминергической и норадренергической нейротрансмиссии в префронтальной коре. Агомелатин не влияет на захват моноаминов и не имеет сродства к альфа-, бета-адренергическим, гистаминергическим, холинергическим, допаминергическим и бензодиазепиновым рецепторам. Система циркадных ритмов. В исследованиях на животных с десинхронизацией циркадных ритмов агомелатин восстанавливает синхронизацию циркадных ритмов посредством стимуляции мелатониновых рецепторов. Агомелатин способствует восстановлению нормальной структуры сна, снижению температуры тела и выделению мелатонина. Сон. У пациентов с депрессией агомелатин в дозе 25 мг увеличивает продолжительность фазы медленного сна без изменения количества и продолжительности фаз быстрого сна (REM). Прием агомелатина способствует более быстрому наступлению сна и периода минимальной частоты сердечных сокращений. Начиная с первой недели лечения значимо улучшается засыпание и качество сна, без двигательной заторможенности в дневное время. Сердечно-сосудистая система. В клинических исследованиях агомелатин не оказывал влияния на частоту сердечных сокращений и уровень артериального давления. Сексуальная функция. У здоровых добровольцев при применении агомелатина сохранялась сексуальная функция по сравнению с пароксетином. Объединенный анализ результатов исследований с использованием Аризонской шкалы оценки сексуальной функции (ASEX) показал, что применение агомелатина не сопровождается сексуальной дисфункцией. Отмечена тенденция к снижению частоты сексуальной дисфункции (влияние на возбуждение и оргазм) по сравнению с венлафаксином (статистически незначимо). Потенциал злоупотребления. По оценкам исследований с участием здоровых добровольцев, проведенных с использованием визуальной аналоговой шкалы или опросника центра исследования зависимости (ARCI из 49 вопросов), агомелатин не имеет потенциала злоупотребления. Прием агомелатина не вызывает синдрома отмены при резком прекращении лечения и синдрома привыкания. Печень. Описаны случаи поражения печени, включая печеночную недостаточность, повышение уровня печеночных ферментов более чем в 10 раз, гепатит и желтуху у пациентов, принимавших агомелатин. Характер поражения преимущественно гепатоцеллюлярный. Большинство нарушений возникало в первые месяцы лечения; уровни трансаминаз возвращаются к норме после прекращения терапии. Примечание: систематизация по органам и системам выполнена редакционно на основании сведений, содержащихся в инструкции.

Всасывание. После приема внутрь агомелатин быстро (≥ 80 %) всасывается. Пик концентрации в плазме достигается через 1–2 часа после приема внутрь. Абсолютная биодоступность после приема терапевтической дозы низкая (< 5 %); межиндивидуальная вариабельность значительная. Биодоступность у женщин выше, чем у мужчин. Биодоступность увеличивается на фоне приема пероральных контрацептивов и снижается на фоне курения. При назначении терапевтических доз максимальная концентрация препарата увеличивалась пропорционально дозировке; при приеме более высоких доз отмечался более выраженный эффект первого прохождения через печень. Прием пищи (как обычной, так и с высоким содержанием жиров) не влиял ни на биодоступность, ни на степень всасывания. На фоне приема пищи с высоким содержанием жиров межиндивидуальная вариабельность показателей увеличивалась.

Распределение. Объем распределения в равновесной фазе — около 35 л. Связывание с белками плазмы — 95 % независимо от концентрации препарата, возраста или наличия почечной недостаточности. При печеночной недостаточности отмечается двукратное увеличение свободной фракции препарата.

Биотрансформация. После приема внутрь агомелатин подвергается быстрому окислению, в основном за счет изоферментов CYP1A2 (90 %) и CYP2C9/CYP2C19 (10 %). Основные метаболиты — гидроксилированный и деметилированный агомелатин — неактивны, быстро связываются и выводятся почками.

Элиминация. Выведение происходит быстро. Период полувыведения из плазмы составляет 1–2 часа. Метаболический клиренс — около 1100 мл/мин. Выведение происходит преимущественно почками (80 %) в виде метаболитов. Количество неизмененного препарата в моче незначительно. При повторном назначении препарата кинетика не меняется.

Особые группы пациентов. Почечная недостаточность: у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью при однократном приеме агомелатина в дозе 25 мг фармакокинетические параметры значимо не изменялись. Печеночная недостаточность: при назначении агомелатина в дозе 25 мг пациентам со слабо выраженной (класс А по классификации Чайлд-Пью) и умеренной (класс В) хронической печеночной недостаточностью отмечено увеличение концентрации агомелатина в плазме в 70 и 140 раз соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Пожилые пациенты: при назначении агомелатина в дозе 25 мг пациентам 65 лет и старше средняя AUC и максимальная концентрация были в 4 и 13 раз выше соответственно у пациентов в возрасте 75 лет и старше по сравнению с пациентами моложе 75 лет. Курение: индукция CYP1A2 при курении снижает биодоступность агомелатина, особенно у пациентов, злоупотребляющих курением (≥ 15 сигарет/день). Расовая принадлежность: данные о расовых различиях фармакокинетических параметров отсутствуют.

• Большое депрессивное расстройство (БДР) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг [1])
• Генерализованное тревожное расстройство (ГТР) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг [1])

• Гиперчувствительность к агомелатину или к любому из вспомогательных веществ препарата.
• Нарушение функции печени (например, цирроз или заболевание печени в активной фазе) или повышение уровня трансаминаз более чем в 3 раза относительно верхней границы нормы.
• Одновременное применение мощных ингибиторов изофермента CYP1A2 (таких как флувоксамин, ципрофлоксацин).
• Пациенты с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией (препарат содержит лактозу).

• Пациенты с факторами риска развития нарушений функции печени: ожирение/избыточная масса тела/неалкогольная жировая болезнь печени, сахарный диабет.
• Пациенты, злоупотребляющие алкоголем.
• Пациенты, получающие сопутствующую терапию лекарственными средствами, способными вызывать поражение печени.
• Пациенты с исходно повышенной активностью трансаминаз (выше верхней границы нормы, но не более чем в 3 раза).
• Умеренные ингибиторы изофермента CYP1A2 (пропранолол, эноксацин) — возможно повышение концентрации агомелатина.
• Пациенты с биполярным расстройством, манией или гипоманией в анамнезе — при появлении симптомов мании следует прекратить прием препарата.
• Пациенты с суицидальными мыслями или суицидальными попытками в анамнезе.
• Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (ограниченный клинический опыт).
• Пациенты пожилого возраста с БДР до 75 лет (не рекомендуется применение у пациентов ≥ 75 лет ввиду отсутствия подтвержденных данных об эффективности).
• Пациенты с ГТР до 65 лет (данные применения у пациентов > 65 лет ограничены).
• Дети и подростки до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

Беременность. Данные о применении агомелатина во время беременности отсутствуют или ограничены (менее 300 исходов беременности). Исследования на животных не выявили прямых или опосредованных вредных воздействий на течение беременности, развитие эмбриона/плода, родовую деятельность или постнатальное развитие. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать назначения агомелатина во время беременности.

Лактация. Неизвестно, проникает ли агомелатин или его метаболиты в грудное молоко у человека. В исследованиях на животных показано, что агомелатин и его метаболиты проникают в грудное молоко. Риск для новорожденного/ребенка не может быть исключен. Необходимо оценить значимость грудного вскармливания для ребенка и терапии для матери, и принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении приема препарата.

Фертильность. См. раздел 16.

Репродуктивные исследования на крысах и кроликах не показали влияния агомелатина на фертильность.

Клинических данных о влиянии агомелатина на фертильность у человека нет.

Режим дозирования

Рекомендуемая суточная доза — 25 мг (1 таблетка) однократно внутрь перед сном.

При отсутствии положительной клинической динамики доза может быть увеличена до 50 мг (2 таблетки по 25 мг) однократно перед сном:

• через 2 недели после начала лечения БДР;
• через 4 недели после начала лечения ГТР.

Решение об увеличении дозы должно быть принято с учетом возрастающего риска повышения уровня трансаминаз. Любое повышение дозы до 50 мг должно быть сделано на основании оценки соотношения пользы и риска для конкретного пациента при строгом контроле показателей функции печени.

Продолжительность лечения

Лекарственная терапия БДР и/или ГТР должна проводиться не менее 6 месяцев, до полного исчезновения симптомов депрессии/тревоги.

Прекращение лечения

В случае прекращения лечения нет необходимости в постепенном снижении дозы.

Переход с СИОЗС/СИОЗСН

При переходе с терапии СИОЗС/СИОЗСН на агомелатин существует риск синдрома отмены после прекращения приема СИОЗС/СИОЗСН. Для снижения этого риска необходимо следовать указаниям инструкции по применению ранее назначенных антидепрессантов. Прием агомелатина может быть начат с 1-го дня постепенного снижения дозы СИОЗС/СИОЗСН.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты: коррекции дозы в зависимости от возраста у пациентов с БДР до 75 лет не требуется. Не следует применять у пациентов с БДР ≥ 75 лет и у пациентов с ГТР > 65 лет. Не следует применять у пожилых пациентов с деменцией.

Почечная недостаточность: значимой коррекции дозы не требуется; при средней и тяжелой степени — соблюдать осторожность.

Печеночная недостаточность: противопоказан (см. раздел 14).

Дети и подростки до 18 лет: не применять.

Мониторинг функции печени

До начала терапии функциональные печеночные пробы должны быть проведены у всех пациентов. Терапия не может быть начата при уровне трансаминаз > 3 ВГН. В процессе лечения — контроль функции печени приблизительно через 3 нед., 6 нед., 12 нед. и 24 нед., затем по клинической ситуации. При увеличении дозы — с той же частотой. При повышении трансаминаз > 3 ВГН — немедленно прекратить терапию.

Способ применения

Внутрь, таблетку проглатывать целиком, не разжевывая, независимо от приема пищи. При пропуске дозы — принять в обычной дозе при следующем приеме, пропущенную дозу не принимать.

Психические нарушения

Тревога — Часто [1]

Необычные сновидения* — Часто [1]

Суицидальные мысли или суицидальное поведение — Часто [1]

Ажитация и связанные симптомы (раздражительность, беспокойство)* — Часто [1]

Агрессивность* — Нечасто [1]

Ночные кошмары* — Нечасто [1]

Мания/гипомания* — Нечасто [1]

Спутанность сознания* — Нечасто [1]

Галлюцинации* — Редко [1]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто [1]

Головокружение — Часто [1]

Сонливость — Часто [1]

Бессонница — Часто [1]

Мигрень — Часто [1]

Парестезии — Нечасто [1]

Синдром «беспокойных ног»* — Нечасто [1]

Акатизия* — Редко [1]

Нарушения со стороны органа зрения

Нечеткое зрение — Нечасто [1]

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Шум в ушах* — Нечасто [1]

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Часто [1]

Диарея — Часто [1]

Запор — Часто [1]

Боль в животе — Часто [1]

Рвота* — Часто [1]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности АЛТ и/или АСТ (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН; у 1,3 % пациентов при 25 мг/сут и у 2,6 % при 50 мг/сут) — Часто [1]

Повышение активности ГГТ (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН)* — Нечасто [1]

Гепатит — Нечасто [1]

Повышение активности щелочной фосфатазы (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН)* — Редко [1]

Печеночная недостаточность*(¹) — Редко [1]

Желтуха* — Редко [1]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Потливость — Нечасто [1]

Экзема — Нечасто [1]

Кожный зуд* — Нечасто [1]

Крапивница* — Нечасто [1]

Эритематозная сыпь — Редко [1]

Отек лица и отек Квинке* — Редко [1]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в спине — Часто [1]

Миалгия* — Нечасто [1]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Задержка мочи* — Редко [1]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость — Часто [1]

Лабораторные и инструментальные данные

Увеличение массы тела* — Часто [1]

Снижение массы тела* — Нечасто [1]

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

Симптомы. Данные о передозировке ограничены. Сообщалось о следующих симптомах передозировки: боль в эпигастрии, сонливость, утомляемость, ажитация, беспокойство, напряжение, головокружение, цианоз и недомогание. Отмечен случай приема агомелатина в дозе 2450 мг: состояние нормализовалось самостоятельно, без нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы и изменения лабораторных показателей.

Лечение. Специфические антидоты для агомелатина неизвестны. Лечение должно состоять из симптоматической терапии и последующего мониторинга. Рекомендовано наблюдение в специализированных отделениях.

Мощные ингибиторы изофермента CYP1A2 (флувоксамин, ципрофлоксацин)

Одновременное применение противопоказано. Флувоксамин является сильным ингибитором CYP1A2 и умеренным ингибитором CYP2C9 и существенно замедляет метаболизм агомелатина: концентрация агомелатина увеличивается в среднем в 60 (12–412) раз.

Умеренные ингибиторы изофермента CYP1A2 (пропранолол, эноксацин)

Применять с осторожностью. Совместное применение агомелатина с умеренными ингибиторами CYP1A2 (такими как пропранолол, эноксацин) может повышать концентрацию агомелатина. До накопления достаточного клинического опыта требуется соблюдение осторожности.

Эстрогены (умеренные ингибиторы CYP1A2)

Совместное применение агомелатина с эстрогенами приводит к увеличению экспозиции агомелатина в несколько раз. Хотя комбинированное применение у 800 пациентов не сопровождалось ухудшением профиля безопасности, следует соблюдать осторожность.

Рифампицин (индуктор CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19)

Рифампицин как индуктор всех трех изоферментов, участвующих в метаболизме агомелатина, может уменьшать биодоступность агомелатина.

Курение

Индукция CYP1A2 при курении снижает биодоступность агомелатина, особенно у пациентов, злоупотребляющих курением (≥ 15 сигарет/день).

Бензодиазепины, препараты лития, пароксетин, флуконазол, теофиллин

Фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия не выявлено.

Электросудорожная терапия (ЭСТ)

Данных о применении агомелатина одновременно с ЭСТ нет. В исследованиях на животных агомелатин не показал возникновения судорог. Нежелательные последствия ЭСТ на фоне приема агомелатина представляются маловероятными.

Сообщалось о случаях поражения печени, включая печеночную недостаточность (приводивших в исключительных случаях к летальному исходу или требовавших трансплантации печени у пациентов с ранее имеющимися факторами риска поражения печени), повышение уровня печеночных ферментов более чем в 10 раз относительно ВГН, гепатит и желтуху у пациентов, принимавших агомелатин, в пострегистрационный период. Большинство этих нарушений возникало в первые месяцы лечения. Характер поражения печени представляется главным образом гепатоцеллюлярным. Как правило, после прекращения терапии уровни трансаминаз возвращались к нормальным значениям. Рекомендуется контролировать функцию печени в начале терапии и затем периодически, через 3, 6 (окончание купирующего периода терапии), 12 и 24 недели (окончание поддерживающего периода терапии) после начала терапии, и в дальнейшем в соответствии с клинической ситуацией. При увеличении дозы следует контролировать функцию печени с той же частотой, что и в начале применения препарата.

При повышении активности трансаминаз в сыворотке крови следует провести повторное исследование в течение 48 часов. Если активность трансаминаз более чем в 3 раза превышает ВГН, прием препарата следует прекратить. В дальнейшем следует регулярно контролировать функциональное состояние печени до нормализации активности трансаминаз.

При проявлении симптомов и признаков возможных нарушений функции печени (таких как темная моча, обесцвеченный стул, желтизна кожи/глаз, боль в правой верхней части живота, недавно появившаяся постоянная и необъяснимая утомляемость) прием препарата следует немедленно прекратить.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с факторами риска развития нарушений функции печени, такими как ожирение (избыточная масса тела), неалкогольный жировой гепатоз, сахарный диабет, употребление алкоголя в значительных количествах или прием препаратов, способных вызывать нарушение функции печени.

Эффективность применения препарата у пожилых пациентов (в возрасте 75 лет и старше) не установлена. В связи с этим агомелатин не следует назначать пациентам этой возрастной группы.

Не следует назначать препарат для лечения больших депрессивных эпизодов у пожилых пациентов с деменцией (из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности применения препарата у данной группы пациентов).

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью значимого изменения фармакокинетических параметров не отмечалось. Однако опыт применения агомелатина при больших депрессивных эпизодах у пациентов со средней и тяжелой степенью почечной недостаточности ограничен. При назначении препарата таким пациентам следует соблюдать осторожность.

Следует соблюдать осторожность при применении агомелатина у пациентов с биполярными расстройствами, маниакальными или гипоманиакальными эпизодами в анамнезе. При появлении симптомов мании следует прекратить прием препарата.

При депрессивном состоянии повышен риск суицидальных мыслей, самоповреждений и суицида (событий, связанных с суицидом). Риск сохраняется до наступления отчетливой ремиссии. Пациенты должны находиться под медицинским наблюдением вплоть до улучшения состояния (после начала терапии может пройти несколько недель, прежде чем состояние улучшится). Клинический опыт свидетельствует, что риск суицида может увеличиваться на ранних этапах наступления ремиссии.

Исследований по изучению влияния препарата агомелатина на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводилось. Следует помнить о том, что головокружение и сонливость - частые побочные эффекты агомелатина.