Митомицин (Mitomycin)

Митомицин представляет собой цитостатическое лекарственное средство из группы алкилирующих препаратов. Антибиотик с противоопухолевым эффектом, выделенный из культуры Streptomyces caespitosus. В исходной форме неактивен. Быстро активируется с превращением в трифункциональный алкилирующий препарат при физиологическом значении pH в присутствии никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ) в сыворотке крови, либо внутриклеточно практически во всех клетках организма за исключением головного мозга (так как митомицин не преодолевает гематоэнцефалический барьер). Все три алкилирующих радикала происходят от хинона, азиридина и уретановой группы. Механизм действия основан преимущественно на алкилировании ДНК (в меньшей степени РНК) с соответствующим ингибированием синтеза ДНК. Степень повреждения ДНК коррелирует с клиническим эффектом и ниже в резистентных клетках, чем в чувствительных клетках. Более активен в фазе пролиферации, чем в фазе покоя клеточного цикла. Дополнительным механизмом действия, особенно при воздействии высоких доз митомицина, является высвобождение свободных пероксидных радикалов, приводящих к разрывам ДНК. Высвобождение пероксидных радикалов ассоциировано с органоспецифическим паттерном нежелательных реакций.

Всасывание. После внутрипузырного введения лишь незначительная часть митомицина попадает в плазму крови. Максимальное значение концентрации 0,05 мкг/мл обнаруживалось через 40 мин после внутрипузырного введения дозы 40 мг митомицина, что значительно меньше концентрации 0,4 мкг/мл, которая, как считается, проявляет миелосупрессивную активность. Тем не менее, системный эффект митомицина при таком способе введения не может быть полностью исключён. Для сравнения, после внутривенного введения в дозе 10–20 мг/м² измеренные пиковые значения концентрации митомицина в плазме составили 0,4–3,2 мкг/мл.

Распределение. Биологический период полураспада короткий, от 40 до 50 мин. Концентрация в сыворотке крови падает биэкспоненциально, быстро в течение первых 45 минут и медленнее после этого. Примерно через 3 часа после введения концентрация в сыворотке обычно падает ниже предела обнаружения.

Биотрансформация. После системного введения метаболизируется преимущественно печенью.

Элиминация. Выводится преимущественно печенью. Соответственно, высокие концентрации митомицина обнаруживаются в жёлчном пузыре. Почечная экскреция играет лишь незначительную роль в выведении препарата.

• Рак желудка (Лиофилизат 2/10/20 мг)
• Рак поджелудочной железы (Лиофилизат 2/10/20 мг)
• Рак пищевода (Лиофилизат 2/10/20 мг)
• Рак печени (Лиофилизат 2/10/20 мг)
• Рак жёлчных протоков (Лиофилизат 2/10/20 мг)
• Рак толстой кишки (Лиофилизат 2/10/20 мг)
• Рак прямой кишки (Лиофилизат 2/10/20 мг)
• Рак молочной железы (Лиофилизат 2/10/20 мг)
• Рак шейки матки (Лиофилизат 2/10/20 мг)
• Рак эндометрия (Лиофилизат 2/10/20 мг)
• Рак вульвы (Лиофилизат 2/10/20 мг)
• Немелкоклеточный рак лёгкого (Лиофилизат 2/10/20 мг)
• Мезотелиома (Лиофилизат 2/10/20 мг)
• Рак мочевого пузыря (Лиофилизат 2/10/20 мг)
• Рак предстательной железы (Лиофилизат 2/10/20 мг)
• Злокачественные опухоли головы и шеи (Лиофилизат 2/10/20 мг)

• Гиперчувствительность к митомицину.
• Выраженная гипоплазия костного мозга.
• Тяжёлая форма хронической почечной недостаточности (при концентрации креатинина в плазме выше 1,7 мг/100 мл).
• Детский возраст.
• Тромбоцитопения, нарушение свёртываемости крови, повышенная кровоточивость.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.

• Острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в том числе ветряная оспа, опоясывающий лишай).
• Хроническая почечная недостаточность.
• Выраженное угнетение функции костного мозга (в том числе при лечении цитостатиками, лучевой терапии).
• Пациенты с почечной и/или печёночной недостаточностью.
• Пациенты пожилого возраста.

Беременность. Митомицин генотоксичен и может негативно воздействовать на развитие эмбриона и плода. Митомицин не должен применяться во время беременности. В случае наличия жизненно важных показаний для лечения во время беременности необходимо проведение клинической оценки риска негативного воздействия терапии на плод.

Лактация. Митомицин проникает в грудное молоко. Поэтому, ввиду его мутагенной, тератогенной и канцерогенной активности, в период лечения митомицином грудное вскармливание должно быть прекращено.

Пациенты женского пола должны воздерживаться от беременности во время лечения митомицином. Пациенты женского пола, способные к деторождению, должны использовать надёжные методы контрацепции или воздерживаться от половой жизни в течение химиотерапии митомицином и до 6 месяцев после её окончания.

Митомицин генотоксичен. Мужчинам, которым проводится лечение препаратом, рекомендуется воздерживаться от зачатия ребёнка в течение химиотерапии митомицином и до 6 месяцев после её окончания, а также получить консультацию по вопросу криоконсервации спермы до начала лечения в связи с риском необратимого бесплодия. В опытах на животных выявлено ингибирующее воздействие митомицина на сперматогенез.

Применение митомицина должно осуществляться врачом, имеющим опыт проведения противоопухолевой терапии, и только при наличии явных показаний; внутривенная терапия должна сопровождаться постоянным контролем гематологических параметров. Режим дозирования устанавливается индивидуально в зависимости от показаний, состояния пациента и применяемой схемы противоопухолевой терапии.

Монотерапия (внутривенное капельное введение):

• 2 мг/м² поверхности тела (увеличение дозы не приводит к повышению эффекта) с интервалом 4–6 недель;
• 2 мг/м² поверхности тела, 5 дней в неделю в течение 2 недель (с 1 по 5 и с 8 по 12 дни курса) каждые 4–6 недель;
• 4–6 мг 1–2 раза в неделю;
• при необходимости высокодозной терапии — по 10–30 мг 1–3 (и более) раза в неделю.

В составе комплексной терапии:

• внутривенно капельно по 10 мг/м² поверхности тела 1 раз каждые 6–8 недель;
• 2–4 мг 1–2 раза в неделю.

Максимальная доза при внутривенном введении — 30 мг/сутки.

Другие пути введения: внутриартериально, внутриплеврально или внутрибрюшинно вводят по 2–10 мг ежедневно.

Внутрипузырное введение: в мочевой пузырь вводят 30–40 мг (до 60 мг) 1 раз в неделю в течение 6–8 недель и далее ежемесячно в течение 6 месяцев, либо по 4–10 мг ежедневно или каждые 2 дня.

Коррекция дозы: учитывая возможность кумулятивной миелосупрессии, при последующих внутривенных введениях дозу корректируют в зависимости от выраженности угнетения функции костного мозга. Повторно препарат следует вводить только при восстановлении количества лейкоцитов до 4000/мм³ и тромбоцитов 100000/мм³ крови.

Особые группы пациентов: при системном применении у пациентов, перенесших интенсивную цитостатическую терапию, при миелосупрессии, у пациентов пожилого возраста дозу необходимо снизить. У пациентов с почечной и/или печёночной недостаточностью применять с осторожностью. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены.

Инфекции и инвазии

Жизнеугрожающие инфекции, сепсис — Редко

Развитие инфекций — Частота неизвестна

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Угнетение функции костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения — Очень часто

Гемолитическая анемия, тромботическая микроангиопатия (включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру) — Редко

Анемия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Тяжёлые аллергические реакции — Очень редко

Нарушения со стороны сердца

Тяжёлая сердечная недостаточность после предшествующей терапии антрациклинами — Редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Интерстициальная пневмония, одышка, затруднённое дыхание, кашель — Часто

Лёгочная гипертензия, веноокклюзионная болезнь лёгких — Редко

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, рвота — Очень часто

Мукозит, стоматит, диарея, анорексия — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушение функции печени, повышение активности «печёночных» трансаминаз, желтуха, веноокклюзионная болезнь печени — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Экзантема, аллергическая кожная сыпь, контактный дерматит, ладонно-подошвенная эритема, зуд — Часто

Алопеция — Нечасто

Генерализованная экзантема — Редко

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, гломерулопатия, нефротоксичность — Часто

Цистит (возможен геморрагический цистит), дизурия, никтурия, поллакиурия, гематурия, местное раздражение стенки мочевого пузыря (при внутрипузырном применении) — Часто

Гемолитико-уремический синдром (обычно с летальным исходом), микроангиопатическая гемолитическая анемия — Редко

Некротизирующий цистит, аллергический (эозинофильный) цистит, стеноз мочевыводящих путей, уменьшение объёма (сморщивание) мочевого пузыря, кальцинирование и фиброз стенок мочевого пузыря, перфорация мочевого пузыря (при внутрипузырном применении) — Очень редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Целлюлит и/или некроз прилежащих тканей после экстравазации — Часто

Лихорадка — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. В случае передозировки митомицина следует ожидать проявления тяжёлой миелотоксичности и даже миелофтиза, полностью развивающихся в течение приблизительно двух недель после применения препарата. Снижение количества лейкоцитов до минимальных значений может продолжаться около 4-х недель, поэтому при подозрении на передозировку необходимо проводить тщательный продолжительный мониторинг гематологических параметров.

Лечение. Антидот неизвестен. При каждом введении препарата необходимо соблюдать особую осторожность с целью исключения передозировки. До настоящего времени о случаях передозировки митомицина при внутрипузырном применении не сообщалось.

Миелотоксические методы лечения

При одновременном применении других методов лечения, негативно воздействующих на функцию костного мозга (в особенности других цитотоксических лекарственных препаратов, лучевой терапии), возможно взаимное усиление миелотоксичности.

Винкаалкалоиды

Комбинация с винкаалкалоидами может усилить лёгочную токсичность.

Блеомицин

Комбинация с блеомицином может усилить лёгочную токсичность.

Фторурацил

Сообщалось о повышении риска гемолитико-уремического синдрома у пациентов, получающих одновременное внутривенное лечение митомицином и фторурацилом.

Тамоксифен

Сообщалось о повышении риска гемолитико-уремического синдрома у пациентов, получающих одновременное внутривенное лечение митомицином и тамоксифеном.

Пиридоксин (витамин B6)

При доклиническом изучении пиридоксина гидрохлорид (витамин B6) приводил к потере эффекта митомицина.

Доксорубицин

Митомицин может усиливать кардиотоксичность доксорубицина.

Вакцины живые

Ввиду риска развития инфекций не следует проводить во время лечения митомицином вакцинацию живыми вакцинами.

Системное применение. Ввиду токсического воздействия митомицина на костный мозг, другие методы миелотоксической терапии (в особенности другие цитостатики, лучевая терапия) должны применяться с особой осторожностью, чтобы минимизировать риск аддитивной миелосупрессии. Длительная терапия митомицином может привести к кумулятивной миелотоксичности, которая может быть отсроченной (проявляться через 4–6 недель) и требующей индивидуальной коррекции дозы.

Экстравазация при внутривенном введении. Важно, чтобы препарат вводился строго внутривенно. В случае перивазального введения (экстравазации) следует ожидать развития обширного некроза в области введения. В случае экстравазации рекомендуется немедленно (и затем повторно каждые 4–8 ч) нанести на кожу 99 % раствор диметилсульфоксида (ДМСО), использовать сухой холодный компресс; в течение не более 72 ч провести консультацию хирурга. Положительное влияние на регенерацию тканей может оказать применение витамина B6 в дозе 200 мг путём системной инъекции.

Лёгочная токсичность. В случае возникновения симптомов нарушений со стороны лёгких, не связанных с основным заболеванием, лечение митомицином необходимо немедленно прекратить. Проявления лёгочной токсичности хорошо поддаются лечению кортикостероидами.

Гемолиз и нефротоксичность. Лечение должно быть немедленно отменено при появлении симптомов гемолиза или признаков нарушения функции почек. Развитие гемолитико-уремического синдрома обычно заканчивается летальным исходом. При применении в дозах, превышающих 30 мг/м², наблюдалась микроангиопатическая гемолитическая анемия, требующая тщательного мониторинга функции почек.

Вторичные злокачественные новообразования. Сообщалось о развитии острого лейкоза и миелодиспластического синдрома у пациентов, получавших внутривенную терапию митомицином совместно с другими противоопухолевыми препаратами.

Мутагенность и канцерогенность. При применении у людей митомицин проявляет мутагенные свойства, также возможно его канцерогенное воздействие. Необходимо избегать контакта препарата со слизистыми оболочками и кожей.

Внутрипузырное применение. В случае инстилляций в мочевой пузырь необходимо следить, чтобы значение pH мочи было выше 6; при невыполнении этого условия провести подщелачивание мочи. При появлении цистита провести симптоматическое местное лечение. Симптомы экстравазации при внутрипузырном применении могут появиться как сразу после введения, так и через несколько недель или месяцев. Рекомендуется вымыть руки и область гениталий после мочеиспускания, особенно после первых мочеиспусканий после введения.

Даже при использовании в соответствии с инструкцией по применению митомицин может вызывать некоторые нежелательные реакции, такие как тошнота, рвота, за счёт этого ухудшать время реакции и таким образом отрицательно влиять на способность управлять транспортными средствами и использовать механизмы. В особенности это касается сочетания с употреблением алкоголя. В период лечения препаратом необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.