Невирапин (Nevirapine)

Центральная нервная система. Невирапин является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1 (неконкурентный). Препарат непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует активность РНК-зависимой и ДНК-зависимой ДНК-полимеразы, вызывая разрушение активного (каталитического) центра фермента. Невирапин не конкурирует с матричными трифосфатами или нуклеозидтрифосфатами. Невирапин не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и ДНК-полимеразы клеток эукариот (ДНК-полимераза человека α, β, γ или δ) [3]. Иммунная система. В комбинации с другими антиретровирусными препаратами невирапин уменьшает вирусную нагрузку и увеличивает количество CD4⁺-клеток [4]. Резистентность. При монотерапии невирапином быстро и практически всегда развивается устойчивость вирусов. In vitro отмечается перекрёстная резистентность с другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы [3,4]. При отмене антиретровирусного режима, содержащего невирапин, необходимо учитывать длительный период полувыведения препарата. Если одновременно прекращается применение антиретровирусных средств с более короткими периодами полувыведения, то вследствие низкой концентрации невирапина, сохраняющейся в течение недели или более, может развиться устойчивость к ВИЧ [3].

Всасывание. Невирапин хорошо (>90%) всасывается при пероральном приёме. Абсолютная биодоступность после применения однократной дозы составляет для таблеток 50 мг — 93±9 % и для раствора (суспензии) для приёма внутрь — 91±8 %. Максимальная концентрация (Cmax) невирапина в плазме после однократного приёма в дозе 200 мг достигалась через 4 часа и составляла 2±0,4 мкг/мл (7,5 мкмоль). После многократного приёма в дозах 200–400 мг/день Cmax увеличивается линейно в зависимости от дозы. Базальный уровень концентрации в период устойчивого состояния фармакокинетики при приёме 400 мг/день составлял 4,5±1,9 мкг/мл (17±7 мкмоль). Приём пищи, антацидов или препаратов, содержащих щелочной буфер (например, диданозин), на всасывание невирапина не влияет.

Распределение. Невирапин обладает высокой липофильностью и практически не ионизируется при физиологическом значении pH. После внутривенного введения здоровым добровольцам равновесный объём распределения (Vdss) составлял 1,21±0,09 л/кг, что указывает на широкое распределение препарата в тканях. Невирапин хорошо проникает через плацентарный барьер и определяется в грудном молоке. Связывание с белками плазмы составляет около 60 % при концентрации в плазме от 1 до 10 мкг/мл. Концентрация невирапина в спинномозговой жидкости составляет 45 % (±5 %) от плазменной, что примерно соответствует фракции препарата, не связанной с белками плазмы.

Биотрансформация. Метаболизм осуществляется преимущественно с помощью изоферментов цитохрома P450 из семейства CYP3A (а также, возможно, CYP2B6 и других изоферментов). Невирапин биотрансформируется до нескольких гидроксилированных метаболитов. Невирапин является индуктором изоферментов цитохрома P450 в печени (CYP3A, CYP2B6). В результате аутоиндукции, развивающейся в течение 2–4 недель непрерывной терапии, клиренс невирапина после приёма внутрь возрастает примерно в 1,5–2 раза.

Элиминация. При введении однократной дозы меченного изотопом невирапина выводилось примерно 91,4±10,5 % введённой дозы: преимущественно почками (81,3±11,1 %) и в меньшей степени кишечником (10,1±1,5 %). Более 80 % ¹⁴C-невирапина в моче связано с гидроксилированными метаболитами в виде конъюгатов глюкуронида. Почечная экскреция неизменённого невирапина незначительна — менее 5 % радиоактивности в моче (менее 3 % от общей дозы). Аутоиндукция сопровождается сокращением периода полувыведения: примерно с 45 часов (после однократного приёма) до около 25–30 часов (после многократного приёма 200–400 мг/день).

Особые группы пациентов

Пол. Клиренс невирапина у женщин на 13,8 % меньше, чем у мужчин; данное различие не считается клинически значимым.

Пожилые пациенты. Специальных исследований применения невирапина пациентами старше 65 лет не проводилось [1,4].

Почечная недостаточность. Почечная недостаточность лёгкой, умеренной или тяжёлой степени не приводит к достоверным изменениям фармакокинетики невирапина. Однако у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей диализа, отмечалось уменьшение AUC невирапина на 43,5 % и накопление гидроксилированных метаболитов в плазме.

Печёночная недостаточность. У пациентов с лёгкой или умеренной недостаточностью функции печени индивидуального подбора дозы не требуется. Результаты изучения фармакокинетики у одного пациента с умеренно выраженным асцитом указывают на возможность аккумуляции невирапина при значительных нарушениях функции печени.

Дети. После перорального приёма клиренс препарата у детей увеличивался с возрастом, что совпадало с увеличением площади поверхности тела. Средняя базальная концентрация невирапина после применения в дозе 150 мг/м² два раза в день (после двухнедельного вводного периода 150 мг/м² один раз в день) составляла 4–6 мкг/мл, что совпадает с данными у взрослых.

Новорождённые. У новорождённых (родившихся у ВИЧ-1-инфицированных матерей) после применения суспензии невирапина в дозе 2 мг/кг в течение 72 часов после рождения период полувыведения составлял 47 часов. У детей в возрасте до 3 месяцев концентрации невирапина сопоставимы с концентрациями у взрослых, но отличаются большей вариабельностью [3].

Беременные. Во время родов период полувыведения невирапина после однократного приёма 200 мг удлиняется (до 60–70 часов), клиренс значительно варьирует (2,1±1,5 л/ч). Невирапин быстро проникает через плацентарный барьер. Концентрация в крови пупочного канатика после дозы 200 мг превышала 100 нг/мл; соотношение концентраций в пупочном канатике и крови матери составляло 0,84±0,19 (n=36, диапазон 0,37–1,22). После однократного приёма 200 мг среднее соотношение концентраций в грудном молоке и в плазме матерей составляло 60,5 % (25–122 %) [4].

• Лечение вируса иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1) инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии (Таблетки [1,4]; суспензия для приёма внутрь [2,3])
• Предупреждение передачи ВИЧ-1 от матери к ребёнку у женщин, не получающих антиретровирусную терапию в период родов (однократная доза матери во время родов) (Таблетки [1,4]; суспензия для приёма внутрь [2,3])
• Предупреждение передачи ВИЧ-1 от матери к ребёнку у новорождённых (однократная доза новорождённому в течение 72 часов после рождения) [2,3] (Суспензия для приёма внутрь [2,3])

• Гиперчувствительность к невирапину.
• Повторное назначение пациентам, у которых ранее потребовалась отмена невирапина вследствие выраженной сыпи, реакций гиперчувствительности или клинически выраженного гепатита, вызванного невирапином.
• Тяжёлые нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) или исходное повышение активности АСТ или АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (до стабилизации активности АСТ/АЛТ до уровня менее чем в 5 раз выше ВГН).
• Повторное назначение пациентам, у которых ранее отмечалось повышение АСТ или АЛТ более чем в 5 раз выше ВГН или возобновление нарушений функции печени при повторном применении невирапина.
• Одновременное применение растительных препаратов, содержащих экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) — риск снижения концентрации невирапина в плазме.
• Одновременное применение с рифампицином, эфавирензом, кетоконазолом, этравирином, рилпивирином, элвитегравиром (совместно с кобицистатом), атазанавиром/ритонавиром, фосампренавиром (без ритонавира) [2,3].
• Одновременное применение с делавирдином, боцепревиром, саквинавиром (без ритонавира) [1,4].
• Детский возраст до 16 лет с массой тела менее 50 кг или ППТ менее 1,25 м² (для таблеток) [1,4].

• Печёночная недостаточность лёгкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью).
• Одновременная терапия с телапревиром, рифабутином, варфарином, метадоном, лопинавиром/ритонавиром, кларитромицином, флуконазолом, итраконазолом, этинилэстрадиолом, индинавиром.

Беременность. Установлена безопасность и эффективность невирапина для предотвращения трансмиссии ВИЧ-1 от матери к ребёнку при однократном пероральном приёме 200 мг матерью во время родов. Данные US Antiretroviral Pregnancy Registry (I, II, III триместры) указывают на отсутствие нарушений развития плода или токсичности в отношении эмбриона/плода [1,4]. Адекватных и хорошо контролируемых исследований терапии ВИЧ-1-инфицированных беременных женщин не проводилось. Невирапин должен применяться во время беременности только в тех случаях, когда возможная польза превосходит потенциальный риск для плода.

У женщин, принимающих невирапин, не следует применять пероральные контрацептивы и другие гормональные методы в качестве единственного метода контрацепции, поскольку невирапин может снижать их концентрацию в плазме. Рекомендуется применение барьерных методов контрацепции [1,4]. При применении гормональной терапии в постменопаузальном периоде во время лечения невирапином необходим контроль терапевтического эффекта гормональной терапии.

Лактация. ВИЧ-инфицированные матери не должны кормить грудью новорождённых во избежание риска постнатальной передачи ВИЧ. Невирапин определяется в грудном молоке, поэтому женщины, принимающие невирапин, должны прекратить грудное вскармливание [1,2,3,4].

В исследованиях репродуктивной токсичности на животных наблюдалось снижение фертильности у самок крыс при использовании доз, приводивших к системному воздействию (по величине AUC), эквивалентному воздействию при клинически рекомендуемых дозах. Данные о фертильности у человека отсутствуют [1,2,3,4].

Общие правила. Терапию невирапином должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции. Препарат должен приниматься только в комбинации не менее чем с двумя дополнительными антиретровирусными препаратами (за исключением применения в целях предотвращения трансмиссии ВИЧ-1 от матери к ребёнку). Невирапин можно принимать независимо от приёма пищи.

Таблетки. Взрослые и дети от 16 лет (масса тела >50 кг, ППТ >1,25 м²).

Для снижения частоты кожной сыпи вводный период: 200 мг один раз в день в течение первых 14 дней. Далее: 200 мг два раза в день. Таблетки принимать с водой, не ломать и не разжёвывать.

Суммарная суточная доза не должна превышать 400 мг [1,4].

Пациентам, прервавшим приём на срок более 7 дней, следует возобновить терапию с двухнедельного вводного периода.

Пропуск дозы: если с момента пропуска прошло не более 8 часов — принять пропущенную дозу как можно скорее. Если прошло более 8 часов — принять только следующую дозу в обычное время [1,4].

Суспензия для приёма внутрь. Дети.

Перед применением флакон необходимо взболтать.

Суммарная суточная доза не должна превышать 400 мг.

По площади поверхности тела (ППТ) — дети любого возраста: вводный период 150 мг/м² один раз в день в течение 14 дней; поддерживающая доза 150 мг/м² два раза в день.

Расчёт объёма суспензии (50 мг/5 мл) по ППТ:

По массе тела — дети до 8 лет: вводный период 4 мг/кг один раз в день × 14 дней; поддерживающая доза 7 мг/кг два раза в день.

По массе тела — дети 8 лет и старше: вводный период 4 мг/кг один раз в день × 14 дней; поддерживающая доза 4 мг/кг два раза в день.

Формула Mosteller: ППТ (м²) = √[Рост (см) × Масса тела (кг) / 3600]

Взрослые (суспензия). 200 мг один раз в день в течение первых 14 дней, затем 200 мг два раза в день [2,3].

Предупреждение передачи ВИЧ-1 от матери к ребёнку.

• Беременная: 200 мг однократно как можно раньше после начала родовой деятельности.
• Новорождённый: 2 мг/кг однократно в течение 72 часов после рождения. Если мать получила невирапин менее чем за 2 часа до родов — первую дозу (2 мг/кг) ввести немедленно после рождения, вторую (2 мг/кг) — в течение 24–72 часов после первой [2,3].

Пациенты с почечной недостаточностью. При КК ≥20 мл/мин коррекции дозы не требуется. При терминальной стадии почечной недостаточности (КК <20 мл/мин), требующей диализа: дополнительно 200 мг после каждого сеанса диализа (взрослые); для детей на гемодиализе — 50 % от рекомендуемой суточной дозы после каждого сеанса [2,3].

Пациенты с печёночной недостаточностью. При лёгкой и умеренной степени (класс А и В по Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется; необходимо тщательное наблюдение. Тяжёлая степень (класс С) — противопоказано.

Пожилые пациенты. Специальных исследований у пациентов старше 65 лет не проводилось.

Инфекции и инвазии

Синдром восстановления иммунитета (воспалительные реакции на оппортунистические инфекции на фоне кАРТ); аутоиммунные заболевания (болезнь Грейвса, аутоиммунный гепатит) — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Гранулоцитопения — Часто [1,2,3,4]

Анемия — Нечасто [1,2,3,4]

Тромбоцитопения — Частота неизвестна [3,4]

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность (включая анафилактическую реакцию, ангионевротический отёк, крапивницу) — Часто [1,2,3,4]

Анафилактическая реакция — Нечасто [1,2,3,4]

Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) — Редко [1,2,3,4]

Нарушения метаболизма и питания

Гипофосфатемия — Нечасто [1,2,3,4]

Гипергликемия, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность — Частота неизвестна [3,4]

Психические нарушения

Бессонница — Частота неизвестна [3,4]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто [1,2,3,4]

Головокружение — Частота неизвестна [3,4]

Периферическая нейропатия — Частота неизвестна [3,4]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Инфильтраты в лёгких — Частота неизвестна [3,4]

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Часто [1,2,3,4]

Рвота — Часто [1,2,3,4]

Боль в животе — Часто [1,2,3,4]

Диарея — Часто [1,2,3,4]

Панкреатит — Частота неизвестна [3,4]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ, гипербилирубинемия — Часто [1,2,3,4]

Гепатит (включая тяжёлую угрожающую жизни гепатотоксичность) — Часто (1,9 %) [1,2,3,4]

Желтуха — Нечасто [1,2,3,4]

Фульминантный гепатит (возможен летальный исход) — Редко [1,2,3,4]

Гепаторенальный синдром — Редко (Суспензия [3])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — Очень часто (12,5 %) [1,2,3,4]

Синдром Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролиз (возможен летальный исход) — Нечасто (0,2 %) [1,2,3,4]

Ангионевротический отёк, крапивница — Нечасто [1,2,3,4]

Узловатая эритема — Частота неизвестна [3,4]

Перераспределение/накопление подкожной жировой клетчатки — Частота неизвестна [3,4]

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Артралгия — Нечасто [1,2,3,4]

Миалгия — Нечасто [1,2,3,4]

Рабдомиолиз (у пациентов с реакциями со стороны кожи и печени) — Редко [1,2,3,4]

Остеонекроз — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Нарушения со стороны сосудов

Повышение артериального давления — Нечасто [1,2,3,4]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушение функции почек — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Лихорадка (пирексия) — Часто [1,2,3,4]

Утомляемость — Часто [1,2,3,4]

Отёки — Частота неизвестна [3,4]

Снижение массы тела — Частота неизвестна [3,4]

Лабораторные и инструментальные данные

Гиперлактатемия — Частота неизвестна [3,4]

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

Симптомы. Сообщалось о случаях передозировки невирапином (приём от 800 до 6000 мг в день в течение до 15 дней). Наблюдались: отёки, узловатая эритема, утомляемость, лихорадка, головная боль, бессонница, тошнота, инфильтраты в лёгких, сыпь, головокружение, рвота, повышение активности «печёночных» трансаминаз, снижение массы тела.

Лечение. Специфического антидота нет. Отмена препарата [1,2,3,4].

Невирапин является индуктором изоферментов цитохрома P450 печени (CYP3A, CYP2B6) и может приводить к снижению концентраций в плазме одновременно применяемых препаратов, интенсивно метаболизируемых CYP3A или CYP2B6. При начале лечения невирапином у пациента с подобранным режимом дозирования другого препарата может потребоваться коррекция его дозы. Максимальная индукция наблюдается в течение 2–4 недель после начала терапии.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Одновременное назначение эфавиренза и невирапина не рекомендуется в связи с усилением токсических эффектов и отсутствием улучшения эффективности по сравнению с монотерапией ННИОТ (эфавиренз AUC ↓ 0,72). Одновременное назначение невирапина с делавирдином, этравирином и рилпивирином не рекомендуется (этравирин: значительное снижение концентраций в плазме и потеря терапевтического эффекта).

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Диданозин, эмтрицитабин, абакавир, ламивудин, ставудин, тенофовир, залцитабин — коррекции дозы не требуется. Зидовудин (AUC ↓ 0,72): коррекции дозы не требуется, однако при сопутствующей терапии зидовудином необходим контроль гематологических показателей (риск гранулоцитопении).

Атазанавир

Атазанавир/ритонавир 300/100 мг: атазанавир AUC ↓ 0,58 (для дозы 400/100 мг — AUC ↓ 0,81); вместе с тем атазанавир/ритонавир повышает AUC невирапина на 25 % — одновременное назначение не рекомендуется.

Фосампренавир

Фосампренавир 1400 мг 2×/день (без ритонавира): ампренавир AUC ↓ 0,67 — одновременное назначение фосампренавира без ритонавира и невирапина не рекомендуется.

Фосампренавир/ритонавир

Фосампренавир/ритонавир 700/100 мг 2×/день: изменения концентраций ампренавира и невирапина клинически незначимы (ампренавир AUC ↔ 0,89) — изменения дозы не требуется.

Лопинавир/ритонавир

Лопинавир/ритонавир: снижение концентрации лопинавира (AUC ↓ 0,73 у взрослых) — рекомендуется увеличение дозы до 533/133 мг (4 капс.) или 500/125 мг (5 табл. по 100/25 мг) дважды в день во время еды (взрослые). Коррекции дозы невирапина не требуется. Дарунавир/ритонавир 400/100 мг: изменения дозы не требуется. Ритонавир 600 мг 2×/день: коррекции дозы не требуется. Саквинавир/ритонавир: изменения дозы не требуется. Типранавир/ритонавир: изменения дозы не требуется. Индинавир: определённых клинических выводов не сделано; данные ограничены — применять с осторожностью.

Элвитегравир/кобицистат

Элвитегравир/кобицистат: не рекомендуется (кобицистат — мощный ингибитор CYP3A; изменение концентраций обоих препаратов непредсказуемо).

Ралтегравир

Ралтегравир 400 мг 2×/день: значимого влияния на фармакокинетику невирапина не оказывает и наоборот; коррекции дозы не требуется.

Кларитромицин

Кларитромицин 500 мг 2×/день: концентрация кларитромицина ↓ (AUC ↓ 0,69, Cmin ↓ 0,44), концентрация метаболита 14-ОН ↑ (AUC ↑ 1,42); активность против Mycobacterium avium-intracellulare complex может изменяться — рассмотреть азитромицин как альтернативу; тщательный контроль печёночных показателей.

Рифампицин

Рифампицин 600 мг/день: невирапин AUC ↓ 0,42 — одновременное назначение не рекомендуется; для лечения туберкулёза рассмотреть рифабутин.

Рифабутин

Рифабутин 150–300 мг/день: AUC рифабутина ↑ 1,17; коррекции дозы не требуется, однако вследствие высокой межиндивидуальной вариабельности возможно усиление действия рифабутина — применять с осторожностью.

Флуконазол

Флуконазол 200 мг/день: невирапин воздействие ↑ 100 % — пациенты должны находиться под тщательным наблюдением (риск усиленного действия невирапина).

Итраконазол

Итраконазол 200 мг/день: AUC итраконазола ↓ 0,39 — рассмотреть увеличение дозы итраконазола.

Кетоконазол

Кетоконазол 400 мг/день: AUC кетоконазола ↓ 0,28 — одновременное назначение не рекомендуется.

Противовирусные препараты для лечения гепатитов В и С

Адефовир, энтекавир, интерфероны (пегилированные интерфероны альфа-2а и 2b), рибавирин, телбивудин: коррекции дозы не требуется; клинически значимых взаимодействий не ожидается. Боцепревир: не рекомендуется (снижение концентрации боцепревира). Телапревир: применять с осторожностью (возможно снижение концентраций обоих препаратов).

Варфарин

Варфарин: взаимодействие комплексное — возможно как увеличение, так и снижение времени свёртывания. Необходим тщательный мониторинг МНО/ПВ — применять с осторожностью.

Этинилэстрадиол

Этинилэстрадиол 0,035 мг: ЭЭ AUC ↓ 0,80; норэтиндрон AUC ↓ 0,81 — пероральные гормональные контрацептивы не должны использоваться как единственный метод контрацепции. Депо-ДМПА 150 мг каждые 3 месяца: невирапин не влияет на подавление овуляции; коррекции дозы не требуется.

Метадон

Метадон (индивидуальное дозирование): AUC ↓ 0,40 — пациенты, принимающие метадон, должны находиться под контролем для выявления синдрома отмены; корректировать дозу метадона соответствующим образом.

Зверобой продырявленный / Hypericum perforatum

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): снижение уровней невирапина — одновременное применение противопоказано. При уже начатом приёме зверобоя — прекратить его применение, контроль концентрации невирапина.

Циметидин

Циметидин: невирапин Cmin ↑ 1,07 — коррекции дозы не требуется.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Данные о влиянии невирапина на интервал QT в инструкциях не представлены. Взаимодействие с препаратами данной группы специально не изучалось. Клиническое решение принимается индивидуально.

Терапию невирапином должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Гепатотоксичность. Тяжёлые, угрожающие жизни гепатотоксические реакции, включая фатальный фульминантный гепатит, отмечались на фоне применения невирапина. Наибольший риск приходится на первые 18 недель терапии. Необходим тщательный контроль функции печени, особенно в этот период. При длительном лечении беременных следует уделять особое внимание контролю функции печени (повышенный риск гепатотоксических реакций, связанный с числом CD4-клеток). При наличии асцита возможна аккумуляция невирапина [1,4].

Кожные реакции. Отмечались тяжёлые, угрожающие жизни кожные реакции, включая случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Вводный период с дозой 200 мг один раз в сутки в течение первых 14 дней снижает частоту кожной сыпи [1,2,3,4].

Применение у детей. Гранулоцитопения чаще отмечается у детей, чем у взрослых. В открытом клиническом исследовании (ACTG 180) частота гранулоцитопении составила 13,5 %; в двойном слепом исследовании ACTG 245 — 1,6 %. Отмечались случаи синдрома Стивенса-Джонсона или переходного синдрома [2,3].

Пожилые пациенты (>65 лет). Специальных исследований применения невирапина у пациентов старше 65 лет не проводилось. Препарат у данной возрастной группы должен применяться с осторожностью с тщательным мониторингом функции печени и клинического состояния [1,4].

Фармакокинетика в особых группах. Лёгкая, умеренная и тяжёлая почечная недостаточность не приводит к достоверным изменениям фармакокинетики невирапина. У ВИЧ-инфицированных беременных период полувыведения удлиняется (до 60–70 часов); клиренс значительно варьирует.

Специальных исследований влияния невирапина на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. При оценке способности пациента управлять автомобилем и движущимися механизмами следует принимать во внимание его общее состояние, а также характер нежелательных реакций невирапина (утомляемость, головная боль, головокружение). Если пациент ощущает утомление или жалуется на головную боль, следует избегать потенциально опасных видов деятельности [1,2,3,4].